La nuevo engl y revista de medicamento

Artículo original

Regímenes de rifapentina de cuatro meses

con o sin moxifloxacino para la tuberculosis
SE Dorman, P. Nahid, EV Kurbatova, PPJ Phillips, K. Bryant, KE Dooley,
M. Engle, SV Goldberg, HTT Phan, J. Hakim, JL Johnson, M. Lourens,
NA Martinson, G. Muzanyi, K. Narunsky, S. Nerette, NV Nguyen, TH Pham,
S. Pierre, AE Purfield, W. Samaneka, RM Savic, I. Sanne, NA Scott, J. Shenje,
E. Sizemore, A. Vernon, Z. Waja, M. Weiner, S. Swindells y RE Chaisson, para
el AIDS Clinical Trials Group y el Tuberculosis Trials Consortium

RESUMEN

ANTECEDENTES
Los regímenes basados en rifapentina tienen una potente actividad antimicobacteriana que puede Los nombres completos, títulos académicos y
afiliaciones de los autores se enumeran en el Apéndice.
permitir un curso más corto en pacientes con tuberculosis pulmonar susceptible a fármacos.
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Nahid en el

MÉTODOS UCSF Center for Tuberculosis, University of California,

San Francisco, 1001 Potrero Ave. 5K1, San Francisco, CA
En un ensayo controlado, aleatorizado, de fase 3, abierto en el que participaron personas con
tuberculosis pulmonar recién diagnosticada de 13 países, comparamos dos regímenes basados 94110, o en pnahid@ucsf.edu.
en rifapentina de 4 meses con un régimen estándar de 6 meses que consistía en rifampicina,
Drs. Dorman, Nahid y Kurbatova
isoniazida, pirazinamida y etambutol (control) utilizando un margen de no inferioridad de contribuyeron igualmente a este artículo.
6,6 puntos porcentuales. En un régimen de 4 meses, la rifampicina se reemplazó por rifapentina; en el otro, la
N Engl J Med 2021; 384: 1705-18.
rifampicina se reemplazó por rifapentina y el etambutol por moxifloxacino. El resultado primario de eficacia DOI: 10.1056 / NEJMoa2033400
fue la supervivencia libre de tuberculosis a los 12 meses. Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts.

RESULTADOS

Entre los 2516 participantes que se habían sometido a la aleatorización, 2343 tenían un cultivo
positivo para Tuberculosis micobacteriana que no era resistente a isoniazida, rifampicina o
fluoroquinolonas (población microbiológicamente elegible; 768 en el grupo de control, 791 en
el grupo de rifapentina-moxifloxacina y 784 en el grupo de rifapentina), de los cuales 194
estaban coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana y 1703 tenían cavitación en
la radiografía de tórax. Se pudo evaluar un total de 2234 participantes para el resultado
primario (población evaluable; 726 en el grupo de control, 756 en el grupo de
rifapentina-moxifloxacina y 752 en el grupo de rifapentina). La rifapentina con moxifloxacino no
fue inferior al control en la población microbiológicamente elegible (15,5% vs.
El 14,6% tuvo un resultado desfavorable; diferencia, 1.0 punto porcentual; Intervalo de
confianza [IC] del 95%, −2,6 a 4,5) y en la poblaci ón evaluable (11,6% vs.9,6%; diferencia,
2,0 puntos porcentuales; IC del 95%, -1,1 a 5,1). La no inferioridad se mostró en los análisis
secundarios y de sensibilidad. No se demostró que la rifapentina sin moxifloxacina no fuera
inferior al control en ninguna de las poblaciones (17,7% frente a 14,6% con un resultado
desfavorable en la población microbiológicamente elegible; diferencia, 3,0 puntos porcentuales
[IC del 95%, −0,6 a 6,6]; y 14,2% frente a 9,6% en la poblaci ón evaluable; diferencia, 4,4 puntos
porcentuales [IC del 95%, 1,2 a 7,7]). Los eventos adversos de grado 3 o superior ocurrieron
durante el período de tratamiento en el 19,3% de los participantes en el grupo de control, el
18,8% en el grupo de rifapentina-moxifloxacina y el 14,3% en el grupo de rifapentina.

CONCLUSIONES
La eficacia de un régimen de 4 meses a base de rifapentina que contiene moxifloxacino no fue
inferior a la del régimen estándar de 6 meses en el tratamiento de la tuberculosis. (Financiado
por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y otros; número del estudio 31
/ A5349 ClinicalTrials.gov, NCT02410772).

n engl j med 384; 18 nejm.org 6 de mayo de 2021 1705

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H
en pacientes con tuberculosis podría permitir
el curso dedetratamiento
regímenes tratamientose acortará
muy a
potentes
menos de los 6 meses requeridos actualmente, lo que
facilita una mejor adherencia y reduce potencialmente
Una toma rápida
los efectos adversos y los costos de los medicamentos. 1-3
está disponible en
NEJM.org Como clase de antimicrobianos, las rifamicinas son una
piedra angular del tratamiento antituberculoso debido a su
capacidad para esterilizar lesiones y proporcionar una cura
duradera. 4 Los resultados de los modelos preclínicos de
tuberculosis y los ensayos clínicos de fase 2 muestran una
relación entre la exposición a rifamicinas y la reducción de la
carga bacilar. 5-7 El aumento de la exposición a las rifamicinas
puede ser una estrategia prometedora para acortar el curso
del tratamiento de la tuberculosis.
La rifapentina es un derivado ciclopentilo de la
rifamicina, la rifamicina más utilizada en todo el mundo.
La rifapentina tiene actividad contra Tuberculosis
micobacteriana, y su vida media más larga hace que el
fármaco sea una opción atractiva para aumentar la
duración de la exposición a las rifamicinas mientras se
mantiene el programa de dosificación de una vez al día
que facilita la finalización del tratamiento. 8 Moxifloxacino
es una fluoroquinolona con actividad contra M.
tuberculosis. 9-12 La adición de moxifloxacino a otros
antibióticos de primera línea contra la tuberculosis,
incluida la rifampicina, acelera la conversión del cultivo
de esputo al estado negativo al principio del
tratamiento, pero no es suficiente para acortar el
tratamiento a 4 meses. 13-18 El tratamiento combinado que manuscrito. Los autores dan fe de la exactitud e integridad
incluye rifapentina y moxifloxacino demostró ser activo de los datos y de la fidelidad del ensayo al protocolo. Sanofi
en el modelo murino de tuberculosis y proporcionó una
cura estable después de 3 meses de tratamiento. 19,20 En
los ensayos clínicos de fase 2, no se observaron
problemas obvios de seguridad con el uso de
rifapentina durante las primeras 8 semanas de
quimioterapia combinada para la tuberculosis
pulmonar, y se demostró que el aumento de la
exposición farmacocinética a la rifapentina estaba
asociado con la esterilización del esputo en el tiempo de
finalización de la fase intensiva. 21,22
Realizamos un ensayo clínico de fase 3 para
determinar si los regímenes de tratamiento que incluían
rifapentina, en una dosis de 1200 mg una vez al día, con
o sin moxif loxacina, en una dosis de 400 mg una vez al
día, pueden proporcionar una cura duradera en
participantes con tuberculosis pulmonar susceptible a
fármacos en 4 meses, en comparación con el régimen
estándar de 6 meses. También se evaluaron y
compararon las medidas de seguridad, incluida la
interrupción prematura del régimen asignado por una
razón distinta a la inelegibilidad microbiológica.
Métodos
Diseño y supervisión de ensayos
El Tuberculosis Trials Consortium Study 31 / AIDS Clinical Trials
Group A5349 (Estudio 31 / A5349) fue un ensayo internacional,
multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase 3, de no inferioridad
realizado en sitios de los Centros para el Control y la Prevención
de Enfermedades (CDC ) El Consorcio de Ensayos de Tuberculosis
y el Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA de los Institutos
Nacionales de Salud. Los detalles completos del diseño y la
implementación del ensayo se han publicado previamente. 23 y se
proporcionan en el protocolo, disponible con el texto completo
de este artículo en NEJM.org. El protocolo del ensayo fue
aprobado por la junta de revisión institucional de los CDC. Una
junta de revisión institucional o un comité de ética en cada
centro de ensayo participante revisó y aprobó el protocolo y los
documentos de consentimiento informado, o un centro de
ensayo se basó formalmente en la aprobación de los CDC. Todos
los participantes dieron su consentimiento informado por
escrito.
Los miembros del equipo de protocolo del Tuber-
culosis Trials Consortium y AIDS Clinical Trials Group
diseñaron e implementaron el ensayo y recopilaron y
analizaron los datos. El equipo de protocolo incluyó a
algunos de los autores. El primer borrador del manuscrito
fue escrito por el primer y los autores correspondientes.
Nadie que no fuera autor contribuyó a la redacción del
proporcionó rifapentina, rifampicina, moxifloxacina y todos
los fármacos de compañía, y un representante de la
empresa participó en el equipo de protocolo. Los intereses
comerciales de Sanofi no influyeron en el diseño del ensayo;
la recopilación, análisis o interpretación de los datos; la
preparación del manuscrito; o la decisión de enviar el
manuscrito para
publicación. El juicio se llevó a cabo de acuerdo con
Siga los principios de la Declaración de Helsinki, las
directrices del Consejo Internacional para la
Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y los
requisitos reglamentarios aplicables.
Participantes
Los participantes tenían 12 años de edad o más y tenían
tuberculosis pulmonar recién diagnosticada que se confirmó
en cultivo como susceptible a isoniazida, rifampicina y
fluoroquinolonas. Los participantes debían tener al menos
una

