ACTUALIZACIÓN

Leucemias agudas
L. García, M. Cabrero y C. del Cañizo*
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.

Palabras Clave: Resumen

- Blastos Concepto. Las leucemias agudas son neoplasias caracterizadas por la proliferación clonal de células he-
- Leucemias agudas matopoyéticas inmaduras (blastos) que infiltran la médula ósea (MO), suponiendo un 20% de la celulari-
mieloblásticas dad total de este órgano (o en un porcentaje menor con la presencia de una alteración genética caracte-
rística). La evolución natural es rápidamente progresiva, con síntomas de insuficiencia medular e infiltra-
- Leucemias agudas ción de otros tejidos.
linfoblásticas
Clasificación. Existen dos tipos en función de la estirpe celular que origina la proliferación: las leuce-
- Quimioterapia mias agudas mieloblásticas (LAM), de predominio en el adulto, y las linfoblásticas (LAL), el tumor más
frecuente en la infancia.
Diagnóstico. Además del examen clínico y morfológico, es imprescindible la caracterización fenotípica,
genética y molecular de las células tumorales, tanto al diagnóstico como para evaluar respuesta al trata-
miento (detección de enfermedad mínima residual —EMR—), y durante el seguimiento, lo cual permite
optimizar la estrategia terapéutica en función de los factores pronósticos.
Tratamiento. En pacientes jóvenes candidatos a tratamiento intensivo, se utilizan esquemas de poliqui-
mioterapia de inducción para alcanzar la remisión completa (menos del 5% de blastos en MO), seguido
de terapia de consolidación para eliminar la EMR, lo que puede incluir eventualmente un trasplante de
progenitores hematopoyéticos.

Keywords: Abstract
- Blasts Acute leukemias
- Myeloblastic acute leukemias Concept. Acute leukemias are neoplasm characterized by a clonal proliferation of hematopoietic
immature precursors (blasts) infiltrating bone marrow (BO) in more than 20% of global cellularity (or less
- Lymphoblastic acute
than 20% with a characteristic genetic alteration). Natural evolution is rapidly progressive, producing
leukemias symptoms due to bone marrow failure and infiltration of non-hematopoietic tissues.
- Chemotherapy
Classification. They can be classified based on the origin of the clonal cells in myeloblastic acute
leukemias (AML), mainly present in adults, and lymphoblastic acute leukemias, the most common cancer
in children.
Diagnosis. Besides clinical and morphological exam, phenotypical and molecular characterizations are
mandatory at diagnosis, at the time of evaluating response (minimal residual disease –MRD–
assessment) and during the follow up, so the therapeutic strategy can be optimized based on prognostic
scores.
Treatment. In younger patients, treatment usually consist of an induction regimen containing intensive
chemotherapy in order to achieve complete response (less than 5% blasts in BM), followed by a
consolidation treatment to eliminate MRD that may include bone marrow transplantation.

