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806    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
vos, incluyendo P. aeruginosa y AmpC y Enterobacteriaceae produc-
toras de betalactamasa de espectro extendido. Si bien ninguno de
los agentes es activo contra los organismos productores de metalo-
betalactamasas, la ceftazidima-avibactam puede ser una opción pa-
ra los organismos productores de carbapenemasas. Debido a la ac-
tividad limitada contra los patógenos anaerobios, ambos deben
combinarse con metronidazol cuando se tratan infecciones intra-
abdominales complicadas. Ambos agentes tienen semividas cortas
de 2-3 horas y se dosifican cada 8 horas. Ambos se excretan princi-
palmente por vía renal y requieren un ajuste de la dosis en pacien-
tes con eliminación renal alterada.
EFECTOS ADVERSOS DE CEFALOSPORINAS
A. Alergia
Al igual que las penicilinas, las cefalosporinas pueden desenca-
denar una variedad de reacciones de hipersensibilidad, que inclu-
yen anafilaxis, fiebre, erupciones cutáneas, nefritis, granulocitope-
nia y anemia hemolítica. Los pacientes con anafilaxis de penicilina
documentada tienen un mayor riesgo de reacción a las cefalospori-
nas en comparación con los pacientes sin antecedentes de alergia a
la penicilina. Sin embargo, el núcleo químico de las cefalosporinas
es suficientemente diferente del de las penicilinas, de modo que
muchos individuos con antecedentes de alergia a la penicilina tole-
ran las cefalosporinas. En general, la frecuencia de alergenici-
dad cruzada entre los dos grupos de fármacos es baja (~1%). La
alergenicidad cruzada parece ser más común entre la penicilina,
las aminopenicilinas y las cefalosporinas de generación temprana,
que comparten cadenas laterales R-1 similares. Los pacientes con
antecedentes de anafilaxia a penicilinas no deben recibir cefalos-
porinas de primera o segunda generación, mientras que las cefa-
losporinas de tercera y cuarta generaciones deben administrarse
con precaución, preferiblemente en un entorno controlado.
B. Toxicidad
La irritación local puede producir dolor después de la inyección in-
tramuscular y tromboflebitis después de la inyección intravenosa.
La toxicidad renal, incluida la nefritis intersticial y la necrosis tubu-
lar, puede ocurrir de manera poco frecuente.
Las cefalosporinas que contienen un grupo metiltiotetrazol
pueden causar hipoprotrombinemia y trastornos hemorrágicos.
Históricamente este grupo incluía cefamandol, cefmetazol y cefo-
perazona; sin embargo, el cefotetán es el único agente que contie-
ne metiltiotetrazol utilizado en Estados Unidos. La administración
oral de vitamina K, 10 mg dos veces a la semana, puede prevenir
este problema poco común. Los medicamentos con el anillo de me-
tiltiotetrazol también pueden causar reacciones severas similares a
disulfiram; en consecuencia, se debe evitar el alcohol y los medica-
mentos que lo contienen.
O O–
S C
CH3
H2C CH O H2C CH
CH2
C N C N
C N
O CH CH2OH O COOH
COOH R=H
Ácido clavulánico Sulbactam
FIGURA 43-7 Inhibidores de betalactamasa.
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◼ OTROS MEDICAMENTOS
BETALACTÁMICOS
MONOBACTAMS
Los monobactams son fármacos con un anillo de betalactama mo-
nocíclico (figura 43-1). Su espectro de actividad se limita a organis-
mos aeróbicos gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa). A diferen-
cia de otros antibióticos betalactámicos, no tienen actividad contra
bacterias grampositivas o anaerobios. El aztreonam es el único mo-
nobactam disponible en Estados Unidos. Tiene similitudes estruc-
turales con la ceftazidima, y su espectro gramnegativo es similar al
de las cefalosporinas de tercera generación. Es estable para muchas
betalactamasas, con notables excepciones son betalactamasas
AmpC y betalactamasas de espectro extendido. Penetra bien en el
fluido cerebroespinal. El aztreonam se administra por vía intrave-
nosa cada 8 horas en una dosis de 1-2 g, proporcionando niveles
séricos máximos de 100 mcg/mL. La semivida es de 1-2 horas y es
muy prolongada en la insuficiencia renal.
Los pacientes alérgicos a la penicilina toleran el aztreonam sin
reacción. En particular, debido a su similitud estructural con la cef-
tazidima, existe un potencial de reactividad cruzada; el aztreonam
debe usarse con precaución en el caso de alergias graves documen-
tadas a la ceftazidima. Ocasionalmente aparecen erupciones cutá-
neas y elevaciones de las aminotransferasas séricas durante la ad-
