Resumen

El estudio tuvo como objetivo investigar el papel de la profilaxis con sulfato de magnesio en la
nefrotoxicidad causada por la colistina. Treinta ratas Wistar Albino se dividieron en cuatro grupos:
control, colistina, magnesio (Mg) y Mg + colistina. Los fármacos se administraron a los grupos
durante siete días. Los valores de urea-creatinina se midieron al comienzo (T0) y al final (T1) del
estudio. Se midieron los niveles de malondialdehído (MDA) en plasma y tejido renal, se analizaron
los niveles de glutatión (GSH) en los tejidos de eritrocitos y riñón. Al final del estudio, la
puntuación semicuantitativa (SQS) se calculó mediante el examen histopatológico de los riñones.
Los valores de urea disminuyeron significativamente en los grupos de Mg y Mg + colistina en
comparación con la línea de base ( p = 0.013 yp = 0,001). En el momento de T1, estos grupos
tenían valores de urea significativamente más bajos que los grupos de colistina y control. El valor
de creatinina se incrementó significativamente en el grupo de colistina en comparación con el
valor inicial ( p = 0,005), el valor de creatinina en el grupo de colistina fue significativamente
mayor que el grupo de Mg + colistina ( p = 0,011). Los niveles plasmáticos de MDA fueron
significativamente más altos en el grupo de colistina en comparación con los otros grupos en el
momento de T1 ( p < 0,001). El grupo de colistina Mg + tuvo niveles renales de MDA más bajos que
el grupo de colistina. El grupo de colistina tuvo un grado tubular renal significativamente mayor ( p
= 0.035), área renal afectada ( p < 0.001) y SQS ( p = 0.001) que el grupo de Mg + colistina.
Los resultados del estudio sugirieron que el sulfato de Mg puede tener un efecto reductor de la
nefrotoxicidad sobre la colistina.

Resumen

El objetivo del estudio fue investigar la función de la profilaxis con sulfato de magnesio en la
nefrotoxicidad causada por la colistina. Se dividieron 30 ratas Wistar albinas en 4 grupos: control,
colistina, magnesio (Mg) y Mg + colistina. Los fármacos se administraron a los grupos durante 7
días. Los valores de urea-creatinina se midieron al principio (T0) y al final (T1) del estudio. Se
midieron los niveles de malondialdehído (MDA) en el plasma y el tejido renal, y se analizaron los
niveles de glutatión (GSH) en los eritrocitos y el tejido renal. Al final del estudio, se calculó la
puntuación semicuantitativa (semiquantitative score [SQS]) mediante el examen histopatológico
de los riñones. Los valores de urea disminuyeron significativamente en los grupos de Mg y Mg +
colistina en comparación con los valores iniciales (p = 0,013 y p = 0,001). En el momento del T1,
estos grupos tenían valores de urea significativamente más bajos que los grupos de colistina y de
control. El valor de creatinina se incrementó significativamente en el grupo de colistina en
comparación con el valor inicial (p = 0,005); el valor de creatinina en el grupo de colistina fue
significativamente mayor que en el grupo de Mg + colistina (p = 0,011). Los niveles de MDA en el
plasma fueron significativamente más altos en el grupo de colistina en comparación con los otros
grupos en el momento del T1 (p < 0,001). El grupo de Mg + colistina presentó niveles renales de
MDA más bajos que el grupo de colistina. El grupo de colistina presentó un grado tubular renal (p
= 0,035), un área renal afectada (p < 0,001) y una SQS (p = 0,001) significativamente mayores que
el grupo de Mg + colistina. Los resultados del estudio indicaron que el sulfato de Mg puede tener
un efecto reductor de la nefrotoxicidad de la colistina.

