FARMACOLOGÍA

RESUMEN DE VIDEO

Integrantes:

LUIS GABRIEL FIN ESPAÑA MED5810034

Carolina Rodríguez Montero MED5603613

Ariel Eduard Ibañez Saavedra MED12570689

Joao Pedro Alves Santos

Freddy Jesús Ovando

José Enrique Román

Pedro Souza

ABSORCIÓN: Cuando sufrimos una enfermedad o alguna molestia en nuestra salud, lo que
hacemos principalmente es tomar medicamentos o hacernos colocar inyectables etc. Sin embargo,
no varía el como lo suministremos, ya que estos tienen que llegar a la sangre para poder cumplir
su efecto, y a este proceso se le llama “absorción”. Cuando suministremos cualquier tipo de
medicamento las moléculas de este van a entrar en contacto directamente con la membrana y se
va a difundir a través de las células y va a llegar al torrente sanguíneo. Cuando el fármaco entra en
contacto con el organismo, la sangre es un órgano móvil y el fármaco pasa y el corazón va a mover
la sangre, y esta va a quedar libre de fármaco, lo que va a permitir que el gradiente se mantenga,
el fármaco siga pasando y que el corazón mueva la sangre y debido a esto siempre vamos a tener
un sitio de alta concentración y un sitio de baja concentración y esto nos va a facilitar la absorción
de los medicamentos; los fármacos que son altamente liposolubles pueden pasar con facilidad la
membrana para llegar al torrente sanguíneo, con los fármacos menos liposolubles algunas
partículas de estos no podrán pasar la membrana para llegar a la sangre y hace esta operación más
incompleta, los fármacos hidrosolubles no se van a poder absorber.

BIODISPONIBILIDAD: Es la cantidad de fármaco que se obtiene en circulación sistémica después

del proceso de absorción, cuando suministramos un fármaco parte de este se puede absorber, lo
que implica que la biodisponibilidad es del 75% del medicamento está en la circulación del
paciente y 25% de este no se absorbió. Al momento de suministrar los medicamentos varía la
biodisponibilidad de los enantiómeros simplemente por la composición química en esa relación de
enantiómeros y aplica el número de enantiómeros en cada fármaco; otra cuestión que aplica en la
biodisponibilidad de un fármaco es la composición farmacéutica, en una tableta se encuentra el
principio activo esto es lo que va a causar un efecto farmacológico pero esta molécula no está sola
en las presentaciones, también van a haber otras moléculas inertes que son los excipientes, y los
excipientes van a estar acompañando el principio activo. Cuando suministramos un medicamento
por vía oral este llega al tracto gastrointestinal, se disuelve, se absorbe y luego se va a distribuir en
el organismo, cuando el medicamento se empieza a absorber va a pasar primero por la vena porta
que va a llevar al medicamento al hígado, y en el hígado podemos tener un porcentaje de ese
fármaco que se va a degradar y es obligatorio ese paso por el hígado antes de llegar a la
circulación sistémica y a esto se le conoce como “efecto del primer paso”. También vamos a tener
fármacos que vamos a suministrar por vía oral y van a metabolizarse en un gran número a nivel
hepático y vamos a tener efectos del primer paso que son extremadamente altos y la
biodisponibilidad se va a alterar por ese efecto del primer paso; y vamos a tener medicamentos
que pasan por el hígado, su metabolismo es muy bajo y la mayoría del fármaco va a llegar a la
circulación sanguínea.

BIOEQUIVALENCIA: Los medicamentos bioequivalentes deben venir en la misma presentación o

sea que deben tener la misma dosis y la misma presentación de medicamentos, esto no tiene que
variar en ningún momento ya que así no serían bioequivalentes, también las moléculas deben ser
iguales, el porcentaje del enantiómero también tiene que ser igual, cuando se suministre el
fármaco debemos encontrar la misma biodisponibilidad, y la magnitud del efecto esperado
también tiene que ser igual.