ministración de aztreonam, pero la toxicidad mayor es poco
común. En pacientes con antecedentes de anafilaxia por penicili-
na, el aztreonam puede usarse para tratar infecciones graves como
neumonía, meningitis y sepsis causadas por patógenos gramnega-
tivos susceptibles.
INHIBIDORES DE BETALACTAMASA (ÁCIDO
CLAVULÁNICO, SULBACTAM, TAZOBACTAM Y
AVIBACTAM)
Los inhibidores tradicionales de betalactamasa (ácido clavulánico,
sulbactam y tazobactam) se parecen a las moléculas de betalactama
(figura 43-7), pero tienen una acción antibacteriana muy débil. Son
inhibidores potentes de muchas, pero no de todas, las betalactama-
sas bacterianas y pueden proteger las penicilinas hidrolizables de la
inactivación de estas enzimas. Los inhibidores tradicionales de be-
talactamasa son más activos contra betalactamasas clase A de Am-
bler (betalactamasas de elementos transponibles codificadas por
plásmidos [TEM, transposable element] en particular), como las pro-
ducidas por estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella,
Shigella, E. coli y K. pneumoniae. No son buenos inhibidores de las
betalactamasas de clase C, que están codificadas cromosómicamen-
te y son inducibles, producidas por Enterobacter sp., Citrobacter sp.,
O
H2N
R
R= N N C N
N O OSO3–
Tazobactam Avibactam
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CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    807
S. marcescens y P. aeruginosa, pero sí inhiben las betalactamasas cro-
mosómicas de B. fragilis y M. catarrhalis. El nuevo inhibidor de beta-
lactamasa avibactam es activo contra las betalactamasas de clase A
de Ambler, pero también es activo contra Ambler clase C y algunas
betalactamasas de clase D Ambler.
Los inhibidores de betalactamasa están disponibles sólo en
combinaciones fijas con penicilinas y cefalosporinas específicas.
(Las combinaciones fijas disponibles en Estados Unidos se enume-
ran en “Preparaciones disponibles”.) Un inhibidor extiende el es-
pectro de su betalactama acompañante siempre que la inactividad
contra un organismo particular se deba a la destrucción por una
betalactamasa y que el inhibidor esté activo contra la betalactama-
sa que se produce. Por tanto, la ampicilina-sulbactam es activa con-
tra S. aureus productor de betalactamasa y H. influenzae, pero no
contra Serratia, que produce una betalactamasa que no es inhibida
por sulbactam. De forma similar, si una cepa de P. aeruginosa es re-
sistente a piperacilina, también es resistente a piperacilina-tazo-
bactam porque el tazobactam no inhibe la betalactamasa cromosó-
mica producida por P. aeruginosa.
Las combinaciones de un inhibidor de betalactama-betalacta-
masa se usan frecuentemente como terapia empírica para infeccio-
nes causadas por una amplia gama de patógenos potenciales en pa-
cientes inmunocomprometidos e inmunocompetentes. Los ajustes
para la insuficiencia renal se realizan sobre la base del componen-
te de betalactama.
CARBAPENEMS
Los carbapenémicos están estructuralmente relacionados con
otros antibióticos betalactámicos (figura 43-1). El doripenem, el er-
tapenem, el imipenem y el meropenem tienen licencia para su uso
en Estados Unidos. El imipenem, el primer fármaco de esta clase,
tiene un amplio espectro con buena actividad contra la mayoría de
los bacilos gramnegativos, que incluyen P. aeruginosa, organismos
grampositivos y anaerobios. Es resistente a la mayoría de las beta-
lactamasas, pero no a las carbapenemasas ni a las metalobetalacta-
masas. El Enterococcus faecium, las cepas de estafilococos resisten-
tes a la meticilina, el Clostridium difficile, la Burkholderia cepacia y la
Stenotrophomonas maltophilia son resistentes. El imipenem es inac-
tivado por las deshidropeptidasas en los túbulos renales, lo que re-
sulta en bajas concentraciones urinarias. En consecuencia, se ad-
ministra junto con un inhibidor de la deshidropeptidasa renal,
cilastatina, para uso clínico. El doripenem y el meropenem son si-
milares al imipenem pero tienen una actividad ligeramente mayor
contra los aerobios gramnegativos y una actividad ligeramente me-
nor contra los grampositivos. No se degradan de manera significa-
tiva por la deshidropeptidasa renal y no requieren un inhibidor. A
diferencia de los otros carbapenémicos, el ertapenem no tiene acti-
vidad apreciable contra P. aeruginosa y especies de Acinetobacter.
No es degradado por la deshidropeptidasa renal.