*Correspondencia
Correo electrónico: concarol@usal.es

Medicine. 2016;12(21):1201-12 1201

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Introducción
Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones neoplásicas
de células hematopoyéticas inmaduras (blastos) que se carac-
terizan por una alta tasa de replicación y ocupan más del
20% de la celularidad de la médula ósea (MO), desplazando
la hematopoyesis normal. Estas células pueden además apa-
recer en sangre periférica y otros tejidos1.
Los progenitores hematopoyéticos normales son de es-
tirpe mieloide o linfoide. Aquellos progenitores mieloides
más indiferenciados se encuentran en la MO normal en un
bajo porcentaje de la celularidad total, mientras que los lin-
foides se encuentran en los órganos linfáticos (entre los que
también se incluye la MO). En función de la estirpe celular
de progenitores a la que pertenezca el clon neoplásico, po-
dremos distinguir entre leucemias agudas mieloblásticas
(LAM) y linfoblásticas (LAL). Estos grupos muestran dife-
rente epidemiología, patogenia, pronóstico y tratamiento,
que se desglosarán en cada uno de los apartados de esta ac-
tualización. Además de estas dos entidades, existen casos de
LA con fenotipo mixto y características intermedias.
Epidemiología
Las LA son enfermedades poco frecuentes, con una inciden-
cia aproximada de 2-3 casos por cada 100.000 habitantes y
año. Suponen alrededor del 10% de todos los cánceres.
En la edad pediátrica, la LAL representa el tumor más
frecuente, con un pico de incidencia entre los tres y cinco
años, siendo las LAM alrededor del 25% de las LA en esta
edad. En los adultos, por el contrario, predomina la LAM
(80% de los casos) y la incidencia aumenta con la edad, sobre
todo a partir de los 50 años1.
Etiopatogenia
Las LA son enfermedades clonales que se originan debido a
alteraciones en el ADN que condicionan un aumento de proli-
feración y una regulación anómala de los mecanismos de con-
trol en la supervivencia de las células tumorales, menor apop-
tosis y escape a la reacción inmune antitumoral endógena.
En función de la etiología se diferencian: las LA de novo,
que se diagnostican en un paciente que no ha presentado con
anterioridad determinadas lesiones predisponentes, y las LA
secundarias, que surgen como evolución de determinadas he-
mopatías crónicas, o bien como consecuencia de haber recibi-
do un tratamiento citotóxico en el pasado. Estas últimas pue-
den aparecer años después de haberse presentado el evento
desencadenante y generalmente presentan peor pronóstico.
Factores etiológicos
Factores constitucionales
Existen patologías congénitas y/o hereditarias que pueden
predisponer a la aparición de alteraciones en el ADN, como
1202 Medicine. 2016;12(21):1201-12
el síndrome de Down (LAL), el de Noonan y el de Li-Frau-
meni (mutación constitucional del gen TP53). También los
síndromes de fragilidad cromosómica con fallo medular,
como el síndrome de Fanconi, el de Schwachman-Diamond,
la disqueratosis congénita, el síndrome de ataxia-telangiecta-
sia o la enfermedad de Kostmann asocian un riesgo elevado
de desarrollo de LA.
Asimismo, existe un incremento en la incidencia de LA
en pacientes con inmunodeficiencias congénitas (síndrome
de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia asociada al cromoso-
ma X) y adquiridas, como en el sida o tras los tratamientos
inmunosupresores prolongados.
Factores ambientales
Entre los condicionantes exógenos que producen modifica-
ciones en el ADN, se encuentran agentes fisicoquímicos
como las radiaciones ionizantes, o carcinógenos ambientales
como el benzeno. Otros agentes leucemogénicos descritos
son virus, como el HTLV-1 (human T leukemia virus) poco
frecuente en nuestro medio1.
En el caso particular de la LA hay 2 circunstancias que
cobran especial importancia como factores etiológicos:
1. La existencia de una hemopatía clonal previa (como un
síndrome mielodisplásico) que sirva de base a la progresión a
LA mediante la adquisición de nuevas alteraciones genéticas
que aumenten el potencial proliferativo del clon.
2. El haber recibido previamente, por cualquier otro mo-
tivo, un tratamiento citotóxico. Los inhibidores de la topoi-
somerasa II (como el etopósido) se asocian con LAM con
anomalías del gen MLL, mientras que los agentes alquilantes
(busulfán, melfalán, clorambucilo) provocan LAM con ano-
malías de los cromosomas 5 y 72.
Patogenia
Como ya hemos comentado, la célula tumoral de la LA, de-
nominada blasto, presenta alteraciones genéticas que confie-
ren una ventaja para la supervivencia y proliferación. El es-
tudio de estas mutaciones es la base que permite comprender
la patogenia de estas enfermedades. Igualmente es crucial
para clasificarlas de una forma racional, definir el pronóstico
de las mismas y, en última instancia, adaptar el tratamiento
de la forma más precisa posible para lograr los mejores resul-
tados.
Las mutaciones recurrentes en las LA conllevan cambios
en genes implicados en la proliferación y diferenciación ce-
lular que ejercen en el microambiente medular una presión
selectiva favorable a las células tumorales.
Esta adquisición de mutaciones es un proceso dinámico3
que comienza en ocasiones con la aparición de una mutación
iniciadora en una célula progenitora a la que posteriormente
se asocian nuevas mutaciones que originarán finalmente una
población clonal responsable de la LA. En estos casos, existi-
rán subpoblaciones con distinta capacidad de proliferación y
supervivencia, una de las cuales representará el clon mayori-
tario al diagnóstico. Posteriormente, incluso en el momento
de la remisión tras el tratamiento citotóxico, pueden persistir
poblaciones minoritarias quimiorresistentes que serán las
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
2. Mutación bialélica de CEBPA (factor de transcripción
implicado en la diferenciación mieloide) confiere buen pro-
nóstico.
3. Duplicación en tándem del dominio tirosinquinasa
(TK) de FLT3 (Fms-like Tyrosine kinase) que es una proteína
de señalización con actividad TK constitutivamente activada
que implica un aumento en la proliferación y mal pronóstico.
Otras proteinquinasas de señalización intracelular que pue-