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 Regímenes de cuatro meses con rifapentina para la tuberculosis

muestra de esputo que fue positiva para bacilos Se recolectaron mens para cultivos de micobacterias y muestras
acidorresistentes en el frotis de microscopía o positiva de sangre para hemogramas completos y análisis bioquímicos.
para M. tuberculosis en una prueba rápida de Se recolectaron dos muestras de esputo en todas las visitas

amplificación de ácidos nucleicos (Xpert MTB / RIF, programadas en o después de la semana 17. Los procedimientos

Cepheid), con un resultado semicuantitativo de medio o micobacteriológicos en los laboratorios del sitio del ensayo se

alto, que coincide aproximadamente con los criterios de armonizaron de acuerdo con 20 elementos clave (Tabla S16). 23

un frotis positivo. 24,25 Las personas con infección por el

virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) debían
tener un recuento de células T CD4 de al menos 100
células por milímetro cúbico y se inscribieron para
evaluar las interacciones fármaco-fármaco entre
rifapentina, 1200 mg una vez al día y efavirenz. 23 Los
detalles completos de los criterios de elegibilidad se
proporcionan en el protocolo y el Apéndice
complementario, disponible en NEJM.org.
Aleatorización y tratamiento
La microscopía de frotis y el cultivo de micobacterias en
medios líquidos (Sistema de Tubos Indicadores de
Crecimiento de Micobacterias [MGIT], Becton Dickinson)
y medios sólidos se realizaron en laboratorios
designados para el ensayo. Se realizaron pruebas
fenotípicas de susceptibilidad al fármaco a al menos
isoniazida, rifampicina y fluoroquinolonas en el M. tuber-
culosis aislamientos obtenidos al inicio del estudio y en el primero de
cualquier M. tuberculosis aislados obtenidos en o después de la
semana 17. La secuenciación del genoma completo fue

Los participantes fueron asignados al azar en una usado para comparar el M. tuberculosis aislado obtenido de un

proporción de 1: 1: 1 a uno de los tres regímenes con el participante al inicio del estudio con cualquier aislado obtenido en la

uso de un sistema central basado en la web y el diseño semana 17 o después. 29 Los microbiólogos que manipularon las

de "gran garrote" de Soares y Wu. 26 con un desequilibrio muestras de esputo y el equipo de operaciones del ensayo clínico en el

máximo permisible de dos (Fig. S1 en el Apéndice Centro de datos y coordinación desconocían las asignaciones del

complementario). La aleatorización se estratificó según grupo de tratamiento y la semana del ensayo.

el sitio del ensayo, la presencia de cavitación en la

radiografía de tórax al inicio del estudio y el estado del
VIH. El régimen de control incluyó 8 semanas de Resultados del ensayo

rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol una
vez al día, seguidas de 18 semanas de rifampicina e
isoniazida una vez al día. 1,2 El régimen de rifapentina
incluyó 8 semanas de rifapentina, isoniazida,
pirazinamida y etambutol una vez al día, seguidas de 9
semanas de rifapentina e isoniazida una vez al día. El
régimen de rifapentina-moxifloxacina incluyó 8 semanas
de rifapentina, isoniazida, pirazinamida y moxifloxacina
una vez al día, seguidas de 9 semanas de rifapentina,
isoniazida y moxifloxacina una vez al día. Se administró
rifapentina a una dosis diaria de 1200 mg y
moxifloxacino a una dosis diaria de 400 mg. 7,22 Se
administraron otros fármacos en dosis estándar
ajustadas al peso corporal (Tabla S1). 1 Debido a que los
alimentos afectan la absorción de rifapentina y
rifampicina de manera diferente, la rifapentina se
administró dentro de la hora siguiente a la ingestión de
alimentos y la rifampicina se administró con el
estómago vacío. 1,22,27,28 Los medicamentos de cada
régimen se administraron 7 días a la semana, incluidos
al menos 5 días de terapia de observación directa en
persona por semana.
Procedimientos de prueba
Los participantes fueron monitoreados de acuerdo con culosis –Cultivo positivo cuando se vio por última vez, murió según
el programa proporcionado en la Tabla S2. Especituberculosis de esputo durante el seguimiento postratamiento,
El resultado primario de eficacia fue la supervivencia libre de
tuberculosis a los 12 meses después de la aleatorización
(consulte el Apéndice complementario). 30 La duración total del
seguimiento fue de 18 meses. Aún no se ha realizado un análisis
secundario de resultados de eficacia que considere la
supervivencia libre de tuberculosis a los 18 meses. El estado con
respecto al resultado primario (favorable, desfavorable o no
evaluable) se determinó para cada participante. Se asignó un
estado favorable si un participante cumplía con todos los
criterios siguientes: estaba vivo y libre de tuberculosis a los 12
meses después de la aleatorización; no cumplió con los criterios
de estatus desfavorable o no evaluable; y tenía un
M. tuberculosis –Resultado negativo en el cultivo de esputo en el
mes 12 o, en el mes 12, no pudo producir esputo o produjo
esputo que estaba contaminado pero sin evidencia de M.
tuberculosis. Se asignó un estado desfavorable si un participante
había M. tuberculosis –Cultivos positivos de dos muestras de
esputo obtenidas en o después de la semana
17 sin un cultivo negativo intermedio, murieron o se
retiraron del ensayo o se perdieron durante el seguimiento
durante el período de tratamiento, tuvieron un M. tuber-