Palabras clave

ColistinaMagnesioNefrotoxicidadEstrés oxidativoModelo de rata

Palabras clave

ColistinaMagnesioNefrotoxicidadEstrés oxidativoModelo de rata

Introducción

La colistina ha estado fuera del comercio desde 1970, sin embargo, es posible ver más de este
medicamento debido al aumento de las infecciones bacterianas gramnegativas a la resistencia a
múltiples medicamentos. 1 , 2 , 3 Se utiliza en el tratamiento de infecciones causadas por
enterobacterias resistentes a carbapenémicos, Acinetobacter baumannii , Pseudomonas
aeruginosa . 4 La insuficiencia renal ocurre en 20 a 60% de los usuarios de colistina. 5 Los estudios
sobre moléculas antioxidantes como hesperidina , 6 extracto de ajo negro, 7 curcumina , 8 N-
acetilcisteína, 9 ácido ascórbico, 10 melatonina , 11 licopeno , 12 luteolina , 13 extracto de semilla
de uva 14 encontraron que eran efectivos en la prevención de la nefropatía inducida por colistina .

El magnesio, un macromineral antioxidante, también tiene las ventajas de ser de bajo costo y fácil
de obtener. Varios agentes, como los agentes de contraste y los agentes quimiotróficos, reducen
la nefrotoxicidad con estos efectos antioxidantes. 15 , 16 , 17 , 18

Los niveles de GSH, una molécula antioxidante endógena, disminuyen con el tratamiento con
colistina 8 , 12 y aumentan los niveles de MDA ; que son indicativos de peroxidación lipídica y
aumentan en caso de daño oxidativo. 19 Por lo tanto, examinamos si el magnesio tenía un efecto
antioxidante analizando diferentes analitos como GSH y MDA. Los efectos de la colistina en el
riñón se han evaluado histopatológicamente en algunos estudios. En estos estudios se utilizó el
sistema SQS, que es la suma del daño tubular en los tejidos renales y el porcentaje de daño tisular.
9 , 13 También planeamos evaluar la tasa de daño tisular renal inducida por colistina utilizando
este sistema de puntuación.

Este estudio tuvo como objetivo determinar si el magnesio disminuye la nefrotoxicidad causada
por la colistina, que se encontró que tiene un efecto antioxidante en varios estudios de fármacos
de agentes de contraste y quimioterápicos.
Métodos

Animales

El estudio se llevó a cabo en el Centro de Investigación y Aplicación de Medicina Experimental de

la Universidad de Selçuk con 30 ratas macho Wistar Albino que pesaban entre 300 y 350 g. El
estudio fue aprobado por el comité de ética del mismo centro (número: 2019-46). Las ratas se
mantuvieron en jaulas a 21 ± 1 ° C durante 12 h en la luz y 12 h en la oscuridad y se les
proporcionó comida y agua. Para medir los niveles basales de urea y creatinina, se extrajo 1 ml de
sangre de la vena de la cola bajo anestesia con 35 mg / kg de ketamina y 5 mg / kg de xilazina .

Drogas

El colistimetato de sodio fue proporcionado por Kocak Farma Pharmaceutical Company, Estambul,
Turquía (Colimicina). El fármaco contenía 4.500.000 UI = 384 mg de colistimetato de sodio y tenía
150 mg de actividad de base de colistina . Cuando se reconstituyó con 2 ml de agua para inyección,
unasolución de1ml contenía 2.250.000 UI de colistimetato de sodio. Se utilizó 15% de sulfato de
magnesio (1500 mg en 10ml, Kadıköy, Estambul, Turquía) en la preparación de sulfato de
magnesio.

Diseño experimental

Se formaron cuatro grupos para el estudio:

El grupo de control ( n = 6) recibió 2 ml / kg / día de solución salina dos veces al día durante siete
días.

El grupo de colistina ( n = 8) recibió 300.000 U / kg / día de colistimetato de sodio dos veces al día
durante siete días.

El grupo de Mg ( n = 8) recibió sulfato de magnesio por vía intraperitoneal a una dosis de 50 mg /

kg / día dos veces al día durante siete días.
-

Se administró Mg + colistina ( n = 8) intraperitoneal sulfato de Mg a una dosis de 50 mg / kg /

día, después de 30 min, se administraron 300.000 U / kg / día de colistimetato de sodio dos veces
al día durante siete días.

También pueden ser dos dosis con un intervalo de 8 h entre la administración de dosis. El séptimo
día, las ratas fueron anestesiadas con 90 mg / kg de ketamina y 10 mg / kg de xilacina 16 h
después de la última administración del fármaco. Los riñones derechos se fijaron con formalina al
10% para el examen histopatológico y los riñones izquierdos se mantuvieron a -80 ° C para el
análisis de los niveles de GSH y MDA a nivel tisular. Las ratas se sacrificaron después de tomar 2 ml
de sangre intracardíaca para analizar urea, creatinina, MDA y análisis de GSH.