Metabolismo o Biotransformación de fármacos

La Biotrasformación se refiere al processo donde el ser humano tiene la capacidade de

transformar o sea cuando come algún alimento este alimento tiene su composición química y este
dentro de su cuerpo esta substancias puede ser digerida o ligada a más sustancias químicas,
perder o ganar más moléculas o incluso convertirlo en algo diferente, en estes casos puede ser
para facilitar el processo de metabolisación, y en matéria tenemos que la metabolismo tiene la
finalidad de volver el fármaco más hidrosoluble para facilitar su excreción, el metabolito que es
convertido puede ser divido en dos activo y inactivo, donde el activo es donde se conservo el
efecto farmacológico y el outro efecto que se puede produzir es um efecto toxico donde como su
nombre habla vá produzir um daño en el organismo, una vez que ingreso la molécula ella puede
estar sofrendo varias fases de metabolismo

Los principales Sitios de metabolismo son: Hígado, Tracto G.I, Riñon, SNC, Sangre, Las Reacciones
son divididas en 3 grupos, por ejemplo as de tipo Simples son aquellas que facilmente el fármaco
se destruye y perde su efecto farmacológico y que tambien son poco saturables(Oxidacion), el
segundo tipo de Reacciones son las Conjugación, es el tipo de reacción donde además de tenere l
fármaco tenemos un agente de conjugación que es altamente hidrosoluble, y la moleca se torne
mayor. Y el ultimo es Reacciones de inducion enzimática o la inhibición enzimatica, la inducion
tiene el objetivo de Disminuir la cantidad de partículas que circulan en la sangre para produzir un
mejor efecto terapêutico y la Inhibición que son moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su
actividad. Puesto que el bloqueo de una enzima puede matar a um agente patógeno o corregir un
desequilíbrio metabólico

Los Factores que modifican el metabolismo de los fármacos tenemos la edad donde los niños y
ancianos hay uma menor capacidad metabólica, tambien tenemos el Daño hepático este
metabolismo tambien se estar limitado, las personas en estado de desnutrición ya que es
necesario las enzimas y se las personas no tiene una buena cantidad de proteínas no va poder
generar más enzimas necessárias para estes procesos y tambien la gran variabilidade de cada etnia
al tener una gran variabilidad genética puede ser que un determinado fármaco sea más eficaz o se
active más fácilmente en determinados tipos de organismos

IUna vez que un fármaco penetra en la circulación sistémica, se distribuye entre los tejidos
corporales. Esta distribución no suele ser uniforme, debido a diferencias en la perfusión
sanguínea, la fijación a los tejidos (p. ej., debido a su contenido graso), el pH regional y la
permeabilidad de las membranas celulares

La velocidad de acceso de un fármaco a un tejido depende de la velocidad del flujo sanguíneo

hacia dicho tejido, de la masa tisular y de los coeficientes de partición entre la sangre y el tejido. El
equilibrio de distribución (momento en que las velocidades de entrada y de salida son iguales)
entre la sangre y un tejido se alcanza más rápidamente en las regiones más vascularizadas,
excepto cuando el paso limitante de la velocidad es la difusión a través de las membranas
celulares. Una vez que se alcanza el equilibrio, las concentraciones del fármaco en los tejidos y en
los líquidos extracelulares vienen dadas por su concentración plasmática. Al mismo tiempo que se
produce la distribución, se están llevando a cabo también los procesos de metabolismo y
excreción, por lo que se trata de un proceso dinámico y complejo.

Una vez que un fármaco ingresa en los tejidos, la velocidad de distribución en el líquido intersticial
depende fundamentalmente de la perfusión. En los tejidos poco perfundidos (p. ej., muscular,
adiposo), la distribución es muy lenta, en especial si el tejido presenta una alta afinidad por el
fármaco.

Volumen de distribución

El volumen aparente de distribución es el volumen teórico de líquido en el que habría que disolver
la cantidad total de fármaco administrado para que su concentración fuese igual a la del plasma.
Por ejemplo, si tras administrar 1000 mg de un fármaco se obtiene una concentración plasmática
de 10 mg/L, los 1000 mg se han distribuido aparentemente en 100 L (dosis/volumen =
concentración; 1000 mg/x L = 10 mg/L; por lo tanto, x= 1000 mg/10 mg/L = 100 L).

Cuando un fármaco se une mucho a los tejidos, solo queda circulando una pequeña parte de la
dosis, por lo que la concentración plasmática será baja y el volumen de distribución grande. Los
fármacos que permanecen en el torrente circulatorio tienden a presentar volúmenes de
distribución pequeños.