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o recibió tratamiento adicional para la tuberculosis. El domización. Se preespecificó un total de 15 análisis

estado no se podía evaluar si una participante no tenía
ya un resultado desfavorable y no cumplía con alguno
de los siguientes criterios: no asistió a la visita del mes
12 pero tenía un cultivo negativo cuando fue visto por
última vez, tuvo un cambio en el tratamiento debido al
embarazo, murió por una causa no relacionada con la
tuberculosis durante el período de seguimiento, recibió
tratamiento adicional para la tuberculosis después de
que se identificó una reinfección exógena en la
secuenciación del genoma completo, o murió por una
causa violenta o tuvo una muerte accidental durante el
período de tratamiento. La conversión estable de
cultivos de esputo a negativos se definió como dos
cultivos negativos sin un cultivo positivo intermedio.
El resultado primario de seguridad fue un evento
adverso de grado 3 o superior que se inició durante el
período de tratamiento (definido como el período
durante el cual se administraron los medicamentos del
ensayo y hasta 14 días después de la última dosis). Los
investigadores del sitio clasificaron los eventos adversos
de acuerdo con los Criterios de terminología común
para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer. 31 porcentaje de participantes que tuvieron un resultado favorable,
de sensibilidad en el plan de análisis estadístico,
disponible con el protocolo.
Análisis estadístico
Suponiendo que el 15% de los participantes que podrían ser
evaluados tendrían un resultado desfavorable, que un 12%
adicional sería excluido de la población
microbiológicamente elegible, y que un 12% adicional
tendría un estado de resultado que no podría ser evaluados,
estimamos que un tamaño de muestra de 2500
participantes proporcionaría al ensayo un 90% de poder (en
la población evaluable) y un 80% de poder
(en la población microbiológicamente elegible) para
probar las hipótesis primarias de que el régimen de
rifapentina-moxifloxacina de 4 meses o el régimen de rifapentina
de 4 meses no sería inferior al régimen de control estándar de 6
meses, con un margen de no inferioridad de 6,6 puntos
porcentuales y un error de tipo I bilateral tasa del 5%. 16,32,33 En el
análisis primario de eficacia, se calculó la diferencia absoluta
entre los grupos, con el intervalo de confianza del 95%, en el

La interrupción prematura se registró cuando un con el ajuste por cavitación en la radiografía de tórax y el estado

régimen asignado se suspendió prematuramente del VIH utilizando Pesas de Cochran – Mantel – Haenszel. 34

por una razón diferente a la inelegibilidad

microbiológica. El ensayo fue revisado anualmente
por una junta de monitoreo de datos y seguridad.
Poblaciones de análisis
El análisis primario se realizó en las poblaciones de
análisis evaluables y microbiológicamente elegibles.
La población microbiológicamente elegible incluyó a
todos los participantes excepto aquellos que no
tenían evidencia de M. tuberculosis –Cultivos
positivos, que tenían tuberculosis resistente a
isoniazida, rifampicina o fluoroquinolonas, o que se
inscribieron en violación de los criterios de
elegibilidad; los participantes con un estado de
resultado que no fue evaluable se reclasificaron
como que habían tenido un resultado desfavorable.
La población evaluable incluyó a los participantes de
la población microbiológicamente elegible que
cumplían los criterios de estado favorable o
desfavorable con respecto al resultado primario. Las
poblaciones de análisis secundario incluyeron las
poblaciones por protocolo del 95% y por protocolo
del 75%, en las que se excluyó a los participantes que
no completaron el 95% o 75% de las dosis de
tratamiento, respectivamente, a menos que el
motivo del tratamiento inadecuado fuera la muerte o
el fracaso del tratamiento bacteriológico. , y la
población de análisis por intención de tratar,
Se demostró no inferioridad si el límite superior del
intervalo de confianza del 95% alrededor de la diferencia
era de 6,6 puntos porcentuales o menos en ambos
las poblaciones de análisis microbiológicamente
elegibles y evaluables. Para tener en cuenta la
multiplicidad, se preespecificó un orden
jerárquico de hipótesis en el protocolo: el grupo
de rifapentina-moxifloxacina se comparó primero
con el grupo de control, y si se demostró no
inferioridad, el grupo de rifapentina se comparó
con el grupo de control.
Un margen de no inferioridad de 6.6 por ciento
Los puntos se calcularon para preservar más del
50% del efecto del tratamiento del régimen de
control y se consideró una diferencia aceptable
en la eficacia, dada la duración más corta del
tratamiento (ver el Apéndice complementario
dix). La población del análisis de seguridad incluyó a todos
los participantes que habían sido aleatorizados y recibieron
al menos una dosis del tratamiento asignado; el análisis de
la interrupción prematura del régimen asignado se realizó
en la población microbiológicamente elegible. En los análisis
de seguridad, calculamos las diferencias absolutas entre los
grupos, con intervalos de confianza del 95%, con ajuste para
la base-

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factores de aleatorización de línea. El tiempo hasta un
resultado desfavorable se calculó como el tiempo desde la
aleatorización hasta el evento que causó el resultado
desfavorable. Para los análisis del tiempo transcurrido hasta
el evento, se utilizó la regresión de Cox para calcular un
cociente de riesgos y un intervalo de confianza del 95%
estratificados de acuerdo con los factores de aleatorización
del estado del VIH y la cavitación en la radiografía de tórax, y
los residuos de Schoenfeld se utilizaron para probar
suposición de riesgos proporcionales. Aparte de los análisis
primarios de eficacia, las diferencias entre los grupos y los
intervalos de confianza no se ajustaron para la multiplicidad
y, por lo tanto, no se pueden utilizar para inferir los efectos
del tratamiento.
Resultados
Población de prueba
Entre el 25 de enero de 2016 y el 30 de octubre de 2018, un
total de 5124 pacientes se sometieron a exámenes de
detección en 34 centros de ensayo en Brasil, China (Hong
Kong), Haití, India, Kenia, Malawi, Perú, Sudáfrica, Tailandia
y Uganda. , Estados Unidos, Vietnam y Zimbabwe, y 2516
fueron asignados al azar a un grupo de tratamiento. Un
total de 173 participantes que habían sido aleatorizados
fueron excluidos de la población microbiológicamente
elegible, que comprendía 2343 participantes (768 estaban
en el grupo de control, 791 en el grupo de
rifapentina-moxifloxacina y 784 en el grupo de rifapentina)
(Fig.1 ). La población evaluable comprendió 2234
participantes (726 estaban en el grupo de control, 756 en el
grupo de rifapentina-moxifloxacina y 752 en el grupo de
rifapentina). Las características demográficas y clínicas
basales de los participantes fueron similares en los tres
grupos de tratamiento (Tabla 1). Entre los participantes de la
población microbiológicamente elegible, 728 (94,8%) en el
grupo control, 759 (96,0%) en el grupo
rifapentina-moxifloxacina y 754 (96,2%) en el grupo
rifapentina fueron retenidos en el ensayo a través del al final
del seguimiento de 12 meses o se sabía que habían fallecido
durante este período.
Resultado primario
En la comparación entre el grupo de rifapentina-moxifloxacina y
el grupo de control, se confirmó la no inferioridad en ambas
poblaciones de análisis. En la población microbiológicamente
elegible, se produjo un resultado desfavorable en el 15,5% de los
participantes en el grupo de rifapentina-moxifloxacina y en el
14,6% de los del grupo de control, para una diferencia absoluta
ajustada de 1,0 por ciento.
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puntos centígrados (intervalo de confianza [IC] del 95%, −2,6 a
4,5). Los valores correspondientes en la poblaci ón evaluable
fueron 11,6% y 9,6%, para una diferencia absoluta ajustada de
2,0 puntos porcentuales (IC del 95%, -1,1 a 5,1) (Tabla 2 y Figura
2A). El régimen de rifapentina no demostró ser inferior al
régimen de control en ninguna de las poblaciones de análisis
(diferencias absolutas ajustadas de 3,0 puntos porcentuales [IC
del 95%, −0,6 a 6,6] en la poblaci ón microbiológicamente elegible
y 4,4 puntos porcentuales [IC del 95%, 1,2 a 7.7] en la población
evaluable). El tiempo desde la aleatorización hasta un resultado
desfavorable entre los participantes
Los participantes de la población evaluable se muestra en la
Figura 2B, con la censura de los datos de los participantes que no
pudieron ser evaluados. Los resultados en las poblaciones por
protocolo y por intención de tratar y los resultados de una mayor
sensibilidad
los análisis del resultado primario de eficacia
fueron consistentes con los hallazgos en las
poblaciones de análisis microbiológicamente
elegibles y evaluables (Fig. 2A, Tablas S3 y S4, y
Figs. S2 y S3).
Análisis de subgrupos
No se encontró evidencia de una diferencia en la eficacia
entre el grupo de rifapentina-moxifloxacina y el grupo
de control en ninguno de los análisis de subgrupos
preespecificados (Fig. S4). Por el contrario, la diferencia
de eficacia observada entre el grupo de rifapen- tina y el
grupo de control fue menor en ciertos subgrupos,
incluidas las participantes mujeres, las participantes sin
cavitación, las participantes con frotis de bajo grado y
las participantes con un tiempo prolongado de
positividad para M. tuberculosis crecimiento en cultivos
líquidos de línea base (Fig. S5).
Conversión de tiempo a cultura
El tiempo para la conversión estable de los cultivos de esputo a
negativos fue más corto en los grupos de régimen de 4 meses que en
el grupo de control: las razones de riesgo para la conversión estable
del cultivo en el
El grupo de rifapentina-moxifloxacina en comparación
con el grupo de control fueron 1,4 (IC del 95%, 1,2 a 1,5)
en medios líquidos y 1,3 (IC del 95%, 1,2 a 1,5) en
medios sólidos, y las razones de riesgo en el grupo
de rifapentina en comparación con el grupo de
control fueron 1,3 (IC del 95%, 1,2 a 1,4) en medios
líquidos y 1,3 (IC del 95%, 1,2 a 1,4) en medios
sólidos ( Tablas S5 y S6 y Figuras S6 y S7). Entre los
participantes de la población microbiológicamente
elegible, la conversión del cultivo en medios líquidos
ocurrió a las 8 semanas (hasta 70 días) en
1709
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5124 pacientes fueron evaluados para determinar su elegibilidad

