Tema 27 Analisis de genes. Deteccion y aplicaciones de los polimorfismos ZA Armwood ttc eet ee ona STD: 272 Anailsis de genes... Hosa ran O80 2721 ‘Bosqueda de Sunes por andais Gb hgamiento..-.--ssscoacasonnencncnecece a8 27-22 Empleo de métedes fisicos para ta eantfieacian da genes : 380 ‘71-23 \gantficacién de genes por secuenciacién 380 27-24 Clonacén funcional 80 27.25 entficacion de genes y bioinformatics 380 27.3 Deteccion dol polimortismo de secuencia de ON... anes 381 27.3.1 Polimorfsmos ena longitud de las ragmentos de restrecion (RFLP) 3a 27.3.1.1 _Ejemplo: Polimort'smo en ta fgobina, causante de la anemia faiforme 382 27.3.2 Polimorfssmo es el namtero de regeticiones. en Randers (VNTR 383 274 Aplicaciones de 108 polimertismes de DN 77.4.1. Kapa de polimorismos SNF 27-42 Analisis del DNA con fines farnlares. 28S 274.3. Hualla deca 42 DNA. crm Ses ee eae: 27-44 Analisis de polimortsmos con fines éagnosticos 336 27.4.8,1 Diagnostica de errores congenites dol snetabolsme a7 a} Valoraciones preliminares 387 1) Enaayos geneticns nen Ente einen cement OF. ) Inoidencia de las enfermadadas cangeniias lar AS. Biochips 0 chips da DNA. 3er 27.4 INTRODUCCION ‘Son muchos lot aspectos de interés en el estusio del ONA gonico. tanta desde al punto de vista Basico {informacibn sobre el propia gen) como, especialmente, para su apicacion al estucéo de la enfermedad molecular con ‘ines dagnasticos y terapéuticas. Aunque @ conccimienta del factor genético oa basta para resolver dofntivamente fa ‘enfermedad, si que as abligada canooer et aspecto molecular dei gen » genes daluncionales responsabies [mulacign © mutaciones} para podera dentcar. Ei nimero de enfermedades para las que ya se dispone de informacion gonica 08 ‘muy emplio, se pueden citar, por ejemplo, anemia falcorme, canoer de mama y de colon heredtarios, cores de Huniington, distrofas musculares. enfermedad. de Alzheimer. enfermedad de Tay-Sachs, fibrosis qulstca eurofibvomalogs, polquisosis rena, sindtome de Maran, sindome del X aq, sordera heredtara. ot El objetva de la gendmica estructural (p89. 217) es identicar ta Secuencia del genoma sompieto y. sobre todo, localizar los genes respansablas. de enfermedades. Aunque el numero de genes loeairades ha crecido exponenciaimente desde Ios afos 70 hasta la actualiiad, los ya ientiicades suponen menos del 10% el total de aenes presents en el genama humane (estmado como media en unos 100.000 genes, nag. 238), que a su waz slo equivale aun 35% del genom fot Ip. 108), Ene 1os aspecios estusiados eabe cla iy locataaeén de genes en los cromesomas, Ia Wentfeacion de fa funcién de sus productos génicos en la céluis, i= busqueds y Geleccion de genes anomaios responsaéies da xfermedades conocidas 0 fworas, Ia identfcacién de muiaciones responsotios de las anomalias, ef estudio de Polimorigmo se secuencia, el andiisis da las proteinas sintetizadas an forma altered, las pruetas genéhcas en el380 ANALISIS DE GENES. DETECCION Y APLICACIONES DE LOS POLIMORFISMOS ‘Gagndstico clinica de enfermedades monogénicas y mubifacoriaies, etc. El conaciréanta de estos y atrea aspeciae se incremantara en los préximas afos con los recientes avances en el-canocmienio del genoma humana. 27.2 ANALISIS DE GENES Bajo un termine tan genérco como et de anslisis de genes =e estusian en este toma algunos de los planteamientos y Neramientas basicas sobre las que se asienta la nueva medina molecular. medina ganémica ‘medicina del futuro y en los que se basa la industria farmacdutica en un intenta de desarrallar férmacos que actiion sobre genes anormalos, con sestategias para susituitos o corregir su funcion, Nuestro enfoque, inavitablemante restringldo, no $0 dinge a estudio de enlermedades canerelas, mis propio de walades especializades (climeas, ‘metocoldgicos, tc), sino ala descripcién de algunos aspectos aplicadas en al diagndstico y la terapSutica, partiendo de | informaeién aportads en los temas precedenias y siguiendo como cbjetiva Jos puntos