Medidas bioquímicas

El análisis bioquímico fue realizado por un bioquímico ciego.

Muestras de sangre

Se tomaron muestras de sangre en tubos anticoagulantes con EDTA y se centrifugaron a 3000 rpm
durante 10 min. Se recolectaron muestras de plasma para el análisis de MDA, urea y creatinina. Se
recolectaron muestras y se lavaron tres veces con una solución salina helada para obtener
eritrocitos para probar los niveles de GSH en el análisis de los glóbulos rojos.

Recolección y homogeneización de tejidos

Los tejidos renales se pesaron, registraron y dividieron en trozos y se colocaron en tubos. Las
muestras se colocaron en un disruptor de células ultrasónico Misonix Microson con KCl 150 mM a
4ºC para obtener homogeneizados al 10%. Se analizaron los niveles de MDA, GSH y proteínas en
los homogeneizados obtenidos. Las concentraciones de GSH se analizaron según el método de
Ellmann. Todos los análisis se realizaron mediante técnicas espectrofotométricas. 20 Los valores se
expresaron como mg / g de proteína en tejido renal y mg / g de hemoglobina en el eritrocito. Las
concentraciones de MDA se determinaron por el método de Uchiyama y Mihara con técnicas
espectrofotométricas. 21 Los valores se expresaron como nmol / ml y nmol / g de tejido. Las
concentraciones de hemoglobina en sangre se determinaron mediante el método de Drabkin.22 y
calculado como g / dl. Las concentraciones de proteína tisular se analizaron con un kit de prueba
colorimétrico (BioRad, cat no: 500-0002) calculado como g / dl.

La urea plasmática se analizó usando un kit de prueba colorimétrico (Elabsience Urea Kit, cat no: E-
BC-K183-S). El rango de detección del kit fue de 0,114 a 30 mmol / l, el CV interensayo es de 4,7%,
el CV intraensayo es de 4,6% y la sensibilidad de 0,114 mmol / l. Los niveles de creatinina
plasmática se determinaron con el kit de prueba ELISA (Elabscience Rat Creatinine, cat no: E-EL-
0058). El rango de detección fue de 1,25 a 80 μg / ml y la sensibilidad del kit fue de 0,75 μg / ml.
Las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina se expresaron como mg / dl. Para el análisis
se utilizaron BMG LABTECH (Alemania) y la lavadora de microplacas Rayto (Elisa Washer) (RT-2600,
China).

Examen histopatológico

Los tejidos del riñón derecho para el examen histopatológico se fijaron después de 24 h de fijación
en formalina tamponada al 10%. Se tomaron secciones de microtomo de tejidos de bloques de
parafina y se tiñeron con tinciones de hematoxilina-eosina (HE) y ácido periódico histoquímico de
Schiff (PAS). La evaluación histopatológica fue realizada por un patólogo ciego. . Para cada tejido
renal examinado a 200 aumentos en el examen con microscopio óptico, se dividió en tres grupos
según el daño tubular (grado I, grado II y grado III). El tejido se dividió en seis puntuaciones según
el porcentaje de daño. Porcentaje de área afectada; <1%, 0; 1-4%, 1; 5-9%, 2; 10-19%, 3; 20-29%,
4; 30–39% 5; ≥40% se puntuó seis. Estos puntajes y grados se recopilaron y dividieron en seis
grupos utilizando el sistema SQS dentro del alcance del riñón que se verá afectado por el fármaco.
SQS +1: daño leve (puntuación total 1-14), SQS +2: daño leve a moderado (puntuación total 15-
29), SQS +3: daño moderado (puntuación total 30-44), SQS +4: moderado a daño severo
(puntuación total 45–59), SQS +5: daño severo (puntuación total 60). 9 , 13