2608 fueron excluidos

2049 No cumplió con los criterios de
elegibilidad 405 Se negó a participar
154 No se inscribieron por decisión de
investigador del sitio

2516 Se sometieron a aleatorización

829 fueron asignados al régimen de control 838 fueron asignados al régimen de rifapentina 849 Fueron asignados a
(población por intención de tratar) (población por intención de tratar) régimen de rifapentina-moxifloxacina
(población por intención de tratar)

61 Fueron excluidos 54 fueron excluidos 58 Fueron excluidos

49 Tenía resistencia a los medicamentos en 40 Tenía resistencia a los medicamentos en 51 Tenía resistencia a los medicamentos en

base base base

4 No tenía cultivo positivo para 6 No tenía cultivo positivo para 3 No tenía cultivo positivo para
MTB al inicio del estudio MTB al inicio del estudio MTB al inicio del estudio
8 Violación de los criterios de 8 Violación de los criterios de 4 Infringió los criterios de
elegibilidad elegibilidad elegibilidad.

768 fueron incluidos en microbiológicamente 784 Fueron incluidos en microbiológicamente 791 Fueron incluidos en microbiológicamente
población elegible población elegible población elegible

32 fueron excluidos
23 No asistió a la visita de 12 meses
42 fueron excluidos pero tenía MTB negativo 35 fueron excluidos
31 No asistió a la visita de 12 meses cultura cuando se vio por última 22 No asistió a la visita de 12 meses
pero tenía MTB negativo vez 4 Se interrumpió el tratamiento pero tenía MTB negativo
cultura cuando se vio por última debido a un embarazo cultura cuando se vio por última

vez 8 Se interrumpió el tratamiento 3 Murió durante el seguimiento 1 Tuvo vez 5 Dejó el tratamiento debido a

debido a un embarazo muerte violenta o accidental durante el un embarazo

3 Murió durante el seguimiento tratamiento 8 Murió durante el seguimiento

1 Tuve una reinfección con una nueva
variedad de MTB

726 Fueron incluidos en evaluables 752 Fueron incluidos en evaluables 756 fueron incluidos en evaluables
población población población

673 Fueron incluidos en por protocolo 75% 715 Fueron incluidos en por protocolo 75% 706 Fueron incluidos en por protocolo 75%
población población población

563 Fueron incluidos en por protocolo 95% 650 fueron incluidos en por protocolo 95% 641 Fueron incluidos en por protocolo 95%
población población población

Figura 1. Detección, aleatorización y seguimiento.

MTB denota Tuberculosis micobacteriana.

63,4% de los del grupo de control, 78,5% de los Seguridad

aquellos en el grupo de rifapentina-moxifloxacina, y no se encontró evidencia de una diferencia en la per-
74,2% de los del grupo de rifapentina. porcentaje de participantes que tuvieron un evento adverso

1710 n engl j med 384; 18 nejm.org 6 de mayo de 2021

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 Regímenes de cuatro meses con rifapentina para la tuberculosis

Tabla 1. Características de los participantes al inicio del estudio en la población microbiológicamente elegible. *

Rifapentina
Control Moxifloxacino Rifapentina Total
Característica (N = 768) (N = 791) (N = 784) (N = 2343)

Sexo masculino - n. ° / n. ° total (%) 544/768 (71) 563/791 (71) 563/784 (72) 1670/2343 (71)
Edad mediana (rango) - año 30,9 (13,7–77,5) 31,0 (14,6–72,5) 31,0 (14,1–81,4) 31,0 (13,7–81,4)
Grupo de edad - n. ° / n. ° total (%)

12-17 años 19/768 (2) 25/791 (3) 19/784 (2) 63/2343 (3)
18–35 años 479/768 (62) 486/791 (61) 485/784 (62) 1450/2343 (62)
>años
35 270/768 (35) 280/791 (35) 280/784 (36) 830/2343 (35)
Raza - n. ° / n. ° total (%) †
asiático 86/765 (11) 89/790 (11) 93/783 (12) 268/2338 (11)
Negro 553/765 (72) 552/790 (70) 571/783 (73) 1676/2338 (72)
blanco 15/765 (2) 13/790 (2) 8/783 (1) 36/2338 (2)
Multirracial 111/765 (15) 136/790 (17) 111/783 (14) 358/2338 (15)
Positividad al VIH - n. ° / n. ° total (%) 64/768 (8) 62/791 (8) 68/784 (9) 194/2343 (8)
Mediana del recuento de CD4 entre las personas con VIH positivo 334 (249–485) 346 (253–458) 351 (221–437) 344 (223–455)
(IQR) Cavitación en la radiografía de tórax - n. ° / n. ° total (%) ‡

Ausente 206/768 (27) 213/791 (27) 206/784 (26) 625/2343 (27)

<4 cm 251/768 (33) 277/791 (35) 246/784 (31) 774/2343 (33)
≥4 cm 307/768 (40) 295/791 (37) 327/784 (42) 929/2343 (40)
Peso corporal medio - kg 52,0 53,0 53,3 53,1
Grado de frotis de la OMS - n. ° / n. ° total (%) §¶

Negativo 21/766 (2,7) 31/789 (3,9) 36/782 (4,6) 88/2337 (3.8)

Bacilos acidorresistentes o de 1 a 9 121/766 (15,8) 147/789 (18,6) 124/782 (15,9) 392/2337 (16,8)
escasos 1+ 187/766 (24,4) 168/789 (21,3) 172/782 (22,0) 527/2337 (22,6)
2+ 229/766 (29,9) 228/789 (28,9) 227/782 (29,0) 684/2337 (29,3)
3+ 198/766 (25,8) 209/789 (26,5) 214/782 (27,4) 621/2337 (26,6)
Frotis positivo, no se utiliza la escala de la OMS § 10/766 (1,3) 6/789 (0,8) 9/782 (1,2) 25/2337 (1,1)
Mediana del índice de masa corporal (rango) ‖ 18,9 (12,8–45,2) 19,0 (14,1–39,1) 18,9 (13,4–35,4) 18,9 (12,8–45,2)
Fumador actual - n. ° / n. ° total (%) 196/768 (26) 175/791 (22) 200/784 (26) 571/2343 (24)
Curso previo de tratamiento contra la tuberculosis - n. ° / n. ° total (%) 83/768 (11) 97/791 (12) 85/784 (11) 265/2343 (11)

* La población microbiológicamente elegible incluyó a todos los participantes excepto aquellos que no tenían evidencia de Tuberculosis micobacteriana –Cultivos
positivos, que tenían tuberculosis resistente a isoniazida, rifampicina o fluoroquinolonas, o que se inscribieron en violación de los criterios de
elegibilidad. VIH denota virus de inmunodeficiencia humana y rango intercuartílico IQR.

