REPASO ANTIMICROBIANOS

ANTIBIÓTICO: Molécula natural, sintética o semisintética capaz de inducir la muerte o detener el crecimiento de una población bacteriana.

CLASIFICACIONES DE LOS ANTIBIÓTICOS:

1) Efecto
- Bactericida: mata bacterias
- Bacteriostático: detiene su crecimiento

2) Propiedades fármaco dependientes: se refiere a cómo

mata el antibiótico. Depende de si el antibiótico necesita
una alta concentración o si necesita estar por encima de la
concentración inhibitoria mínima (CIM), que es la mínima
concentración del antibiótico que inhibe el crecimiento
bacteriana del 99,9% del inóculo.

- Tiempo dependientes: para lograr su efecto requieren mantener sus concentraciones en el sitio de acción por encima de la por el
mayor tiempo posible, su actividad no aumenta al seguir aumentando la concentración del antibiótico por encima de la CIM.
- Concentración dependientes: la velocidad y la magnitud de su acción bactericida aumenta proporcionalmente al incrementarse las
concentraciones de la droga por encima de la CIM o la CBM (concentración bactericida mínima), hasta obtenerse un efecto máximo
usualmente 5 a 10 veces mayor a esta.

3) Estructura química

4) Según espectro de acción:

- De espectro amplio: activos sobre un gran número de especies y géneros diferentes.
- De espectro reducido: activos sobre un grupo reducido de especies.

MACRÓLIDOS, LINCOSAMINAS y ESTREPTOGRAMINAS: comparten similar mecanismo de acción pero estructura química diferente.

MACRÓLIDOS: Bacteriostático, inhibe la síntesis proteica al unirse de forma reversible al ARN ribosómico en la
subunidad 50S  determina bloqueo de translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica.

Ejemplos de macrólidos: ERITROMICINA, AZITROMICINA, CLARITROMICINA.

Espectro de acción
Cocos gram positivos SI
Gram negativos ALGUNOS (la mayoría de los bacilos gram – son resistentes)

LINCOSAMINAS (CLINDAMICINA): Bacteriostática y en algunos casos bactericida. Buena

concentración sérica, alta concentración intracelular y a nivel óseo. Inhibe la síntesis proteica.

Espectro de acción
Cocos gram positivos SI
Gram negativos NO
Anaerobios SI

ESTREPTOGRAMINAS: 2 componentes:
- DALFOPRISTIN (A)
- QUINUPRISTIN (B)
MECANISMO DE ACCIÓN: ejercen su actividad a nivel del ribosoma bacteriano, el A bloquea la unión de nuevos aa y el B impide la
elongación de la cadena peptídica  Inhibe la síntesis proteica. La combinación A+B es bactericida.

Espectro de acción
Cocos gram positivos Mayoría menos E. faecalis
Gram negativos Algunos (Influenzae, Neisseira)
Anaerobios Algunos
Enterobacterias NO
Indicaciones:

- Inf. De piel y tejidos blandos

- Inf. Causadas por ENTEROCOCCUS RESISTENTES A LA VANCOMICINA

MECANISMOS DE RESISITENCIA A MACRÓLIDOS, LINCOSAMINAS y ESTREPTOGRAMINAS:

 - Alteración del sitio blanco  Metilación ribosomal por expresión del GEN ERM. Esto genera resistencia cruzada a macrólidos (M),
lincosaminas (L) y estreptograminas B (SB)  GENOTIPO MLSB (inducido o constitutivo). La clindamicina no puede inducir este
genotipo.

Por tanto, si hay un genotipo MLSB inducible, no se debería de utilizar la clindamicina.

- Bombas de eflujo por medio de los GENES MEF  GENOTIPO M.

- Metilación ribosomal por la expresión del GEN CFR  afecta a clindamicina, estreptogramina A pero no afecta a macrólidos.