Los carbapenems penetran bien en los tejidos y fluidos corpora-
les, incluido el líquido cefalorraquídeo para todos excepto el erta-
penem. Todos se eliminan por vía renal, y la dosis debe reducirse
en pacientes con insuficiencia renal. La dosis habitual de imipe-
nem es de 0.25-0.5 g por vía intravenosa cada 6-8 horas (semivida
de 1 hora). La dosis habitual de meropenem en adultos es de 0.5-1
g por vía intravenosa cada 8 horas. La dosificación adulta habitual
de doripenem es 0.5 g administrada como una infusión de 1 o 4 ho-
ras cada 8 horas. El ertapenem tiene la semivida más larga (4 horas)
y se administra como una dosis diaria de 1 g por vía intravenosa o
intramuscular. El ertapenem intramuscular es irritante y el medica-
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mento está formulado con lidocaína al 1% para administración por
esta vía.
Un carbapenem está indicado para infecciones causadas por or-
ganismos susceptibles que son resistentes a otros fármacos dispo-
nibles, por ejemplo, P. aeruginosa, y para el tratamiento de infeccio-
nes aeróbicas y anaeróbicas mixtas. Los carbapenémicos son
activos contra muchas cepas de neumococos no susceptibles a la
penicilina. Los carbapenémicos son muy activos en el tratamiento
de las infecciones por Enterobacter porque son resistentes a la des-
trucción por la betalactamasa producida por estos organismos. La
experiencia clínica sugiere que los carbapenémicos son también el
tratamiento de elección para infecciones graves causadas por bac-
terias gramnegativas productoras de betalactamasa de espectro ex-
tendido. El ertapenem es insuficientemente activo contra P. aerugi-
nosa y no debe usarse para tratar infecciones causadas por este
organismo. El imipenem, el meropenem o el doripenem, con o sin
un aminoglucósido, puede ser un tratamiento efectivo para pacien-
tes neutropénicos con fiebre.
Los efectos adversos más comunes de los carbapenémicos, que
tienden a ser más comunes con el imipenem, son náuseas, vómi-
tos, diarrea, erupciones cutáneas y reacciones en los sitios de infu-
sión. Los niveles excesivos de imipenem en pacientes con insufi-
ciencia renal pueden provocar convulsiones. Es mucho menos
probable que el meropenem, el doripenem y el ertapenem causen
convulsiones que el imipenem. Los pacientes alérgicos a las penici-
linas pueden ser alérgicos a los carbapenémicos, pero se cree que
la incidencia de reactividad cruzada es inferior al 1%.
◼ ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS
VANCOMICINA
La vancomicina es un antibiótico aislado de la bacteria ahora cono-
cida como Amycolatopsis orientalis. Es activo principalmente contra
bacterias grampositivas debido a su gran peso molecular y la falta
de penetración a través de las membranas celulares gramnegativas.
El producto intravenoso es soluble en agua y estable durante 14
días en el refrigerador después de la reconstitución.
Mecanismos de acción y bases de resistencia
La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular uniéndose fir-
memente al extremo D-Ala-D-Ala del pentapéptido peptidoglucano
naciente (figura 43-8). Esto inhibe la transglucosilasa, evitando una
mayor elongación de peptidoglucano y los enlaces cruzados. El
peptidoglucano se debilita y la célula se vuelve susceptible a la lisis.
La membrana celular también está dañada, lo que contribuye al
efecto antibacteriano.
La resistencia a la vancomicina en los enterococos se debe a la
modificación del sitio de unión de D-Ala-D-Ala del bloque de cons-
trucción de peptidoglucano en el que el D-Ala terminal se reempla-
za por D-lactato. Esto da como resultado la pérdida de un enlace de
hidrógeno crítico que facilita la unión de vancomicina de alta afini-
dad a su objetivo y la pérdida de actividad. Este mecanismo tam-
bién está presente en las cepas de S. aureus resistentes a la vanco-
micina (MIC ≥16 mcg/mL), que han adquirido los determinantes
de resistencia enterocócica. El mecanismo subyacente para la sus-
ceptibilidad reducida a la vancomicina en cepas intermedias de
vancomicina (CMI = 4-8 mcg/mL) de S. aureus no se conoce por
completo. Sin embargo, estas cepas han alterado el metabolismo
de la pared celular que da como resultado una pared celular engro-
sada con un mayor número de residuos de D-Ala-D-Ala, que sirven
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808    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Peptidoglucano Péptido de aminoácidos