† Los participantes del ensayo informaron sobre la raza; La información sobre la raza no estaba disponible para 5 participantes. ‡ El
tamaño de la cavidad se refiere al diámetro agregado de todas las cavidades.
§ No se dispuso de frotis de esputo para 6 participantes.
¶ Los frotis de esputo se clasificaron de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que proporciona diferentes criterios
para cada grado según el tipo de microscopía y aumento utilizado en el laboratorio del sitio. 35
‖ El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.

de grado 3 o superior (el porcentaje de seguridad primario superior a los participantes que tuvieron una reacción
adversa) durante el período de tratamiento entre el evento de grado 3 o superior durante el tratamiento - el grupo
de rifapentina - moxifloxacina y el período de tratamiento fue menor en el grupo de control de rifapentina (18,8%
[159 participantes] frente a 19,3% (14,3% [119 participantes]) que en el control [159]; diferencia ajustada, −0,6
puntos porcentuales; grupo (diferencia ajustada, −5,1 puntos porcentuales; IC del 95%, −4,3 a 3,2) (Tabla 3 y Tabla
S7). IC del 95%, −8,7 a −1,5). Mortalidad por todas las causas durante

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 1712
Tabla 2. Análisis primario de eficacia en las poblaciones microbiológicamente elegibles y evaluables. *

Resultado Población microbiológicamente elegible Población evaluable

Rifapentina Rifapentina
Control Moxifloxacino Rifapentina Total Control Moxifloxacino Rifapentina Total
(N = 768) (N = 791) (N = 784) (N = 2343) (N = 726) (N = 756) (N = 752) (N = 2234)

Favorable

Participantes con resultado - no. (%) 656 (85,4) 668 (84,5) 645 (82,3) 1969 (84,0) 656 (90,4) 668 (88,4) 645 (85,8) 1969 (88,1)
Diferencia ajustada con respecto al control - porcentaje N/A 1,0 ( −2,6 a 4,5) 3,0 (−0,6 a 6,6) N/A N/A 2,0 ( −1,1 a 5,1) 4,4 (1,2 a 7,7) N/A
puntos (IC 95%)
El participante tenía cultivo negativo en el mes 12 — no. (%) 643 (83,7) 656 (82,9) 636 (81,1) 1935 (82,6) 643 (88,6) 656 (86,8) 636 (84,6) 1935 (86,6)
La nuevo

El participante fue visto en el mes 12, pero no hubo esputo. 13 (1,7) 12 (1,5) 9 (1,1) 34 (1,5) 13 (1,8) 12 (1,6) 9 (1,2) 34 (1,5)
producidos o cultivos contaminados pero sin
evidencia de M. tuberculosis - No. (%)
Desfavorable

Participantes con resultado - no. (%) Resultado 112 (14,6) 123 (15,5) 139 (17,7) 374 (16,0) 70 (9,6) 88 (11,6) 107 (14,2) 265 (11,9)
relacionado con la tuberculosis - no. (%) 24 (3,1) 45 (5,7) 75 (9,6) 144 (6,1) 24 (3,3) 45 (6,0) 75 (10,0) 144 (6,4)
Dos cultivos positivos consecutivos en o después de la semana 11 (1,4) 34 (4,3) 63 (8,0) 108 (4,6) 11 (1,5) 34 (4,5) 63 (8,4) 108 (4,8)
17 †

El diario Nueva Inglaterra de medicina

El participante no fue visto en el mes 12 pero tuvo resultados positivos. 11 (1,4) 3 (0,4) 4 (0,5) 18 (0,8) 11 (1,5) 3 (0,4) 4 (0,5) 18 (0,8)
cultura cuando se vio por última vez
engl y revista de medicamento

Diagnóstico clínico de recurrencia de tuberculosis y 2 (0,3) 8 (1,0) 8 (1,0) 18 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,1) 8 (1,1) 18 (0,8)

n engl j med 384; 18 nejm.org 6 de mayo de 2021

reinicio del tratamiento

Resultado no relacionado con la tuberculosis - no. (%) 46 (6,0) 43 (5,4) 32 (4,1) 121 (5,2) 46 (6,3) 43 (5,7) 32 (4,3) 121 (5,4)

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Consentimiento retirado durante el período de tratamiento con 14 (1,8) 15 (1,9) 11 (1,4) 40 (1,7) 14 (1,9) 15 (2,0) 11 (1,5) 40 (1,8)
ningún evento adverso reportado

Cambio de tratamiento debido a un evento adverso

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8 (1,0) 16 (2,0) 9 (1,1) 33 (1,4) 8 (1,1) 16 (2,1) 9 (1,2) 33 (1,5)
Muerte durante el período de tratamiento 7 (0,9) 3 (0,4) 3 (0,4) 13 (0,6) 7 (1,0) 3 (0,4) 3 (0,4) 13 (0,6)
Pérdida de seguimiento durante el período de tratamiento 8 (1,0) 2 (0,3) 2 (0,3) 12 (0,5) 8 (1,1) 2 (0,3) 2 (0,3) 12 (0,5)
Consentimiento retirado durante el período de tratamiento después 2 (0,3) 3 (0,4) 3 (0,4) 8 (0,3) 2 (0,3) 3 (0,4) 3 (0,4) 8 (0,4)
ocurrencia de evento adverso

Tratamiento cambiado o reiniciado por otras razones. 7 (0,9) 4 (0,5) 4 (0,5) 15 (0,6) 7 (1,0) 4 (0,5) 4 (0,5) 15 (0,7)
 Regímenes de cuatro meses con rifapentina para la tuberculosis

el período de tratamiento fue similar en todos los

† Entre los participantes que tuvieron un resultado microbiológicamente desfavorable, uno en el grupo de rifapentina-moxifloxacina tuvo un aislamiento de Tuberculosis micobacteriana que mostró evidencia fenotípica de
(N = 2234)

regímenes de tratamiento (7 participantes [0,8%]

Total

* La población evaluable incluyó a los participantes de la población microbiológicamente elegible que cumplían los criterios de estado favorable o desfavorable con respecto al resultado primario. NA
N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

resistencia a isoniazida más rifampicina, pero fue susceptible a isoniazida y rifampina en las pruebas moleculares de sonda de línea (los resultados de WGS no estaban disponibles) y tres en el grupo de rifapentina
en el grupo de control, 3 [0,4%] en el grupo de
rifapentina-moxifloxacina y 4 [0,5%] en el grupo
de rifapentina) (Tablas 3, Tablas S8 a S10 y Fig.
S8).
Rifapentina
(N = 752)

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A
Población evaluable

Con respecto a los eventos adversos de interés (es decir,

aquellos que se sabe que están asociados con un medicamento),
los porcentajes de participantes con niveles de alanina
aminotransferasa o aspartato aminotransferasa de grado 3 o
Rifapentina
Moxifloxacino
(N = 756)

superior fueron similares entre los regímenes de tratamiento. Se

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

informó un nivel de bilirrubina total sérica de grado 3 o superior

en un porcentaje mayor de participantes en los grupos de
régimen basado en rifapentina que en el grupo de control (1,0%
[8 participantes] en el grupo control, 3,3% [28] en el grupo de
(N = 726)
Control

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

N/A

control). rifapentina-moxifloxacina, y 2,4% [20] en el grupo de

rifapentina), aunque 25 acontecimientos adversos que cumplían
tenían aislados de M. tuberculosis que mostró evidencia de resistencia a la isoniazida más rifampicina (los resultados de WGS no estaban disponibles).

los criterios de la ley de Hy para la lesión hepática inducida por

fármacos se distribuyeron por igual entre los grupos de
1 (<0,1)
1 (<0,1)
(N = 2343)

109 (4,7)
76 (3,2)

17 (0,7)
14 (0,6)

tratamiento (tabla 3 y fig. S9). 36 Se informaron trastornos

Total

cardíacos de grado 3 o superior que ocurrieron durante el

período de tratamiento en 3 participantes (0,4%) en el grupo de
rifaptina-moxifloxacina; los investigadores del centro
Población microbiológicamente elegible

consideraron que es poco probable que dos eventos estuvieran

Rifapentina
(N = 784)