BETA-LACTÁMICOS: Los β-lactámicos son antibióticos TIEMPO-DEPENDIENTE (deben estar el 40% del tiempo
por encima de la CIM del intervalo interdosis) que actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

Cuatro clases de β-lactámicos:

- Penicilinas
- Cefalosporinas
- Monobactámicos
- Carbapenemes.
El mecanismo de acción de los β-lactámicos implica la inhibición IRREVERSIBLE de los dominios transpeptidasa y carboxi peptidasa de
las PBP. Esto lleva la detención total del proceso de síntesis de peptidoglicano. El balance es la pérdida de continuidad de la malla de mureína
con el consiguiente estallido osmótico del microorganismo.

Enzimas TRANSPEPTIDASAS (PBP) que se encargan de la TRANSPEPTIDACIÓN  unen 2 aminoácidos (D-ALANINA a la LISINA) de
peptidoglicanos adyacentes para darle estabilidad y resistencia.

La acción de estos antibióticos se debe a la similitud estereoquímica entre la D-alanil-D-alanina con las moléculas de antibióticos.

La PBP en lugar de unirse a la D-ALANINA, se une de manera irreversible a la PENICILINA (BETA-LACTÁMICO) y pierde así su función.
Por tanto, se genera un desequilibrio en la estructura de la pared y se genera una degradación de la misma, con el resultado final de una LISIS
OSMÓTICA.

No obstante, hay cepas de S. pneumoniae que muestran resistencia frente a estos anti-bióticos  S. pneumoniae pueden producir PBP
MOSAICOS: pueden captar fragmentos de ADN del medio e incorporarlos a su genoma mediante recombinación homóloga  así se forman
los PBP mosaicos.

Estos PBP MOSAICOS presentan una susceptibilidad disminuida a los Beta-lactámicos. Esto se soluciona aumentando la dosis de estos
anti-bióticos.

HAY 4 TIPOS DE BETA-LACTÁMICOS:

- Monobactámicos (no sirven para gram + y bacterias anaerobias)

- Penicilinas
- Cefaloporinas: Son de origen natural, derivadas de un hongo. Hay 4 generaciones de cefaloporinas. A MAYOR GENERACIÓN,
MAYOR ESPECTRO SOBRE GRAM NEGATIVOS.

1aGeneración (Cefalotina, Cefradina)

2a Generación (Cefuroxime)
3a Generación (Ceftriaxona, Cefotaxime, Ceftazidime)
4a Generación (Cefepime, Cefpodoxime).

- Carbapenemes: Son de muy amplio espectro y muy costosos, tienen acción contra gram + pero en general no se utilizan.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS BETA-LACTÁMICOS:

Mecanismos de resistencia de las bacterias gram + contra β-lactámicos: Se tratan principalmente de alteraciones del sitio blanco, y en menor
medida trastornos de permeabilidad y β-lactamasas. Hay dos ejemplos claros:

1) CAMBIO EN LA MOLÉCULA BLANCO: PBP

Principalmente por alteraciones del sitio blanco por MODIFACIONES A NIVEL DEL PBP ya sea por MUTACIONES o por
HIPERPRODUCCIÓN. Y, en menor cantidad, por HIDRÓLISIS ENZIMÁTICA.

- STAPPHYLOCOCCUS AUREUS: GENERA UNA NUEVA PBP: modifica el sitio blanco a través de la generación de una PBP
ALTERNATIVA (no se puede unir al anti-biótico  por eso es resistente) que se encuentra codificada por un gen casete llamado
mecA. Si la bacteria posee este gen, será resistente a TODOS los Beta-lactámicos (A EXCEPCIÓN DE CEFTAROLINA Y
CEFTABIPROLE) y se la denomina S. aureus METICILINO RESISTENTE (SAMR) y se divide en:
- Perfil Hospitalario (HA-SAMR): Multiresistentes. Panton Valentin (-)
- Perfil Comunitario (CA-SAMR): No presentan resistencia a otras familias de antibióticos. Panton Valentin (+)
 En caso de que S. aureus no tenga el gen mecA, se le denomina S. AUREUS METICILINO SENSIBLE (SAMS)  si se pueden
utilizar los beta lactámicos para el tratamiento.