G = N-acetilglucosamina
(N-Ag)
G M G M G M G M
Pared celular bacteriana M = ácido N-acetilmurámico
(N-Am)

Espacio periplásmico M G M G M G M G

Membrana citoplasmática
G M G M G M G M
Citoplasma

Esquema de la reacción de transpeptidación de la síntesis de peptidoglucano

de la pared celular bacteriana normal

G M + M G G M G M
Transpeptidasa
Enlace cruzado

M G M G

La vancomicina se une al D-Alanina D-Alanina

del extremo del péptido aminoácido, V
inhibiendo el enlace cruzado V A
A N
N

Vancomicina
G M + M G G M M G

V No enlace cruzado
A
N

FIGURA 43-8 Esquema de una pared celular bacteriana y síntesis normal de peptidoglucano de la pared celular mediante
transpeptidación; ácido M: N-acetilmurámico; Glc: glucosa; NAcGlc o G: N-acetilglucosamina. La vancomicina se une al D-Alanina
D-Alanina (D-Ala D-Ala) del extremo del péptido de aminoácido, inhibiendo el enlace cruzado de la pared celular.

como sitios de unión de muerte final para la vancomicina, la cual
está secuestrada dentro de la pared celular por estos objetivos fal-
sos y puede ser incapaz de llegar a su sitio de acción.
Actividad antibacteriana
La vancomicina es bactericida para las bacterias grampositivas en
concentraciones de 0.5-10 mcg/mL. La mayoría de los estafilococos
patógenos, incluidos los que producen betalactamasa y los que son
resistentes a la nafcilina y la meticilina, se eliminan en 2 mcg/mL o
menos. La vancomicina mata a los estafilococos con relativa lentitud
y sólo si las células se están dividiendo activamente; la tasa es menor
que la de las penicilinas tanto in vitro como in vivo. La vancomicina
es sinérgica in vitro con la gentamicina y la estreptomicina contra ce-
pas de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis que no presentan
altos niveles de resistencia a aminoglucósidos. La vancomicina es ac-
tiva contra muchos anaerobios grampositivos, incluido el C. difficile.
Farmacocinética
La vancomicina se absorbe poco en el tracto intestinal y se admi-
nistra por vía oral sólo para el tratamiento de la colitis causada por
C. difficile. Las dosis parenterales se deben administrar por vía in-
travenosa. Una infusión intravenosa de 1 g en una hora produce ni-
veles sanguíneos de 15-30 mcg/mL durante 1-2 horas. El medica-
mento se distribuye ampliamente en el cuerpo, incluido el tejido
adiposo. Los niveles de líquido cefalorraquídeo de 7-30% de las
concentraciones séricas simultáneas se logran si hay inflamación
meníngea; 90% del fármaco se excreta por filtración glomerular. En
presencia de insuficiencia renal, puede producirse una acumula-
ción llamativa (cuadro 43-2). En pacientes funcionalmente aneféri-
cos, la semivida de la vancomicina es de 6 a 10 días. Se elimina una
cantidad significativa de vancomicina durante una serie de hemo-
diálisis estándar utilizando una membrana de alto flujo.
Usos clínicos
Las indicaciones importantes para la vancomicina parenteral son
las infecciones del torrente sanguíneo y la endocarditis causada
por estafilococos resistentes a la meticilina. Sin embargo, la vanco-
micina no es tan eficaz como la penicilina antiestafilocócica para el
tratamiento de infecciones graves como la endocarditis causada
por cepas susceptibles a la meticilina. La vancomicina en combina-

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