35 (4,5)
23 (2,9)

4 (0,5)
3 (0,4)
1 (0,1)
1 (0,1)

relacionados con la El régimen del ensayo y un evento,

informado como palpitaciones con prolongación del intervalo QT
electrocardiográfico limítrofe, se consideró relacionado con el
régimen del ensayo (Tabla S11). No se encontró evidencia de una
Rifapentina
Moxifloxacino

diferencia en la interrupción prematura entre el grupo de

(N = 791)

32 (4,0)
22 (2,8)

5 (0,6)
8 (1,0)

rifapentina-moxifloxacina y el grupo de control (diferencia de

0
0

riesgo, −1,0 puntos porcentuales; IC del 95%, −3,6 a

(N = 768)

42 (5,5)
31 (4,0)

8 (1,0)
3 (0,4)
Control

0
0

1.6). La interrupción prematura ocurrió con menos

frecuencia con el régimen de rifapentina que con el
indica no aplicable y secuenciación de genoma completo WGS.

régimen de control ( −3,3 puntos porcentuales; IC del

relacionada con tuberculosis durante el seguimiento Muerte
El participante no fue visto en el mes 12 pero tuvo resultados negativos

Tratamiento interrumpido debido a embarazo Muerte no

95%, −5,7 a −0,9).

violenta o accidental durante el período de tratamiento

Discusión
Reinfección exógena confirmada en WGS

En este ensayo de fase 3, la eficacia del régimen de 4 meses

Participantes con resultado - no. (%)

que contenía rifapentina y moxifloxacina no fue inferior a la

cultura cuando se vio por última vez

del régimen estándar de 6 meses. La no inferioridad del

régimen de rifapentina-moxifloxacina con respecto al
régimen de control se confirmó en las poblaciones de
análisis, así como en los análisis de sensibilidad y de
subgrupos preespecificados. La eficacia del régimen de 4
No evaluable

meses que contenía rifapentina sin moxifloxacino no

cumplió con los criterios de no inferioridad.
Salir

La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o superior

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 La nuevo engl y revista de medicamento

A
Primario: ajustado por VIH y cavitación Primario: no ajustado

Secundario: ajustado por VIH y cavitación Secundario: no ajustado

Población de análisis Rifapentina-Moxifloxacina Control Diferencia en puntos porcentuales (IC del 95%)

% (n. con resultado desfavorable / n. total)

Intención de tratar 21,3 (181/849) 20,9 (173/829) 0,4 ( −3,5 a 4,3)
0,5 (de −3,5 a 4,4)
Microbiológicamente elegible 15,5 (123/791) 14,6 (112/768) 1,0 ( −2,6 a 4,5)
1,0 ( −2,6 a 4,5)
Evaluable 11,6 (88/756) 9,6 (70/726) 2,0 ( −1,1 a 5,1)
2,0 ( −1,1 a 5,1)
Por protocolo 75% 6,1 (43/706) 3,1 (21/673) 3,0 (0,8 a 5,2)
3,0 (0,8 a 5,2)
Por protocolo 95% 5,8 (37/641) 2,7 (15/563) 3,1 (0,9 a 5,3)
3,1 (0,9 a 5,4)
−4 −2 0 2 4 6 8 10

Mejor rifapentina-moxifloxacina Control mejor

Población de análisis Rifapentina Control Diferencia en puntos porcentuales (IC del 95%)

% (n. con resultado desfavorable / n. total)

Intención de tratar 23,0 (193/838) 20,9 (173/829) 2,1 ( −1,8 a 6,1)
2,2 ( −1,8 a 6,1)
Microbiológicamente elegible 17,7 (139/784) 14,6 (112/768) 3,0 ( −0,6 a 6,6)
3,1 ( −0,5 a 6,8)
Evaluable 14,2 (107/752) 9,6 (70/726) 4,4 (1,2 a 7,7)
4,6 (1,3 a 7,9)
Por protocolo 75% 10,5 (75/715) 3,1 (21/673) 7,3 (4,7 a 9,9)
7,4 (4,8 a 10,0)
Por protocolo 95% 10,9 (71/650) 2,7 (15/563) 8,2 (5,5 a 11,0)
8,3 (5,5 a 11,0)
−4 −2 0 2 4 6 8 10

Rifapentina mejor Control mejor

B
100 dieciséis

90 14 Rifapentina
Porcentaje acumulado con desfavorable

12
80 Rifapentina-moxifloxacina
10
70 Control
8
60 6
50 4
Salir

40 2
0
30
0 8 17 26 39 52
20
10
0
0 8 17 26 39 52

Semanas desde la aleatorización

No. en riesgo
Rifapentina 784 758 749 727 660 644
Rifapentina-moxifloxacina 791 758 747 728 686 668
Control 768 742 724 711 675 658

1714 n engl j med 384; 18 nejm.org 6 de mayo de 2021

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 Regímenes de cuatro meses con rifapentina para la tuberculosis
Figura 2 (página opuesta). Análisis de eficacia primaria y
secundaria y tiempo hasta un resultado desfavorable.
El panel A muestra los resultados del análisis de eficacia primario
en las poblaciones de análisis evaluables y microbiológicamente
elegibles y de los análisis secundarios en las poblaciones de
análisis por intención de tratar y por protocolo (superior, régimen
de rifapentina-moxifloxacina frente a régimen de control; abajo,
régimen de rifapentina frente a régimen de control). El margen de
no inferioridad de 6,6 puntos porcentuales está designado por la
línea vertical discontinua. Los participantes se clasificaron como
con un resultado desfavorable si habían M. tuberculosis - cultivos
positivos de dos muestras de esputo obtenidas en la semana 17 o
después sin un cultivo negativo intermedio, murieron o se
retiraron del ensayo o se perdieron durante el seguimiento
durante el período de tratamiento, tuvieron un M. tuberculosis –Cultivo del marcador intermedio de tiempo de conversión
positivo cuando se vio por última vez, murió de tuberculosis
durante el seguimiento posterior al tratamiento o recibió
tratamiento adicional para la tuberculosis. La población de análisis
microbiológicamente elegible incluyó a todos los participantes
excepto aquellos que no tenían evidencia de M. tuberculosis –Cultivos
positivos, que tenían tuberculosis resistente a isoniazida,
rifampicina o fluoroquinolonas, o que se inscribieron en violación
de los criterios de elegibilidad; los participantes con un estado de
resultado que no fue evaluable se reclasificaron por haber tenido
un resultado desfavorable. La población de análisis evaluable
incluyó a los participantes de la población microbiológicamente
elegible, excepto aquellos cuyo estado de resultado se había
reclasificado de no evaluable a desfavorable. Las poblaciones de
análisis por protocolo del 75% y por protocolo del 95% incluyeron a
los participantes en la población evaluable, excepto aquellos que
no completaron el 75% o el 95% de las dosis de tratamiento
asignadas, respectivamente, a menos que el motivo del
tratamiento inadecuado fuera la muerte o fracaso del tratamiento
bacteriológico. El panel B muestra los resultados del tiempo hasta
un resultado desfavorable para la población microbiológicamente
elegible. Se censuraron los datos de los participantes que no
pudieron ser evaluados. VIH denota virus de inmunodeficiencia
humana. El recuadro muestra los mismos datos en un eje y
expandido.
Los eventos durante el período de tratamiento fueron
similares en el grupo de rifapentina-moxifloxacina y en
el grupo de control y fue ligeramente menor en el grupo
de rifapentina. Observamos una mayor incidencia de
hiperbilirrubinemia en los grupos de régimen basado en
rifapentina, pero no hubo diferencias notables entre los
tres grupos de tratamiento en el porcentaje de
participantes que tenían elevaciones en los niveles
séricos de aminotransferasas o que cumplían con los
criterios de la ley de Hy. . 36 Las rifamicinas pueden
aumentar el nivel de bilirrubina sérica a través de la
interferencia dosis-dependiente con la captación de
bilirrubina que es típicamente subclínica y no asociada
con daño hepatocelular. 37,38 No obstante, se debe realizar
un seguimiento cuidadoso de la hepatotoxicidad.
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formada durante el curso de los regímenes basados en
rifapentina de 4 meses, dado el aumento teórico en el riesgo de
hepatotoxicidad con una mayor exposición a una rifamicina, la
dificultad de detectar señales de eventos raros en ensayos
clínicos, y la riesgo conocido de hepatitis grave asociada con los
regímenes de tratamiento de la tuberculosis que contienen
rifamicinas, isoniazida o pirazinamida. No hubo evidencia clínica
de un mayor riesgo de cardiotoxicidad, aunque la monitorización
electrocardiográfica no fue un componente obligatorio del
estudio. 39
La actividad antimicrobiana, evaluada con el uso
estable de cultivos de esputo a negativos, fue mayor
con los regímenes experimentales de 4 meses que
con el régimen de control, hallazgo que fue
consistente con el resultado de una fase 2 juicio. 22
Sin embargo, este marcador difirió poco entre los dos
regímenes basados en rifapentina, a pesar de la diferencia
en su capacidad para curar la tuberculosis. Este hallazgo
destaca las limitaciones del uso de la conversión del cultivo
de esputo como marcador sustituto de curación y subraya
tanto la importancia de los ensayos que utilizan resultados
clínicamente relevantes como la necesidad de mejores
marcadores de respuesta temprana al tratamiento.
Nuestro ensayo tiene varias limitaciones. No se
utilizaron placebos y, por lo tanto, ni los participantes ni
el personal del sitio del ensayo desconocían la
asignación al grupo de tratamiento. La justificación de
este enfoque fue doble. Primero, los alimentos afectan a
la rifampicina y la rifapentina de manera diferente; por
lo tanto, era necesario proporcionar una guía específica
para el tratamiento sobre si tomar un medicamento con
o sin alimentos para aumentar la exposición al río.
famicina utilizada en cada régimen de prueba. 8,27 En segundo
lugar, el uso de placebos habría aumentado el número de
píldoras diarias a aproximadamente 20, lo que podría afectar la
tasa de interrupción prematura. Minimizamos el sesgo de
medición ocultando tanto las asignaciones del grupo de
tratamiento como la semana del ensayo a los microbiólogos que
manipulan las muestras de esputo y al equipo del centro de
coordinación de datos. El ensayo incorporó visitas y
procedimientos uniformes independientemente de la asignación
del tratamiento e incluyó un conjunto preespecificado de
desencadenantes y procesos para evaluar a los participantes que
podrían no estar respondiendo bien al tratamiento. 23 Solo los
miembros de la junta de seguimiento de datos y seguridad y los
estadísticos
1715
 La nuevo engl y revista de medicamento