- S. PNEUMONIAE: MODIFICA A LA PBP YA EXISTENTE: capta ADN exógeno y por recombinación, se modifica el gen que
codifica para las PBP originando las PBP MOSAICO que presentan una menor afinidad por el anti-biótico.

Otro mecanismo de resistencia es el llevado a cabo por las BETA-LACTAMASAS (enzimas globulares libres) que son capaces de
HIDROLIZAR (HIDRÓLISIS ENZIMÁTICA): Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems.

Las BETA-LACTAMASAS se clasifican en:

- PENICILINASAS = actúa sobre penicilinas.
- BETA-LACTAMASAS DE ESPECTRO AMPLIADO (BLEA) = actúa sobre penicilinas y sobre cefalosporinas de primera
generación.
- BETA-LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE) = agrega acción sobre cefalosporinas de tercera generación.
- CEFALOPORINASAS AMPc = actúa sobre penicilinas, cefalosporinas y monobactams.

Ácido Clavulánico  inhibidor de beta lactamasas.

2) MECANISMO DE RESISTENCIA A LOS CARBAPENEMS (anti-biótico): Un mecanismo de resistencia es la MENOR

EXPRESIÓN DE PORINAS (son canales que permiten el ingreso de metabolitos y también de anti-bióticos) y una MAYOR
EXPRESIÓN DE BOMBAS DE EFLUJO que expulsan hacia el exterior el antibiótico que ingresó hacia el interior de la bacteria.

CARBAPENEMS: Anti-biótico también de la familia BETA-LACTÁMICOS. Su espectro de acción es muy amplio pero no
frente a SAMR. Actúan frente a staphylococus, Streptococus, algunos enterococos y enterobacterias.

Hay diferentes tipos de carbapenems:

- IMIPENEM
- MEROPENEM
- ERTAPENEM
LOS CARBAPENEMS SE RESERVAN PARA INFECCIONES POR BACTERIAS MULTIRESISTENTES E INFECCIONES
POLIMICROBIANAS COMPLICADAS.

GLICOPÉPTIDOS: son la TEICOPLANINA y la VANCOMICINA. Fueron diseñados para actuar sobre COCOS GRAM
POSITIVOS, por ejemplo actúan sobre:

- S. aureus Meticilino Resistente

- S. pneumoniae resistente a beta-lactámicos
- Enterococcus multiresistentes

MECANISMO DE ACCIÓN: inhiben la síntesis de pared impidiendo el proceso de transpeptidación al unirse a la terminal D-Ala D-Ala
(enmascaran el sitio blanco D-Ala D-Ala de las PBP).

Son fármacos de uso restringido, reservados para el ámbito hospitalario.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A VANCOMICINA:

- Expresión del gen VAN  D-Ala D-Ala es sustituido por D-Ala D-Lactato o D-Ala D-Serina.
- VISA (S. aureus de resistencia intermedia a la Vancomicina): la resistencia es por engrosamiento de la pared, cambios en su
composición y por aumento en la producción de residuos libres de D-Ala D-Ala que lleva a que las moléculas de Vancomicina
queden atrapadas en la pared celular.

QUINOLONAS: son un grupo anti-microbiano que derivan de una estructura básica formada por una doble estructura de anillos
que siempre mantiene constante.