den estar alteradas son JAK2, C-Kit o NRAS. Existen datos
que apoyan la introducción de inhibidores de la TK (ITK) al
tratamiento de estas LAM de peor pronóstico7.
Traslocación t(9;22) (BCR-ABL). Se trata de otra proteí-
na de fusión con actividad constitutiva TK aumentada, capaz
por sí misma de iniciar el proceso leucemogénico en torno a
un 3% de LMA. Esta alteración también se encuentra en la
leucemia mieloide crónica y en algunas LAL (ver más ade-
lante), y el tratamiento está mejorando sus resultados gracias
a la introducción de los ITK.
Entre otras mutaciones de más reciente descubrimiento
destaca la de RUNX1. Este es un factor de transcripción fun-
damental en la hematopoyesis que actúa sobre la heterodi-
merización de CBF beta. Puede actuar como un activador o
un represor de la transcripción génica en función de los fac-
tores de transcripción coactivadores y correpresores presen-
tes. Regula la transcripción de factores de crecimiento, mo-
léculas de superficie como FLT3, moléculas de señalización
celular como BCL2 u otros factores de transcripción como
STAT3. Se ha demostrado recientemente que las mutaciones
en este gen confieren pronóstico adverso.
Por último, están adquiriendo importancia creciente las
alteraciones en genes relacionados con la regulación epige-
nética (cambios en la estructura del ADN y la condensación
de la cromatina, tales como la metilación de genes, la aceti-
lación de histonas o el splicing alternativo del mRNA). Las
mutaciones en genes implicados en este proceso como DN-
MT3A, ASXL1, IDH2, SF3B1 y TET2 se encuentran a me-
nudo en células clonales preleucémicas y se han relacionado
con el desarrollo de LAM secundaria a mielodisplasia. El
presentar alteraciones en el gen ASXL1 se ha relacionado
con pronóstico adverso en trabajos recientes.
Alteraciones citogenéticas y moleculares en las leucemias
agudas linfoblásticas
El conocimiento de las características genéticas y molecula-
res es también fundamental en las LAL a nivel diagnóstico,
pronóstico y terapéutico1,5,8.
En la LAL-B, la t(12;21)/ETV6-RUNX1 (asociada fre-
cuentemente a alteraciones en el gen PAX-5) y la hiperdi-
ploidia, que aparecen en hasta el 25-30% de las LAL del
niño, constituyen un grupo de buen pronóstico con altas ta-
sas de curación con quimioterapia. Igualmente, la LAL de
precursores B maduros (LAL Burkitt), con presencia de la
t(8;14) o reordenamiento de c-myc, y las LAL-B con disregu-
lación de ERG (afecta aproximadamente al 5-7% de LAL-B)
se asocian a pronóstico favorable.
Las alteraciones en el gen MLL (mixed lineage leukemia),
la haploidia o la hipodiploidia son marcadores de alto riesgo.
En el caso del reordenamiento de MLL, se asocia a un pro-
nóstico especialmente adverso cuando aparece en niños me-
1204 Medicine. 2016;12(21):1201-12
nores de 1 año, en los que la alteración se habría producido
intraútero. En adultos suele asociarse a hiperleucocitosis e
infiltración del sistema nervioso central (SNC).
Las t(1;19)/E2A-PBX1 o la t(17;19)/E2A-HLF, frecuen-
tes en niños, se han asociado clásicamente a pronóstico ad-
verso, si bien este ha sido superado por los tratamientos qui-
mioterápicos intensivos.
Una alteración de significado particular en la LAL-B es
la t(9;22) o cromosoma Filadelfia. En este caso, la formación
de un gen de fusión BCR-ABL codifica una proteína anor-
mal con actividad TK (p210, diferente de la que aparece ha-
bitualmente en la LMC). Esta alteración, que aparece hasta
en un 30% de los adultos con LAL-B y es muy poco frecuen-
te en niños (menos de 5%), conlleva la necesidad de incluir
en el tratamiento fármacos ITK, con lo que se mejora sensi-
blemente el pronóstico de este subgrupo. Sin embargo, la
existencia de múltiples subclones con eventual desarrollo de
resistencia a los ITK hace que esta entidad se considere aun
en el momento actual de mal pronóstico debido a la alta tasa
de recaídas. Recientes estudios de genómica han mostrado la
existencia de un subgrupo de LAL-B con un perfil de expre-
sión similar a las LAL con fusión BCR-ABL, pero sin mos-
trar esta alteración. La denominada LAL-B Ph-like9 es una
entidad de peor pronóstico debido a la menor respuesta a la
quimioterapia de inducción. Presenta frecuentes alteraciones
en IKZF1, así como en los genes CRLF2 (con aparición de
reordenamientos de este gen en hasta el 50% de estas LAL-B),
ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, JAK2 o EPOR. Esto de-
termina un aumento de la actividad tirosín-kinasa, por lo que
podrían igualmente beneficiarse de la adición de ITK al tra-
tamiento.
En los últimos años la amplificación intracromosómica
del cromosoma 21, iAMPR21, que se evidencia por la apari-
ción de 3 o más copias de RUNX1 en dicho cromosoma, ha
sido descrita como un marcador de peor pronóstico en LAL-B
en niños dada la baja tasa de respuestas con el tratamiento
convencional. Sin embargo, este pronóstico mejora sensible-
mente cuando los pacientes reciben un tratamiento quimio-
terápico de mayor intensidad.
Otras alteraciones relevantes en LAL-B que aparecen de
manera característica en las recaídas son las mutaciones en el
gen CREBBP (que determinan resistencia a esteroides) en
NT5C2 (clones resistentes a análogos de purinas) o p53 (re-
sistencia a tratamiento quimioterápico).
En cuanto a las LAL-T, las alteraciones citogenéticas
afectan a factores de transcripción, generalmente por reor-
denamientos en el receptor de célula T. Las más frecuentes
son las t(1;7), t(1;14), t(11;14) y t(10;14) que aparecen en un
10-15% de casos y asocian pronóstico favorable, y la t(5;14)
que se asocia a mal pronóstico. Por otra parte, son frecuentes
las mutaciones que afectan a vías de señalización y desarrollo
linfoide T, siendo las más relevantes las que afectan a NOTCH
1, que aparece alterado en más del 60% de casos.
Recientemente se ha identificado como una entidad dife-
renciada y con peor pronóstico la LAL de precursores T in-
maduros (early T-cell precursors). Este subtipo se caracteriza
por una menor expresión de antígenos T y una expresión
aberrante de marcadores mieloides y asocia frecuentes muta-
ciones en genes de la hematopoyesis y la diferenciación lin-
 LEUCEMIAS AGUDAS