El volumen de distribución permite prever la concentración plasmática tras la administración de

una dosis determinada, pero aporta poca información acerca del patrón específico de distribución.
Cada fármaco se distribuye en el cuerpo de manera específica. Algunos se concentran
principalmente en el tejido adiposo, otros permanecen en el líquido extracelular y otros se unen
en gran medida a determinados tejidos.

Muchos fármacos de naturaleza ácida (p. ej., warfarina, aspirina) se encuentran unidos
extensamente a proteínas, por lo que presentan un volumen aparente de distribución bajo.
Muchos fármacos de naturaleza básica (p. ej., anfetamina, meperidina) son captados en gran
medida por los tejidos, por lo que su volumen de distribución es mayor que el volumen corporal
total.
Fijación

El grado de distribución de un fármaco en los tejidos depende de su grado de fijación a las

proteínas plasmáticas y a los propios tejidos. Los fármacos son transportados en el torrente
sanguíneo en parte en forma libre (no fijada) y en parte unidos reversiblemente a componentes
sanguíneos (p. ej., proteínas plasmáticas, eritrocitos). Entre las muchas proteínas plasmáticas que
pueden interactuar con los fármacos, se destacan la albúmina, la alfa-1 glucoproteína ácida y las
lipoproteínas. Los fármacos de naturaleza ácida tienden a unirse a la albúmina, mientras que los
de naturaleza básica lo hacen a la alfa-1 glucoproteína ácida, a las lipoproteínas o a ambas.

Únicamente el fármaco libre puede difundir en forma pasiva a las localizaciones extravasculares o
tisulares en donde debe ejercer sus efectos farmacológicos. Por ello, la concentración del fármaco
no fijado en la circulación sistémica típicamente determina la concentración del fármaco en el sitio
activo y, por lo tanto, su eficacia.

Cuando la concentración del fármaco es elevada, la cantidad que se fija tiende a un límite superior
que viene dado por el número de sitios de unión disponibles. El fundamento de las interacciones
por desplazamiento entre fármacos es la saturación de los sitios de unión.

Los fármacos se fijan también a muchas otras sustancias no proteicas. La unión suele consistir en
la asociación con una macromolécula en un entorno acuoso, pero también se puede producir
cuando el fármaco se distribuye hacia el tejido adiposo. Como este último está poco perfundido, el
tiempo que transcurre hasta que se alcanza el equilibrio es prolongado, en especial si el fármaco
es muy lipofílico.

La acumulación de los fármacos en los tejidos o en los compartimientos corporales puede

prolongar sus efectos, ya que los tejidos van liberando el fármaco acumulado según se reduce la
concentración plasmática. Por ejemplo, el tiopental es muy liposoluble, penetra rápidamente en el
encéfalo tras una única inyección IV y ejerce un efecto anestésico rápido e intenso; este efecto
desaparece al cabo de algunos minutos al producirse una redistribución del fármaco hacia el tejido
adiposo, cuya perfusión es más lenta. A continuación, el tiopental es liberado lentamente desde el
tejido adiposo, y se obtienen concentraciones plasmáticas subanestésicas. Estas concentraciones
pueden tener consecuencias clínicas si se administran nuevas dosis de tiopental, lo que da lugar a
la acumulación de grandes cantidades de éste en el tejido adiposo. Por lo tanto, inicialmente el
almacenamiento del fármaco en el tejido adiposo acorta su efecto, pero después lo prolonga.

Algunos fármacos se acumulan en las células al unirse a proteínas, fosfolípidos o ácidos nucleicos.
Por ejemplo, la concentración de cloroquina en los leucocitos y las células hepáticas puede ser
miles de veces superior a su concentración plasmática. El fármaco contenido en las células se
encuentra en equilibrio con el presente en el plasma y se desplaza hacia este último a medida que
el fármaco se elimina del organismo.