Análisis de poder

En el presente estudio, el tamaño de la muestra se calculó con base en la “ecuación de recursos”

propuesta por Arifin y Zahiruddin. El tamaño de la muestra en cada grupo debe ser un mínimo de
10 / k + 1 y un máximo de 20 / k + 1 ( k el número de grupos) en esta igualdad. Por lo tanto,
calculamos el tamaño de la muestra de cada grupo en un mínimo de cuatro y un máximo de seis.
23

Análisis de los datos

Los datos se analizaron utilizando la versión R 3.6.0 ( www.r-project.org ). Las variables se
describieron como media ± desviación estándar o mediana (rango intercuartílico). El ANOVA
bidireccional de medidas repetidas se realizó para evaluar los efectos de los grupos y el tiempo
sobre los valores de urea y creatinina en ratas. El método de diagrama de caja mostró que no
había valores atípicos extremos. Se utilizó la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk para analizar
la distribución de los datos ( p > 0,05). La prueba de Levene de homogeneidad de varianzas
encontró que las varianzas eran homogéneas ( p > 0.05). Se utilizó un ajuste de Bonferroni para la
interacción y los efectos principales. Debido a que la MDA plasmática no se distribuyó
normalmente, las pruebas de Kruskal-Wallis y Wilcoxon se utilizaron para comparar grupos y
efectos de tiempo, respectivamente. Después de que los resultados de la prueba de Kruskal-Wallis
fueron significativos, se utilizó la prueba posthoc de Conover-Iman con ajuste de Bonferroni para
comparaciones múltiples. Se utilizaron pruebas ANOVA y Welch de una forma para comparar
grupos en términos de niveles de GSH y MDA. Se utilizaron pruebas posthoc de Tukey HSD y
Games-Howell para comparaciones múltiples de acuerdo con estos parámetros en el momento T1.
Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para comparar los grupos según el grado de histología
renal, la puntuación del área renal afectada y el SQS. Seconsideró significativounvalor de p inferior
a 0,05.

Resultados

Evaluaciones bioquímicas

Se evaluó el efecto de diferentes grupos de estudio con el tiempo sobre los valores de urea. Hubo
efectos principales significativos del grupo en los valores de urea y también hubo una interacción
significativa entre el grupo y el tiempo en los valores de urea en ratas ( F (3,26) = 7.114, p =
0.001, η 2 p = 0.451). El efecto principal simple del grupo no fue significativo en el momento T0
( p = 0,925). Se volvió significativo en T1 ( p = 0.015). El valor medio de urea fue
significativamente mayor en los grupos de control y colistina en comparación con Mg ( p = 0,013
yp = 0,001, respectivamente) y Mg + colistina ( p = 0,001 yp < 0,001, respectivamente) grupos
en T1. A diferencia de los grupos de Mg ( p = 0,002) y Mg + colistina ( p = 0,001), el efecto
principal simple del tiempo no fue significativo en los grupos de control ( p = 0,999) y colistina ( p
= 0,999). Los grupos de Mg ( p < 0,001) y Mg + colistina ( p < 0,001) tenían un valor medio de
urea significativamente menor en el punto de tiempo T1 en comparación con T0 ( Tabla 1 y Fig. 1
A).

Cuadro 1 . Comparación de parámetros bioquímicos y de estrés oxidativo .

Se evaluó el efecto de las horas extraordinarias de diferentes grupos de estudio sobre los valores
de creatinina. Hubo efectos principales significativos de grupo ( F (3,26) Y = Y 3,294, p = 0,036, η 2
p = 0,275) y tiempo ( F (1,26) Y = Y 27,334, p < 0,001, η 2 p = 0,513) sobre los valores de
creatinina en ratas, y también una interacción significativa entre el grupo y el tiempo sobre los
valores de creatinina en ratas ( F (3,26) Y = Y 3,128, p = 0,043,η 2 p = 0,265). El efecto principal
simple del grupo no fue significativo en el momento T0 ( p = 0,280). Fue significativo en T1 ( p =
0,012). El grupo de colistina tuvo un valor medio de creatinina significativamente más alto que el
grupo de colistina Mg Y + Y ( p = 0,011) en T1. El efecto principal simple del tiempo no fue
significativo en los grupos control ( p = 0,572) y Mg + colistina ( p = 0,999). El valor medio de
creatinina fue significativamente mayor en el punto de tiempo T1 en comparación con el punto de
tiempo T0 para los grupos de colistina y Mg ( p = 0,005 yp = 0,020, respectivamente) ( Tabla 1 y
Fig. 1 B).