LAS QUINOLONAS SE CLASIFICAN EN GENERACIONES:

PRIMERA GENERACIÓN SEGUNDA GENERACIÓN TERCERA GENERACIÓN CUARTA GENERACIÓN

Ácido Nalidíxico Norfloxacina (son Ciprofloxacina, Moxifloxacina
fluoradas, incorporan un Levofloxacina
átomo de F en C6)
 +++ Enterobacterias
--- Gram positivas, atípicos y
anerobios
Baja [ ] en suero y baja
distribución sistémica
Utilidad: tratamiento de algunas
infecciones urinarias bajas
Mayor actividad sobre Gram
negativos
Moderada actividad sobre Gram
positivos
No actúan sobre anaerobios
Baja [ ] plasmática, por tanto, no
se utilizan en infecciones
sistémicas
Utilidad: tratamiento de algunas
infecciones urinarias no
complicadas
Retienen buena actividad sobre
Gram negativos
Mejoran actividad sobre Gram
positivos, pseudomonas y
patógenos atípicos
No actúan sobre anaerobios
Altas [ ] séricas y tisulares, por
tanto, son usadas para
infecciones sistémicas
Utilidad: tratamiento de
infecciones sistémicas
Retienen buena actividad sobre
Gram negativos
Mejoran actividad sobre Gram
positivos (especialmente sobre
S. aureus y sobre Enterococcus)
Mejor actividad sobre
anaerobios
Buena actividad sobre
Mycobacterium tuberculosis
Altas [ ] séricas y tisulares.

Las QUINOLONAS muestran una actividad BACTERICIDA, CONCENTRACIÓN (dosis) DEPENDIENTE.

Las enzimas encargadas de generar el empaquetamiento del ADN bacteriano son las ADN GIRASAS o TOPOISOMERASAS.

LAS QUINOLONAS INHIBEN LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE LAS TOPOISOMERAS TIPO 2 BACTERIANAS QUE SON: LA
ADN GIRASA Y LA TOPOISOMERASA TIPO 4 (ésta última principalmente la inhibe en bacterias Gram +). En los Gram -, actúan
inhibiendo principalmente a la TOPOISOMERASA TIPO 2.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS QUINOLONAS: Actúan formando un COMPLEJO CUATERNARIO que está formando por la doble
hebra de ADN, la GIRASA bacteriana, Quinolonas unidas al ADN y Quinolonas adyacentes. La unión de las quinolonas a las enzimas (Girasas
y Topoisomerasa) y al ADN provoca:

Al parecer, este complejo cuaternario realiza cortes en el ADN de la bacteria y que a ésta se le hace imposible repararlos  El resultado neto es
la pérdida del superenrrollamiento negativo  NO SE EMPAQUETA BIEN EL ADN BACTERIANO lo que lleva a una LISIS CELULAR.

Las QUINOLONAS INHIBEN LA SÍNTESIS DE ADN y a altas concentraciones la SÍNTESIS DE ARN.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS:

- Genes gyr y par codifican para las Girasas y Topoisomerasas tipo 4. Estas mutaciones son las más utilizadas por Salmonella como
mecanismo de resistencia. Las mutaciones se dan en regiones QRDR.
- Impermeabilidad: reducción en la expresión de PORINAS
- Los mecanismos TRANSFERIBLES son aquellos que se encuentran codificados en plásmidos. Dentro de estos plásmidos se
encuentran los GENES QNR que enmascaran los sitios blancos de unión a las quilononas. También se encuentra una inactivación del
antibiótico por una ACETIL-TRANSFERASA que tiene actividad únicamente sobre Ciprofloxacina y Norfloxacina.

AMINOGLÚCOSIDOS: son la ESTREPTOMICINA y GENTAMICINA.

Son antibióticos CONCENTRACIÓN DEPENDIENTE. Son muy hidrosolubles. Actividad sinérgica con los beta-lactámicos y los
glicopéptidos.

ESPECTRO DE ACCIÓN:

- Amplio espectro sobre GRAM NEGATIVOS

- Moderado espectro sobre GRAM POSITIVOS
MECANISMO DE ACCIÓN: INHIBEN LA SÍNTESIS PROTEICA tras la unión a la subunidad 30 del ribosoma bacteriano.