incluidos an los temas siguientas, 27.2.1 Biasqueda de genes por analisis de ligamiento Un primer pasa en la busqueda de genes es la determinacién aproximada da su presencia en los cromosomas. El ‘andlisis de igamisnto clasico, ya estudiado para el mapeo del genoma ipag. 218), permite avenguar la proximidad entre {dos genes a partir dela frecuencia con que Gstos aparecen recombinados en la descendencia. En humanos se consigue una localizacion mas. precisa si ol andlisis del gen buscado se hace no respecto a cio gen, sino a marcadores genéticos, especialmente los poliméricas (nig. 221) 27.2.2. Empleo de métodos fisicos para la identificacion de genes Estos proporcionan una locaizacson mas precisa de los genes, 48 que 8 deseniten en distancias absolutes dpb (o89. 221), Se Race uso de métodos besados en algunas caracteristcas dp los genes, ausantes en regiones no codicanies « Islotes CpG. Se conoce la presencia de islotes CpG hipomnetilados (np. 272) en la regiin promotora de genes de vertebrados que se transonben acbvamente: mas del 50% do los genes humanos presentan tales islotes. Es ‘este unica las genotecss (pq. 275) para buscar este Up de secuencias y asi identiicar genes potencisles, ‘inno caracterizados, « Marcos abiertos de lectura. Puesio que a regién codiicante de tado gen has empezar por un cack de inicio ¥ finalizar en une de terminaeion, a baagueda en las gonctecas de segmenios de DNA comprancldos entre estos trpletes, segmentos denominados mareos ablertos de lectura (ORF, de open veading frame; pig. 294), 05 otro metodo para encontrar genes potencies. « Genotecas de cDNA. Evidentemenie. un gen que se exorasa en un tipo celular determinado ha de estar ‘epceseniado por la presencia del mRNA iransctito 2 partir dol. El andisis dé genotacns de CDNA (ng. 216) por tanto, oa fuente para la bosqueds de genes nuevos. 27.2.3. Identificacién de genes por secuenciacién La secuenciacon seria i forma més descta y sencila da analzar un gen, de detectar un polimorfame 9 une imvtacion, Sin embasgo, en Ia practca, este abjatvo a es fact dado a tama y complejidad del genoma Pumano y problemas Iécnicos especializados @ incluso econdémicos que cormporta la secuenciacin a gran escala. Es preterible Seleccionar 0 “enbar. pe alguro de os métodos antarres, ls fagmentos candidates antes de secuenciaros 27.2.4 Clonacién funcional Se plantea cuando antes de conacer la alieracién del gen se caracteriza su producto aénica, por ejemplo la proteina responsable de una enfermedad (come la f-globina en is anemia falevorme). El objetive es antances Mentiiear la secuencis del gen alterado a partr de la secuencia de Ia. proleina andenais, proceso conocido como acién funeienal. A partir de ia Secuencia de aminodcidas se deduce Ia Secuencia de nucieétidos del gen y se a una sanda (pag. 160) que pects localizar por hibidaciéo el alelo mutanin ssociado a la enfermedad, 27.2.5 Identificacién de genes y bioinformatica La Bioinlormatica © conjunto de tecnologlas do la iformacién apicadas al estudio de ls fenémenoa bioigicas est8 leanzande au ent con ecasion del Proyscte Genome Mumane, Ha se espertacular la tecnologia dasarotada pa eikucidar ef ardenamiento do los trarmos de secuencia que se van descifrando. En este momenta se habla ya dela bioinfomatica (a bioquimioinlomsica) como una clence que recoge Informacion da dreas de conocimients anes an separadas ene si como la equities lg bilogis molecular, la estadisica, la farmacciogia, i isca, la fislogia, kaDETECCION DEL POLIMORFISMO DE SECUENCIA DE DNA 381 aenetica, la quimica fisica, etc..on calaboracién con el desarrllo dé las nuevas generaciones de-ordensdores, internat, la robe. et, ‘Afi idanificar las secuencias que dafinen a los genes, se-han elaborado las llamados programas predictores de genes, existen ya unos 20 de ellos, basados en distinias aproximaciones y combinando e! empleo de sistemas de reqlas, redes neuronaies, inialigencia artical, modelos astadisticas y, mas recientamante, métodes linguiaticos. 