Tabla 3. Seguridad y suspensión prematura del régimen asignado. *

Rifapentina
Control Moxifloxacino Rifapentina Total
Variable (N = 825) (N = 846) (N = 835) (N = 2506)

Resultado primario de seguridad

Evento adverso de grado 3 o superior - no. (%) Diferencia en 159 (19,3) 159 (18,8) 119 (14,3) 437 (17,4)
puntos porcentuales con respecto al control (IC del 95%) † N/A −0,6 (−4,3 a 3,2) −5,1 (−8,7 a −1,5) N/A

Resultado secundario de seguridad

Evento adverso de grado 3 o superior relacionado con el tratamiento: no. (%) 81 (9,8) 109 (12,9) 64 (7,7) 254 (10,1)
Diferencia en puntos porcentuales con respecto al control (IC del 95%) † N/A 3,0 ( −0,0 a 6,1) −2,2 (−4,9 a 0,6) N/A

Otros resultados de seguridad

Cualquier evento adverso grave - no. (%) 56 (6,8) 37 (4,4) 39 (4,7) 132 (5,3)
Muerte - no. (%) ‡ 7 (0,8) 3 (0,4) 4 (0,5) 14 (0,6)
Cualquier evento adverso que resulte en la interrupción de la asignación 7 (0,8) 16 (1,9) 11 (1,3) 34 (1,4)
tratamiento - no. (%) §

Cualquier evento adverso de grado 3 o superior dentro de las 28 semanas posteriores 159 (19,3) 194 (22,9) 138 (16,5) 491 (19,6)
aleatorización
Nivel ALT o AST ≥5 × ULN — no. (%) ¶ 24 (2,9) 16 (1,9) 13 (1,6) 53 (2,1)
Nivel ALT o AST ≥10 × ULN — no. (%) 9 (1,1) 4 (0,5) 5 (0,6) 18 (0,7)
Nivel de bilirrubina total en suero ≥3 × LSN — no. (%) ‖ 8 (1,0) 28 (3,3) 20 (2,4) 56 (2,2)
Criterios de la ley de Hy de nivel de ALT o AST ≥3 × LSN m ás suero total 7 (0,8) 10 (1,2) 8 (1,0) 25 (1,0)
nivel de bilirrubina ≥2 × LSN — no. (%)

Interrupción prematura del régimen asignado en el micro-

población biológicamente elegible

Interrupción del régimen asignado por cualquier motivo 61/768 (7,9) 55/791 (7,0) 37/784 (4,7) 153/2343 (6,5)
- no / no total (%)
Diferencia en puntos porcentuales con respecto al control (IC del 95%) † N/A −1,0 (−3,6 a 1,6) −3,3 (−5,7 a −0,9) N/A

* La población de análisis de seguridad incluyó a todos los participantes que habían sido aleatorizados y recibieron al menos una dosis del tratamiento asignado. La
seguridad se evaluó durante el período de tratamiento (el tiempo durante el cual los participantes estaban recibiendo los medicamentos del ensayo y hasta 14 días
después de la última dosis), a menos que se especifique lo contrario. Los investigadores del sitio clasificaron los eventos adversos de acuerdo con los Criterios de
terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer. 31 ALT denota alanina aminotransferasa, AST aspartato aminotransferasa y ULN límite
superior del rango normal.

† El análisis se ajustó por los factores de estratificación de la presencia de cavitación en la radiografía de tórax basal y el estado del VIH. ‡ En el grupo de
control, la muerte se debió a infección por paracoccidioides, sepsis, cáncer de tiroides papilar, lesión del sistema nervioso central, hemoptisis o embolia
pulmonar (en 1 participante cada uno) y hubo una muerte inexplicable. En el grupo de rifapentina-moxifloxacina, la muerte se debió a púrpura
trombocitopénica trombótica, insuficiencia cardíaca congestiva o tuberculosis pulmonar (en 1 participante cada uno). En el grupo de rifapentina, la
muerte se debió a intoxicación por alcohol, accidente de tráfico o embolia pulmonar (en 1 participante cada uno), y hubo una muerte inexplicable.

§ El tratamiento asignado se interrumpió debido a hepatitis (en 6 participantes) o convulsiones (en 1 participante) en el grupo de control; debido a
hepatitis (en 11 participantes) o trombocitopenia, prolongación del intervalo QT, tendinitis, prurito o erupción maculopapular (en 1 participante cada
uno) en el grupo de rifapentina-moxifloxacina; y debido a hepatitis (en 8 participantes) o neutropenia, neumonía bacteriana o reacción a medicamentos
con eosinofilia y síntomas sistémicos (en 1 participante cada uno) en el grupo de rifapentina.
¶Un nivel de ALT o AST de al menos 5 × LSN se corresponde con un evento adverso de grado 3 o superior. ‖ Un
nivel de bilirrubina total de al menos 3 × LSN corresponde a un evento adverso de grado 3 o superior.

los informes a la junta de monitoreo de datos y
seguridad vieron los datos agregados según el grupo de
tratamiento antes del final del ensayo. Un total del 8%
de los participantes del ensayo estaban infectados con
el VIH, un hecho que limita el poder de comparar
regímenes en esta población del ensayo.
Las fortalezas del ensayo incluyen una alta tasa
de retención de participantes y la integridad de los
datos de las pruebas micobacteriológicas, ambas de
que reflejan la calidad de la implementación de prueba. En este
ensayo de no inferioridad con participantes ambulatorios, la
validez de los resultados está respaldada por el hallazgo de que
el 96,9% de los participantes que fueron asignados al régimen de
control en la población de análisis del 75% por protocolo (un
análisis secundario que se eligió para ser comparable con los
análisis por protocolo en ensayos recientes) tuvo una tasa de
resultado favorable. Este descubrimiento