Niveles de MDA y GSH

Los valores plasmáticos de MDA se vieron afectados significativamente por los grupos en el
momento T1 ( H (3) = 17.502, p < 0.001), pero no en el momento T0 ( H (3) = 0.121, p = 0.989).
La mediana del valor de MDA en plasma fue significativamente mayor en el grupo de colistina en
comparación con los otros grupos ( p < 0,001) en el punto de tiempo T1. La mediana del valor de
MDA en plasma fue significativamente mayor en el punto de tiempo T1 en comparación con el
punto de tiempo T0 para los grupos de colistina, Mg y Mg + colistina ( p = 0,014, p = 0,021 yp =
0.021, respectivamente) ( Tabla 1 y Fig.1 C). Hubo una diferencia significativa entre los niveles de
GSH en eritrocitos de los grupos ( Welch F = 32,715, p < 0,001). El grupo de colistina (1,99 ±
0,39) tuvo valores de eritrocitos de GSH significativamente más bajos que los grupos de control
(17,52 ± 5,61) y Mg (23,75 ± 8) después del tratamiento. No hubo diferencias significativas entre
los grupos de colistina y Mg + colistina (9,72 ± 8,53). Además, los valores de eritrocitos de GSH
en ratas fueron significativamente más altos después del tratamiento en el grupo de Mg en
comparación con los de colistina y Mg +. grupos de colistina. No hubo diferencias significativas
entre los grupos de Mg y de control ( Tabla 1 y Fig. 1 D). No hubo diferencias significativas entre
los grupos ( F = 1.816, p = 0.169, F = 0.802, p = 0.504, respectivamente) niveles renales de GSH
y MDA ( Tabla 1 ).

Hallazgos histopatológicos

El grado de histología renal, la puntuación del área renal afectada y el SQS en ratas fueron
significativamente menores en el grupo de Mg + colistina en comparación con el grupo de
colistina ( p = 0,035, p < 0,001 yp = 0,001, respectivamente) ( Tabla 2 y Fig.2 ). El examen con
microscopio óptico mostró que la estructura normal de los túbulos se mantuvo en los grupos de
control y Mg. El daño al epitelio tubular fue prominente en el grupo de colistina ( Fig. 3 ).

Figura 3 . Imagen del examen histopatológico. a: derrame de la luz del epitelio tubular (flecha) (HE
200 ×); b: degeneración vacuolar en células tubulepitel (flecha) (HE 200 ×); c: necrosis del epitelio
tubular (anillo) (HE 200 ×); d: degeneración de las células epiteliales tubulares en el borde en
cepillo (flecha) (PAS 200 ×); e: células del citoplasma eosinofílico (anillo) con núcleos picnóticos
tendidos de túbulos (HE 200 ×).

Discusión

La colistina se ha utilizado cada vez más en los últimos tiempos y es un nefrotóxico importante. El
presente estudio investigó si los efectos tóxicos de la colistina en el riñón disminuían cuando se
combinaba con el mineral antioxidante Mg. Encontramos que el grupo de colistina + Mg tenía
valores de urea y creatinina más bajos y daño histopatológico que el grupo de Mg. Además, el
grupo de colistina tenía valores de eritrocitos plasmáticos de MDA y GSH más altos que los otros
grupos.

La colistina se filtra de los glomérulos y se secreta de los túbulos en el riñón. 4 Sus efectos
nefrotóxicos se observan en la clínica como oliguria , hematuria, necrosis tubular aguda. 24 , 25
Existen estudios que demuestran que el estrés oxidativo juega un papel en la formación de
nefrotoxicidad . 9 , 12 , 14 , 19 Provoca lisis tubular al provocar la entrada de aniones, cationes y
agua a través del daño de las células epiteliales tubulares y afecta de manera similar al efecto
bacteriostático. La colistina actúa desplazando los cationes divalentes Mg 2+y Ca 2+ para alterar la
estabilidad de la membrana externa bacteriana . Asimismo, aumenta la permeabilidad en los
túbulos. 26 Muchas especies reactivas de oxígeno que se forman en las mitocondrias resultan en
apoptosis y disfunción renal. Ozkan y col. determinaron que la apoptosis relacionada con la
colistina ocurre con la activación de la caspasa I y III. 27 , 28 Se han estudiado muchos
antioxidantes para reducir la nefrotoxicidad de la colistina. 6 , 10 , 11 , 13