27.3. DETECCION DEL POLIMORFISMO DE SECUENCIA DE DNA Para delactar las variacionas (potimarfsma, tema 26} 20 la sequancia del genoma de distintos individuos s@ aevde 4 dbmars estrategias enn anfeques earacteristices, o una combinacidn de elias, En principio, fa forma mas directa do dotectar wn polimortigmo es la sacuanoiseion del DNA, pero por su laboriosidad co suele acudir a otras Weenicas, ene las que destacan jos andisis RFLP y VNTR 27.31 Polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restriecién (RFLP) ‘Quiea et método mas empleada, se denomina simplemente PLFR o RFLP (Restrician Fragment Length Polymorphism). No se basa en un cambio fenotipico, un camibiaidentificable de la expresivn de caracteres moctolagicas ‘ tuncianales, sino en la deteccion de aquellas variaciones de Ia secuencia del DNA (codiicante @ no) que Lenen como consecuencia un cambio en una diana de rasticci6n, Por tanto, a6 fregmentos da raciriccion que se obtianen son Giforonios depenciendo del alelo presente ‘Cada muestra de DNA generard multplas fragmentos, de longi dlferonte wn funcion de los sitios de restriccion presenias, Puasia qua muchos do alos no corraspondan a Ia region que se pretende estuchar, generalmarta $e utiza une sonda que hibrida en posicién cercana al sito polimérfico y se analizan las fragmentas por el método de Souther (ng. 171}. Sa puede gor ello afenar que ¢! RFLP #4 un andisis de polimorfismas basado an ia hibnigacion, (Cromowmaa fragmenta de DNA: Comte con wna emzima de resiccii a KX x Seo we deca ar et que bibrida ca a soma ‘Aleta a todos los sitios de cone presentes Aleta H eS tena mutacin clin una diana oe core (8 672) 3 genctipos poriblec pars Fragmentos detscatos ands en electrafonsts mosis or hibosasion Souther sn I sme: ‘gus hibridan son la sand “ oe rai |: 2 AB 7S" i, comida det is pertDETECCION DEL POLIMORFISMO DE SECUENGIA GE DNA 383 TA: AIM amo gti, individu noma, sano |AS) MS eerocigisic, portage. rags falciforme 8) SPS homocigien emtermo, anemia falciorme mans er == (eal uc verses Fagan deco TA de at 27.3.2 Polimorfismo en el ndimero de repeticiones en tandem (VNTR) Este ino de polmorfismo surge de la presencia de DNA repetitive no vodificanta en eucariotas, concretamante de repetciones en tandem (DNA satdlte, minisatéite y microsatelta, pags, 173-114). El polimorfsmo, entre mdivisves y fete 10s dos alelaa @2 un mismo indvduo, surge porque el numero de Unidaes oe repaticion que forman cata Bloque no 26 Sempra el mismo; de ahi el nombre, polimorfismo de numero variable de repeticones en Landem, 0 simplamente NVRT 0 YNTR (Variable Number of Tandem Repeats). La razin de que verie con tanta taclided et rime de renctciones esta en la gosibiidad de recomtinacién entre ellas con sabrecruzamientes desiguales (ng. 267) CCramosom e fragments de DNA; Corte com uns encima de resection x KX ima dee recorcet amis om eumacrvatis- 2 ana Fragmentos aoe del focus VNTR derenriccrine, ggg Sila se deteta que bibeida om fa sonda alele contiene bloques con un namere diferente de unidades de repeticion Por tanto, numero variable de secuencias repetidas dentro del Irn ele estricvion deectady poor una shrala que hibridia fuera de las repeticione, Aleta. ee Ake ce 5 gononipne fobs pst Fragma declan Bandas en clients san fis: por hibridaciin Soushern cil la san: AA AB 8 Dae Fragment tegen uipbt elena derepeiti364 ANALISIS DE GENES, DETECCION Y APLICACIONES DE LOS POLIMORFISMOS Fri este caso, la sida hibrida om la Secuencia repetida. El resultado es similar al del ease 1 Alelo A meme Aico): fiat — Los polimartisros VNTR que se emplean en la practica corresponden a bioques maderadamenta grandes de unidades de 5 a 64 pb, correspondienies a los minisatélites hipervariables. Oiras tioos no svelen recibir ese nombre, como €! polimorfismo de repeicones sencilas én tindern (unidad de repeticion de 1 a 4 pb, ¢8 decir. DNA microsatélita} 1 el polimarfisria de repetciones en Lindam asaciado con grandes bleques de DNA satélte, Los loci hipervariables se llama asi por tener de forma caraeteristica muchos sietes. Los mareadores mas informatvns tenen decenas de aloios, por fo que es poca probable que des individuos no emparentadas compartan los mismos, Estos marcagores. VNTR roparcionan mucha informacién para: of andlisis de ligamienio genético (mapas genétices, pp. 218) y para la nlentficacion de idviduos (pruebas forenses y de patemiad, p39. 