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refleja las tasas de curación informadas con el Los costos de medicamentos considerablemente más altos se

mismo régimen en ensayos realizados a fines del compensan con un régimen más corto.

siglo XX, que involucraron principalmente a En este ensayo, un régimen de 4 meses que incluía
pacientes hospitalizados. 16,32,40 Otras fortalezas son la La rifapentina a una dosis diaria de 1200 mg y la
inclusión de adolescentes y adultos de diversas moxifloxacina a la dosis diaria de 400 mg tuvieron
poblaciones en regiones con carga variada de una eficacia que no fue inferior a la del régimen
tuberculosis en cuatro continentes y la realización de estándar de 6 meses en las poblaciones de análisis
ensayos microbiológicos bajo un riguroso control de primario, secundario y de sensibilidad.
calidad. Los hallazgos y conclusiones de este informe son los de la
Al considerar la viabilidad de utilizar el ri- autores y no necesariamente representan la posición oficial
régimen de fapentina-moxifloxacina en tu- de los Centros para el Nacional
Instituto Control y la
dePrevención
Alergias yde EnfermedadesInfecciosas,
Enfermedades (CDC), el o el
programas de tuberculosis, varios temas son relevantes. Departamento de Salud y Servicios Humanos.
Apoyado por el CDC; la División de Eliminación y Prevención
Primero, las pruebas rápidas de susceptibilidad a los fármacos frente a los fluoro-
nación, Centro Nacional de VIH / SIDA, Hepatitis Virales, ETS,
Deben realizarse quinolonas e isoniazida además de las de la Tuberculosis (contratos 200-2009-32582, 200-2009-32593,
pruebas rápidas de sensibilidad a fármacos moleculares 200-2009-32594, 200-2009-32589, 200-2009-32597, 200-2009-
disponibles para la rifampicina. Esto debería ser 32598, 75D30119C06702, 75D30119C06701, 75D30119C06703,
75D30119C06222, 75D30119C06225 y 75D30119C06010); y
superable, porque la base genética de M. tuberculosis Se el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de la Na-
ha establecido la resistencia a la isoniazida y las Institutos Nacionales de Salud con los números de premio UM1
AI068634, UM1 AI068636 y UM1 AI106701. Sanofi donó rifapentina y
fluoroquinolonas, y las pruebas moleculares rápidas se
todos los demás fármacos del ensayo y apoyó el envío del ensayo.
encuentran en etapas avanzadas de las pruebas clínicas. 41,42medicamentos a todos los sitios, y proporcionó apoyo financiero para
En segundo lugar, la absorción de rifapentina en pruebas cinéticas y preparación del informe final del estudio clínico.
El Dr. Martinson informa haber recibido una subvención, pagada a sus honorarios por
el intestino mejora en presencia de alto contenido de grasa
alimentos. 27 En nuestro juicio, la determinación del institución, de Pfizer; y el Dr. Chaisson, recibiendo consultoría
parte de Sanofi. Ningún otro conflicto potencial de intereses relevante

La dosis de rifapentina y la orientación para tomar el medicamento a este artículo se informó.

con cualquier alimento se basaron en la evidencia y se seleccionaron
pragmáticamente para lograr exposiciones farmacocinéticas
deseables de una manera que probablemente sea factible en la
mayoría de los entornos. 7,22 La
El ensayo incorporó un componente farmacocinético que permitirá
una comprensión matizada de las relaciones entre la exposición y la
respuesta al fármaco entre las poblaciones. Por último, los costos de
los medicamentos pueden ser más altos para el régimen de
rifapentina-moxifloxacina que para el régimen estándar actual de 6
meses, al menos a corto plazo. Los análisis económicos
proporcionarán
información sobre la medida en que el incremento Wolf por sus contribuciones al protocolo del ensayo.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
el texto completo de este artículo en NEJM.org.
con una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores.
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a los participantes del ensayo que contribuyeron con su tiempo a la
este ensayo y el personal del programa de tuberculosis local que ayuda-
educación en el manejo clínico de algunos de los participantes del ensayo; Phil
LoBue, Carla Winston y Jonathan Mermin por su continuo apoyo
al Consorcio de Ensayos de Tuberculosis dentro de los CDC; el
personal de Westat y PPD para el monitoreo in situ; Charles M.
Heilig por el apoyo estadístico durante el desarrollo del pro-
tocol; William J. Burman por sus contribuciones científicas en el desarrollo
temprano del protocolo; y Janet Anderson, Michael Chen, Cynthia Lee,
Pei-Jean Feng, Courtney Fletcher, Richard Hafner, Jose M. Miro, Sachiko
Miyahara, Kathleen Robergeau y Lisa

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Susan E. Dorman, MD, Payam Nahid, MD, MPH,
Ekaterina V. Kurbatova, MD, Ph.D., MPH, Patrick PJ Phillips, Ph.D. , Kia Bryant, MPH, Kelly E. Dooley, MD, Ph.D., Melissa Engle, CRT,
CCRC, Stefan V. Goldberg, MD, Ha TT Phan, Dr. PH, MD, James Hakim, MD, John L. Johnson, MD, Madeleine Lourens,
MB, Ch.B., Ph.D., Neil A. Martinson, MB, B.Ch., MPH, Grace Muzanyi, MB, Ch.B., Kim Narunsky, MB, Ch.B., Sandy Nerette,
MD, Nhung V. Nguyen, MD, Ph.D., Thuong H. Pham, MD, MPH, Samuel Pierre, MD, Anne E. Purfield, Ph.D., Wadzanai Samaneka, MB,
Ch.B., Radojka M . Savic, Ph.D., Ian Sanne, MB, B.Ch., DTMH, Nigel A. Scott, MS, Justin Shenje, MB, Ch.B., Erin Sizemore, MPH, Andrew
Vernon, MD, MHS, Ziyaad Waja, MB, B.Ch., MPH, Marc Weiner, MD, Susan Swindells, MB,
BS y Richard E. Chaisson, MD
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: la Universidad Médica de Carolina del Sur, Charleston (SED); el Centro UCSF para la
Tuberculosis, Universidad de California, San Francisco, San Francisco (PN, PPJP, RMS); el Programa Nacional de Tuberculosis de Vietnam –Unidad
de Colaboración de Investigación de la Universidad de California, San Francisco (PN, PPJP, HTTP, NVN, THP, RMS) y el Hospital Nacional del
Pulmón (NVN, THP) - ambos en Hanoi; los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Atlanta (EVK, KB, SVG, AEP, NAS, ES,
AV); el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio y el Sistema de Atención Médica para Veteranos del Sur de Texas, San
Antonio (ME, MW); la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Zimbabwe, Harare (JH, WS); Universidad Case Western Reserve, Hospital
Universitario Centro Médico de Cleveland, Cleveland (JLJ); la Colaboración de Investigación de la Universidad de Uganda-Case Western Reserve, Kampala (JLJ,
GM); TASK (ML), el Instituto de Pulmón de la Universidad de Ciudad del Cabo (KN) y la Iniciativa de Vacuna contra la Tuberculosis de Sudáfrica (JS), Ciudad del
Cabo, la Unidad de Investigación del VIH Perinatal, la Universidad de Witwatersrand (NAM, ZW) y Wits Health Consortium (IS), Johannesburgo, todos en
Sudáfrica; Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore (KED, NAM, REC), y el Cuerpo Comisionado del Servicio de Salud Pública de EE.
UU., Rockville (AEP ) - ambos en Maryland; el Grupo Haitiano para el Estudio del Sarcoma de Kaposi y las Infecciones Oportunistas (GHESKIO), Puerto Príncipe
(SN, SP); y el Centro Médico de la Universidad de Nebraska, Omaha (SS).

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