Barrera hematoencefálica

Los fármacos llegan al sistema nervioso central a través de los capilares cerebrales y el líquido
cefalorraquídeo. Aunque el encéfalo recibe aproximadamente una sexta parte del volumen
minuto, la penetración de los fármacos en éste se encuentra restringida debido a sus
características de permeabilidad. Algunos fármacos liposolubles (p. ej., tiopental) penetran con
facilidad en el encéfalo, pero los compuestos polares no. Esto es debido a la denominada barrera
hematoencefálica, que está formada por el endotelio de los capilares encefálicos y la capa de
astrocitos. Las células endoteliales de los capilares encefálicos parecen encontrarse unidas más
estrechamente entre sí que las de otros capilares, lo que enlentece la difusión de los fármacos
hidrosolubles. La capa de astrocitos consiste en una capa de células gliales de tejido conjuntivo
(astrocitos) próxima a la membrana basal del endotelio capilar. El envejecimiento disminuye la
eficacia de la barrera hematoencefálica, lo que facilita la penetración de sustancias en el encéfalo.

Los fármacos pueden penetrar directamente en el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos a

través del plexo coroideo y difundirse luego en forma pasiva hacia el tejido encefálico a partir de
dicho líquido cefalorraquídeo. Además, en el plexo coroideo también se transportan activamente
ácidos orgánicos (p. ej., penicilina) desde el líquido cefalorraquídeo hacia la sangre.

Similar a los otros tejidos, la velocidad de penetración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo
depende principalmente del grado de unión a proteínas, el grado de ionización y el coeficiente de
partición lípido-agua del medicamento. La velocidad de penetración en el encéfalo es baja en caso
de fármacos que se unen fuertemente a las proteínas y es casi nula cuando se trata de las formas
ionizadas de los ácidos y bases débiles. Debido a la excelente perfusión del sistema nervioso
central, la velocidad de distribución en este órgano depende fundamentalmente de la
permeabilidad.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

Los riñones son los órganos principales para la excreción de sustancias hidrosolubles. El sistema
biliar colabora también en la excreción siempre y cuando el fármaco no sea reabsorbido a partir
del tubo digestivo. En general, la contribución del intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y
los pulmones a la excreción es pequeña, excepto en el caso de la exhalación de los anestésicos
volátiles. La excreción a través de la leche materna puede afecta al lactante que es amamantado

• Excreción renal. -La mayor parte de la excreción de los fármacos se lleva a cabo mediante
excreción renal. Aproximadamente un quinto del plasma que llega a los glomérulos es filtrado a
través de los poros del endotelio glomerular, casi toda el agua y gran parte de los electrolitos son
reabsorbidos de forma pasiva y activa hacia el torrente circulatorio en los túbulos renales. Sin
embargo, los compuestos polares, entre los que se encuentran la mayoría de los metabolitos de
los fármacos, no pueden difundir de nuevo hacia la sangre y son excretados, a no ser que existan
mecanismos específicos de transporte para su absorción. La mayor parte de la excreción de los
fármacos se lleva a cabo mediante excreción renal. Aproximadamente un quinto del plasma que
llega a los glomérulos es filtrado a través de los poros del endotelio glomerular, casi toda el agua y
gran parte de los electrolitos son reabsorbidos de forma pasiva y activa hacia el torrente
circulatorio en los túbulos renales. Sin embargo, los compuestos polares, entre los que se
encuentran la mayoría de los metabolitos de los fármacos, no pueden difundir de nuevo hacia la
sangre y son excretados, a no ser que existan mecanismos específicos de transporte para su
absorción
La secreción tubular activa en el túbulo proximal interviene de manera importante en la
eliminación de muchos fármacos. Este proceso requiere aporte de energía y puede ser bloqueado
mediante inhibidores metabólicos. Cuando la concentración del fármaco es alta, la secreción
mediante este tipo de transporte tiene una capacidad limitada cada sustancia tiene un valor de
transporte máximo característico.

Los aniones y los cationes son transportados mediante diferentes mecanismos. Normalmente, el
sistema secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con glicina, sulfato o ácido
glucurónico. Los diferentes aniones compiten entre sí por este mecanismo de secreción. Este
fenómeno competitivo puede ser explotado terapéuticamente; p. ej., el probenecid bloquea la
secreción tubular de penicilina, que normalmente es rápida, lo que causa concentraciones de
penicilina más elevadas y persistentes. El sistema de transporte de cationes permite la secreción
por parte de los túbulos renales de cationes o bases orgánicas

El pH de la orina oscila entre 4,5 y 8,0, y puede afectar de manera importante la reabsorción y la
excreción de los fármacos porque el pH de la orina determina el estado de ionización de un ácido
o base débil. La acidificación de la orina aumenta la reabsorción y disminuye la excreción de los
ácidos débiles y por el contrario, reduce la reabsorción de las bases débiles. La alcalinización de la
orina produce el efecto inverso. En algunos casos de sobredosis, se pueden aprovechar estas
propiedades para promover la excreción de ácidos o bases débiles; p. ej., se puede alcalinizar la
orina para promover la excreción de ácido acetilsalicílico. El grado en el que afectan los cambios
en el pH urinario a la velocidad de eliminación de un fármaco depende de la contribución de la vía
renal a su eliminación total, de la polaridad de la forma no ionizada y del grado de ionización de la
molécula.