385). Tanto las RFLP como los VNTR han incrementado fuertemente el nimero de marcadores polimdrficas de que se dispane sara examinar la divessidad genética entee individues ¥ para seguit la segrogacién de dferenes porciones del ‘genoma alo large de las familias. Se han dascria miles ga-eatos palmartiamos, localzados en todos los exomosoras, Como-aiternativa ai métado de Southern, para detactar el palmoclismo VNTR: puede apicarse una smpliicacion por PCR (pég. 188). En lugar de una sonda. se precisan entances dos cebadares que hibriden a sendos lados. del bloque de repeticionas. Puesto que asi s6lo se amplfca la region que contiene i locus palimérfica, no as neceserio purifcar at DNA, nf digerrio con enzimas da restriccidn, y an la electrforesis solo se observaran (sin hibridacion, basta la uncién normal de DNA, pag. 138) les bandas da los fragmentos que incluyen el bloque de repeticiones. da tamafios distintos segun el alelo presente, 27.4 APLICACIONES DE LOS POLIMORFISMOS DE DNA 1 andlisis del polmocismo gendtica da pie @ numercsas aplicaciones, tanto en invesigacion bésica como en nica, que so basan en los tipos de polimarfismes antes deseritoe, ‘+ Los polmoetismos dat ONA que ne tienen efecto fenotipico se utlizan para la comprobacién de ia identidad {huella dactilar genética). Se emplean para ello principaimenie las RELP y VNTR. Por ejemplo: ‘Diagnostica de (a patemidad bici¢gica y seguimiento de arboles genealogicos, ‘Identiicacion de sospechosos en progedimiantos pensles, por comparacin con el DNA procedente de dhercos restos biologicOs (sangre, EeTIAn, salva, raices de cabelo, todos corporales diversos, plazas deniales. otc) 4 Identificacién post-mértem de indivikuos, en casos judicsales 0 catastrafes. @ Oias aplicacionas de intards diverso, Por ejemplo, 9s posible aplicar estas metodologias a mwestras linicas con el fin de comprobar identidad de las biopsias, posibildades de transplante, inestabilidad ‘genética caracteristica de ciertos turiores, et. +E! estudio de los polimeriemos que tienen una conirbucién minima o love a ia susceptibilidad frente a ciertos procasos patolegicos posee interes medica, especiaimente en la prewencion de enfermedades compiejas ‘* Los polimortismos que Gesempenan un papel directo en la aparicién de un fenotipo patolégico son. ‘evidentemenie, aplicables para el diagnéstice; asi como para el estudio de las mecanismos moleculares da la ‘enfermedad (Patologia Molecular). 27.4.1 Mapa de polimorfismos SNP Los polimorfiamos SNP o dé un solo nuciedtido (pag. 265) Bon responsables de una gran parte de Ia divarsidad del genema numana, Aunque la mayors de ellos no argtan drectamenta enfermedades, en ocasiones pueden loalzare® Tuy cerca de mutaciones 0 polmorfimos invlucrados en procesos palogencs, lo que os nace ties como marcadores ‘entices (pég. 221} Al ese caracterzando cada vez un riimera mayor de estos polmarfamas, se hace posible ia construcciOn de un mapa de SNPs, lo qué sé une a la utilidad propia de algunos como determinantes de enfermedades, Se ha inicio un gran proyacto para identfcar los SNPs del genoma humane ylograr un mapa de ala resolucion con la pasicida de unos 170.000 de ellos. En él participan, desde abril de 1999, tres centres dé investigacion, avakados: or 10 grandes empresas farmacéutcas, el Watcome Trust bridnico y Motorola, En abr de 2000, con uns inversion {ue supers os 5.000 milones de pesetas, 22 habian identfcada y canlografiada mas de 41.000 SNPs, a pari dol mater genético de 24 indivduos de distinias