El magnesio es un mineral con funciones vitales como la función de transporte, las vías enzimáticas
y de señalización, el metabolismo energético y la síntesis de ácidos nucleicos . 29 Es una molécula
antioxidante y antiinflamatoria. Facilita la acumulación de calcio intracelular, que mencionamos en
la nefrotoxicidad de la colistina, al inhibir los canales de calcio tipo l . 30 El magnesio también se
encontró que era disminución relacionada con la droga cardiotoxicidad , la apoptosis y necrosis. 31
Además, varios estudios encontraron que esta molécula tiene efectos antioxidantes.
Administración de sulfato de magnesio que tiene efecto antioxidante y deshidratación en la
nefropatía asociada al contraste.redujo el riesgo de nefropatía. 15 Otro estudio indicó que la
nefropatía por contraste era más común en pacientes con niveles bajos de magnesio. 16 Existen
estudios que muestran el efecto del magnesio sobre la nefropatía provocada por algunos agentes
quimioterapéuticos además de la nefropatía por contraste. En su estudio experimental, Saito et al.
diseñó la nefrotoxicidad del cisplatino y mostró que la administración de magnesio a las ratas
disminuyó la nefrotoxicidad al reducir la acumulación de cisplatino en el riñón. 17 En un estudio
realizado con personas que recibieron quimioterapia con cisplatino, la suplementación de
magnesio para la hidratación redujo la nefrotoxicidad del cisplatino. 18En otro estudio realizado
en ratones tratados con ciclosporina, la suplementación con magnesio tuvo un efecto protector
renal al aumentar la actividad de la óxido nítrico sintasa en el tejido renal. 32

Debido a que no hay ningún estudio que examine la suplementación de Mg con colistina, hicimos
referencia a otros estudios para las dosis de sulfato de Mg. En su experimento para reducir los
efectos cardiotóxicos de la doxorrubicina, Khalilzadeh y sus colegas administraron a ratas 120
mg / kg durante dos semanas y sulfato de magnesio durante tres días a la semana como IP y
encontraron que la cardiotoxicidad disminuyó. 33 En otro estudio, la nefrotoxicidad se redujo
mediante la administración de 40 mg / kg de sulfato de Mg antes del cisplatino una vez a la
semana durante tres semanas en ratas que recibieron cisplatino. 17 Sin embargo, se utilizaron
dosis más altas de magnesio en estudios que evaluaron los efectos del magnesio en ratas con
accidente cerebrovascular isquémico y en el modelo de rata con Alzheimer. 34 , 35

En una revisión de Heybeli et al. Al evaluar los estudios que involucraron la nefrotoxicidad de la
colistina en ratas, se observó que la colistina se administró en dosis acumuladas de 300.000 a
480.000 UI / kg / día o de 15 a 18 mg / kg / día o de 36 a 84 mg / kg porque cinco de los once
estudios dio 300.000 UI / kg / día. En su artículo que se realizó en 2019 e incluyó opiniones de
muchas instituciones sobre el uso de polimixina , Tsuji et al. sugirió que se administraran
sistémicamente 9.000.000 UI de dosis de mantenimiento de CMS cada 12-24 h después de la dosis
de carga de 9.000.000 UI de CMS y esta fue significativamente menor que la dosis (300.000 UI /
kg / día) que administramos en el presente estudio. 36 El fármaco se proporcionó durante siete
días en la mayoría de los estudios. 37 En su estudio en el que administraron 300.000 UI / día de
CMS durante seis días, Ozkan y Ozyılmaz determinaron que la colistina causaba un nivel
significativo de toxicidad en los niveles tisulares y bioquímicos de las ratas. 28 , 38 Con base en
este estudio, administramos colistina a una dosis de 300.000 UI / kg / día y durante siete días.