SISTEMA PORTA – FENÓMENO DE PRIMER PASO HEPÁTICO

El hígado recibe sangre de la vena porta proveniente del sistema digestivo el hígado como
sabemos el hígado es un gestor de sustancias ya sean nutrientes residuos fármacos etc. Y eso es lo
que hace precisamente al recibir la sangre proveniente del sistema digestivo.

Cuando nosotros tomamos un fármaco por vía oral lo que pasa es que el hígado va a filtrar el
fármaco va a tratar de convertir al fármaco en una molécula más hidrosoluble la cual sea más fácil
de transportar para su eliminación en el riñón.

Si el fármaco no se puede hacer hidrosoluble y tiene características más liposolubles lo va a

eliminar el hígado a través de la vía biliar enviándolo a las heces fecales.

Dependiendo del fármaco va a tener un metabolismo hepático mayor o menor es decir el hígado
va a conseguir eliminar más o menos fármaco.

Después de pasar por el filtro que es el hígado toda la sangre filtrada con lo que quede de fármaco
activo y también la porción hidrosoluble para eliminar va a través de las venas hepáticas a
desembocar en vena cava inferior y por tanto al corazón para ser distribuido por la circulación
sistémica es decir por todo el organismo. Por cierto, como sabemos el hígado solo este sujeto por
las propias venas hepáticas lo que se conoce como el pedículo suprahepático.

En resumen, nosotros administramos un fármaco por vía oral, se absorbe en el intestino delgado y
de ahí va a pasar a la circulación portal al hígado y ahí va a suceder este metabolismo aquí está el
primer paso hepático porque el fármaco por via oral primero va a ir al hígado.

Por tanto, es lógico pensar que si el hígado inactiva parte del fármaco, hay un porcentaje de
fármaco que no va a llegar a producir efectos cuando pase a circulación sistémica es decir se va a
reducir parte de la dosis esto se conoce como biodisponibilidad.

Cuando nos dicen que un fármaco tiene biodisponibilidad del 50 % quiere decir que un 50 % se ha
metabolizado en el hígado y que el otro 50 % va a pasar a circulación sistémica para hacer efecto.

La vía sublingual a pesar de considerarse una vía enteral no realiza este primer paso hepático no
pasa primero por el hígado porque al absorberse por los vasos sublinguales va directamente a
vena cava superior y al corazón. Esto también pasa por vía vaginal es como si fueran una vía
parenteral sin romper la piel es decir no pasan por el hígado ya sean endovenosas intramuscular o
subcutánea, No pasan por el hígado van directamente a través de las venas cavas a desembocar al
corazón.

Por tanto, por estas vías vamos a tener un efecto más rápido porque va directamente al corazón a
distribuirse y una mayor biodisponibilidad porque no pasa por el hígado, aunque esta
biodisponibilidad no va a ser completa por estas vías porque el hígado en su mayoría esta irrigado
por la vena porta aprox. En un 90 % pero también es irrigado por la arteria hepática que va del
corazón al hígado por tanto parte de este fármaco que a sido administrado por vía parenteral va a
ir al hígado y posteriormente cuando se distribuya todo ese fármaco con esa sangre por el
organismo cuando se vayan completando varios ciclos cardiacos, el hígado va a ir recibiendo esa
sangre arterial con esos componentes los cuales va a ir metabolizando y eliminado, hasta que el
fármaco desaparezca por completo.

Cuando administramos un fármaco por vía rectal se absorben en parte por la vena mesentérica
inferior que acaba desembocando en vena porta hasta el hígado por tanto sufrirá primer paso
hepático también la vena cava inferior va a absorber fármaco que va directamente al corazón. Por
este motivo la medicación por vía rectal no tiene un efecto de primer paso hepático tan marcado
como la vía oral ya que algunos pasan por el hígado y otros pasan parcialmente.