etnias. En este proyecto se ha acordado no paieriar las secuenciss descutsertas,[APLICACIONES DE LOS POLIMORFISMOS DE DNA 385, 27.4.2 Analisis del ONA con fines familiares El andnets, gonoralmonte por RFLP y VNTR. de unos cuantos polimorfismos permits realizar un sequimionto de la bberencia de los alelos respectivas y asi obtener conclusions sobre las relaciones familiares entre varias persis, ‘Andlogamente, so pueden realizar esludies evchutlvas y antropologicos, tales come 4! soguimianto de Ine migraciones hhumanas desde tiempos pretistaricos y las relaciones entre las antecesares ge la raza humana, Aaiss por RFLIPe es = oO “tt EHO = tower | posi dl fren ese resullntedcl ico am - «= oso = sii del framers or resultant a. Analisis +7 no es hija de 3 (e alt ct alcto B patcene) Si B est asociade a una enfermedad autosamica recesiva (simbatos calareads): 5 In padocio (homosigotiea), raientras que 1,4 y 6 eran portadores (heteracigoticos). + Shheredé de su padre (1) el alelo-A, can kn que se extinguid la herencia de la enfermedad por esa rama, + El gen portadar de la enfermedad de 6 fue heredado de su padre (3), no ae la iad (4), + Dela dima generacion, 8, 10- | son portadores, mientras que 9, 12,y 13 estin anos. Una do las princinales apicaciones de esins estudios familiares ha sido relacionar la presencia de una ‘enfermedad genética, eausada por un defocio en un gen ain dasconocida, ear a ¢e un palimarfrme detesminado. Mediante un estudio ampli dal arbol familiar, basada en Ia transmisioa mendeliana del gen patoiigica y de los marcadares polmérfcas, se puede legar a encontrar un alelo polimérico que eaté Egado a la enfermedad (por la fproximidad de sus loci respactives on ol gonoma, pig. 218}. Esto permite, en primer lugar, ientiicar de forma ‘3praximada la posicion det gen patologica y asi Taciitar su Hosqueda y, por cre lado, el dagndstica preventivo de la ‘enfermedad mediante la detaccion del alela polimdrtico aKociado. Este procecenienta se ha aplcado con algunas ‘enfermedades humanas, como la fibrosis-quistca y la corea de Huntington. 27.4.3, Huella dactilar de ONA Como se ha visio hasta ahora, los polimartismas RFLP y VNTR se localizan con una sands particular, para -enartinar un lacus Unica. Sin embargo, la mayorka de secuancias repottvas que se estudian on los palimorfiemos VNTR. ‘eparecen an multiples zonas del genama (recuerdese qua los min y mcrosatasies san ONA moderadamente repebsiva Yy disperso, oxganizado en bioques dispersos de repeticiones en tindem. pig. t14). Las unidades de ropeticioa presentes én puntos distintos del genoma pueden ser iénticas 0 bien lo suficientemonte ssmilares coma para permite su “nee, — ny poliméxtico) ‘enfemmedades 7 oar cD (por jm, prparndss 1. E>,“ Pniedeundos or nathas OY espresin genic fleun opo etary Se trata de placas de slide, vio u olf material, da unos centimettos de tamafe, a cuya superfide se han fadheria segin una cisposicibn ordenada, conecide, bien diversas moldculas de cDNA @ bien eliganucleotises de ‘secuencias igeramente cerentes, especificas para un determinado gen o:una regiin de DNA de intarés. La tecnologi ‘emploada perrte unit en cada biechip entre cientos y decenas de miles de molgcuias afrentes, por lo que se puede hacer un namero de ensayas muy elavado de forma simultanea a parti de una muestra muy pequena {por ejample, una gota de sangre o menos de un-micragramo de mRNA total purifcado de un tipo celular cancreto}. Esencialmente, se tala Ge unensaye de hibngacion (lama 13), en el que el papal da sands la dasempenan las maécules unidas al biochip yen este caso se marca el DNA 0 RNA de la muestra. La muestra. desnaiuralizada, se wierle sabre el biochip pare que hibride con ins secuencins de Gate, sv lava y $e delecta en qué posiciones aparece ei marcaje Una vez superada el afén por ol estudio extiusivo de la secuencia del genome humana y admitido que ésta no-es la peneipasl cuestién, se ha entredo ya an la necesidad de aplicar los ruevos conocimiantos