Encontramos que el valor de urea disminuyó significativamente en el grupo de Mg y Mg +

colistina, el valor de creatinina aumentó en los grupos de colistina y Mg y no hubo un aumento
significativo en los grupos de control y Mg + colistina. Aunque la disminución en el valor de urea
del grupo de colistina Mg y Mg + apoyó el efecto protector renal del magnesio, también fue
interesante encontrar que los niveles de creatinina aumentaron en el grupo de Mg.
Cheungpasitporn y col. mostró que tanto la hipomagnesemia como la hipermagnesemia se
asociaron con un mayor riesgo de enfermedad renal aguda. Consideraron que la vasodilatación y
vasoconstricción sobreestimuladas pueden ser eficaces. 39 La hipermagnesemia puede ocurrir en
el grupo al que se le administró solo magnesio y puede causar que el valor de creatinina sea más
alto que el valor inicial. La ausencia de cambios histopatológicos en este grupo que recibió
magnesio solo puede apoyar la idea de que un evento prerrenal puede desencadenar un aumento
de la creatinina. Se detectó hipomagnesemia grave en los grupos tratados con colistina en dos
estudios en pacientes que recibieron colistina en la unidad de cuidados intensivos neonatales . 40 ,
41 La hipomagnesemia en el grupo de colistina puede conducir a un aumento del estrés oxidativo
que conduce a toxicidad renal. La reducción de la toxicidad renal mediante la adición de magnesio
a la colistina puede ser el resultado de la regulación de la hipomagnesemia con colistina.

La MDA causa graves daños a la estructura de la membrana celular. 42 GSH es un tripéptido que
reacciona con peróxido de hidrógeno y ácidos orgánicos y muestra un efecto antioxidante. 43 En el
estudio de Edrees et al., La administración concurrente de curcumina con colistina condujo a una
disminución en el nivel de MDA y un aumento en el nivel de GSH en el tejido renal. Lee, Özkan y
Ghlissi encontraron que algunas moléculas antioxidantes utilizadas en sus estudios disminuyeron
los niveles de MDA en comparación con el grupo de colistina. 7 , 14 , 44 Ozyilmaz et al. no
encontraron cambios en el nivel de MDA en plasma en el grupo que recibió N-acetilcisteína junto
con colistina. 38Encontramos que los niveles de MDA en plasma aumentaron significativamente
en el grupo de colistina en comparación con el comienzo del experimento y en comparación con
los otros grupos y disminuyeron en los grupos de Mg y Mg + colistina. Mientras que el grupo de
colistina tenía niveles de GSH en eritrocitos significativamente más bajos que los otros grupos, el
grupo de colistina Mg + fue más alto que el grupo de colistina; no fue estadísticamente
significativo. Aunque los niveles renales de GSH fueron los más bajos en el grupo de colistina, los
niveles renales de MDA fueron los más altos en el grupo de colistina, pero no fue estadísticamente
significativo.

Encontramos que la lesión tubular, el área de afectación renal y el SQS eran altos en el grupo
tratado con colistina, mientras que los cambios histopatológicos disminuyeron significativamente
en las ratas tratadas con magnesio y tratadas con colistina. Esto estaba en línea con estudios
anteriores. 9 , 10 , 13

Hubo algunas limitaciones en nuestro estudio. No estudiamos los efectos de diferentes dosis de
magnesio y colistina. El hecho de que no hayamos estudiado los niveles de magnesio sérico al
principio y al final del estudio fue otra limitación de este estudio. Sin embargo, este estudio fue el
primero en examinar la nefrotoxicidad de la colistina con magnesio, que es una molécula
económica y de fácil acceso con muchas funciones en el cuerpo. Creemos que se deben realizar
estudios completos y más detallados para investigar la relación entre el magnesio y la
nefrotoxicidad de la colistina.

Estándares de ética
El estudio fue aprobado por el Centro de Investigación y Aplicación de Medicina Experimental de
la Universidad de Selçuk del Comité Asesor de Ética (número de aprobación del IRB: 2019-46).
Todos los procedimientos realizados en estudios con animales estaban de acuerdo con los
estándares éticos de la institución o práctica en la que se realizaron los estudios.

Conflicto de intereses

Los autores han declarado que no existe ningún conflicto de intereses.