Primer paso hepático: metabolismo previo de los fármacos que entran en via digestiva.

Vía con primer paso hepático completo: vía oral

Vía con primer paso hepático parcial: vía rectal

Sin paso hepático: parenterales sublinguales y vaginal

PREGUNTAS

¿porque vía va a tener un efecto más rapido y va a tener más biodisponibilidad el fármaco al
momento de ser administrado?

Ya sean endovenosas intramuscular o subcutánea, No pasan por el hígado van directamente a

través de las venas cavas a desembocar al corazón.

Por tanto, por estas vías vamos a tener un efecto más rápido porque va directamente al corazón a
distribuirse y una mayor biodisponibilidad porque no pasa por el hígado

¿Cuántos mecanismo de excreción renal existen?

Existen tres tipos que pueden operar solos o en combinación con otros:

Filtración glomerular: es un proceso unidireccional que depende directamente de la fracción libre

de la droga. Toda sustancia que llegue al glomérulo será filtrada, siempre y cuando el tamaño
molecular no sea demasiado grande o bien, que la fracción de la sustancia que llegue al glomérulo
no pueda ser filtrada debido a su unión a las proteínas, porque de esta forma tiene un tamaño
molecular mayor. La tasa de filtración glomerular normal es de 125 a 130 mL/min.

Secreción tubular activa: requiere de sistemas transportadores saturables y depende del flujo
plasmático renal (valor normal: 425-650 mL/min). En el túbulo proximal, esas sustancias pueden
ser secretadas en forma activa hacia el lumen tubular, porque la afinidad de los transportadores
tubulares es mayor que la afinidad de las proteínas plasmáticas.

Reabsorción tubular: este proceso puede ser activo o pasivo. Está influido por el pH urinario, ya
que las moléculas no ionizadas son liposolubles. Si la sustancia es liposoluble, será reabsorbida en
el túbulo proximal prácticamente en 100%; sólo aquellas sustancias ionizadas e hidrosolubles no
serán reabsorbidas y por lo tanto, serán excretadas.

¿Cuándo suministramos un medicamento por vía oral desde donde empiezan su absorción y
metabolización?

Empieza desde la boca y llega al tracto gastrointestinal, se disuelve, se absorbe y luego se va a

distribuir en el organismo, cuando el medicamento se empieza a absorber va a pasar primero por
la vena porta que va a llevar al medicamento al hígado, y en el hígado podemos tener un
porcentaje de ese fármaco que se va a degradar y es obligatorio ese paso por el hígado antes de
llegar a la circulación sistémica y a esto se le conoce como “efecto del primer paso”. También
vamos a tener fármacos que vamos a suministrar por vía oral y van a metabolizarse en un gran
número a nivel hepático y vamos a tener efectos del primer paso que son extremadamente altos y
la biodisponibilidad se va a alterar por ese efecto del primer paso; y vamos a tener medicamentos
que pasan por el hígado, su metabolismo es muy bajo y la mayoría del fármaco va a llegar a la
circulación sanguínea.

¿Cuáles son los principales fatores que influye en la metabolización de los fármacos?

Los Factores que modifican el metabolismo de los fármacos tenemos la edad donde los niños y
ancianos hay una menor capacidad metabólica, también tenemos el Daño hepático este
metabolismo también se estar limitado, las personas en estado de desnutrición ya que es
necesario las enzimas y se las personas no tiene una buena cantidad de proteínas no va poder
generar más enzimas necesarias para estes procesos y también la gran variabilidad de cada etnia
al tener una gran variabilidad genética puede ser que un determinado fármaco sea más eficaz o se
active más fácilmente en determinados tipos de organismos

¿Cómo son los modelos de distribución de los fármacos?

Los modelos de distribución, ayudan a entender la velocidad de acción de los fármacos, así,
cuando el efecto se produce en el compartimento central hay un paralelismo entre la
concentración sanguínea y los efectos, sin embargo, cuando el efecto se produce en el
compartimento periférico hay una disociación entre las altas concentraciones plasmáticas y las
bajas tisulares que ocasiona que los efectos sean más retardados.