a la identifieacion da los (genes contensdos en dicha secuenaa y-sus alteraciones, es decir, lag mutaciones-y su detoeoson con finas dlagnosticas, Posteriormente, habra de darse explicacién a la funcién de tas genes, la que algunos llaman “darle sentido al genoma’, analizande la éxprasion de las MRNAS que una ablula produce én wh niombata dado ("wanscriptoma’) En estos dos reas. (mataciones. ¥ expresion génica) se basa el progresa del dagndatica del futuro, y €8 precisamente en ambos campos donde adquiere interés In apiieacidn de los biochips, inaimente desarollades para idaniicar secueneins de DNA. Se ha conceguido:ya preparar bicchips de tamafio muy pequefo (laminas de vidrio del tamafio de una una), donde se deposita una fina capa de los cDNAs ablenidos a partir de 10s MRNAS dé un tipo de célula, ebquctades adecuadamente, Una vez afiadita la muesira con el mRNA problerna, $8 observa con ovis de los CDNAS del biochip. hibrida. Con estos biochips se prelende identiicar mies de mRNAs humanos relacionadas con enfermedadTema 28 Enfermedades moleculares: enfermedades monogénicas Concepto y clasificacion... Enfermedades exdgenas.... Enfermedades gendticas..... 28.3.1 Extansion y frocuenca de las enformedadas ganetcas, 301 28.32 Clasiicacién de las enfermedades gendticas, 394 783.21 Tipo de célula que sutra la alteracidn 301 28,3.22 Preducto génica defectiose que da lugar al WESIOMO cae nenrenin nin ninernenee 3OR 78.323 Extension da a alteracion 392 28.324 Tipo de cromosoma afectado 392 28.3.3. Enfermedades monogtnicas nucleares 393 28.2.3:1 Ejemplos de enfermedades monogenas.... rece ee 26.32 Transmision on fara, 393 26.333 Glasifcacién de los tasiomos manogési 354 48) Enfermedades autosdmicas 20niNBNES aces ninecnnnnmmnennimennnne BBB. ») Enfermedades avtosomseas recesiva. 395 ©) Enfermedades cominantes igadae al cromasoma X 396 ©} Entermedades recesivas igadas al ciomosorsa X, 397 6) Enfermedades igadas al cromasoma Y. 28.3.4 Enfermedades milocondiales oon. 28.4 Enfermedades poligénieas, multitactoriaies, mixtas.o.csmplejas. 28.1 CONCEPTO Y CLASIFICACION Se admite hoy dia que practicamente todas las enlermadades ienen una causa molecular. Cualquier ‘enfermedad, incluyenda las conocidas tradicionaimente, urea en mayor 0 menor medksa con alteraciones en la ‘estructura. proplededes, melabalismo o funcion de las biamakéculas. Entre las causas que inducen la enfermedad se ‘encuentran agentes fisicos, ambientales © no; agentes biclogicas como virus, acters, parasites, alc. y traslomos -ganeticas, harmenalea, inmuunciogicos, nutrcianales, etc. Todas alos se Laducen en dsfuneiones lsulares:y exlslares, ‘emporales 0 permanentas, cambios en el mecia interno. varisciones en la funcion de Grganos y sistemas y se reflejsn, en Ultimo término. en forma de enfermedad. Inciuso aquéllas debices # agentes externos (traumalismos por accidentes, ‘aldsirofes, sls) que obviamenis son cansideradas came de causa no molecular, 50 convierfen una vee injcidas en ‘enfermedades molecularos..Oe ahi que un estutlo madame de la anfarmedad raquiera la consiseracion de los aspoctos moleculares que acomparian a las obsecvaciones clinicss y se consideren véios, compiementancs y no excluyentes, los dos tipos da lasificacién de la enfermedad: + Las clasificaciones clinicas so basan en ol diagndstico partir do la observacion medica (explaraciin} can el apoyo de los datos de laboraiotio (magnitudes biolgicas, isblogos, radiciogia, etc Desde el punto de endtco, se basan en un criteria Tenatipic. la manifeslacion bajo la forma de sindrame alinica. Este tipa de estudio 5 exclusive de los profestonales clinica, + Las elasifieaciones moleculares, 0 esiitio de 1s enfermedad boja un enfaque molecular, se basan exckssivaments fn criterios genctipicos. Dependiendo de las causas que alters is consttucion cel genoma se distinguon tres tipos: lexégenas, genéticas 0 mixtas. Al no conocerse todavia con precisiin la causa molecular de muchas enfermedades.