foide (RUNX1, IKZF1, GATA3), en vías de señalización TABLA 2

(NRAS, KRAS, ILR7, JAK1, JAK3, NF1, SH2B3) y pérdida
de función de reguladores epigenéticos. La implicación de la
vía JAK-STAT indica que la utilización de inhibidores podría
ser de utilidad en el tratamiento de este tipo de LAL-T, con-
siderada hasta el momento de mal pronóstico.
Clasificación de las leucemias agudas
El conocimiento relativamente reciente de estos mecanis-
mos moleculares de patogénesis, así como la posibilidad de
estudiar el fenotipo de las células tumorales, ha supuesto una
revolución en la clasificación de estas patologías. Desde la
antigua clasificación FAB (del grupo franco-americano-bri-
tánico) que se basaba en la morfología de las células, las cla-
sificaciones actuales se fundamentan en características co-
munes, principalmente a nivel genético-molecular y
fenotípico, que definen entidades clínicas con diferente pro-
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de las
leucemias agudas mieloblásticas y neoplasias mieloides relacionadas
I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genéticas recurrentes
LAM con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
LAM con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBB-MYH11
Leucemia aguda promielocítica con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (FAB: M3c y M3v)
LAM con afectación MLL: t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLa/ t(6;11) (q27;q23), MLLT4-
MLL/ LAM con t(11;19) (q23;p13.3) MLL-MLLT1/ LMA con t(11;19) (q23;p13.1);MLL-ELL;
LMA con t(10;11) (p12;q23), MLLT10-MLL
LAM con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
LAM con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
LAM (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
Entidades provisionales: LAM con NPM1 mutado y LAM con CEBPA mutado
II. Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia
Las alteraciones citogenéticas suficientes para diagnosticar LAM con cambios
relacionados con mielodisplasia son: cariotipo complejo (definido como 3 o más
alteraciones cromosómicas) y alteraciones no balanceadas: -7 o del(7q);-5 o del(5q);
i(17q) o t(17p); -13 o del (13q); del(11q); del(12p) o t(12p); del (9q); idic(X)(q13).
III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos
Más frecuentemente en relación con: radiaciones ionizantes, alquilantes e
inhibidores de la topoisomerasa II

nóstico y respuesta al tratamiento. No solamente se consigue IV. Leucemias mieloides agudas no especificadas (NOS, not otherwise especified)*

una clasificación más racional en base a los mecanismos etio-
patogénicos, sino que determinadas moléculas pueden inter-
ferir en el funcionamiento de estos mecanismos y mejorar la
respuesta al tratamiento.
La clasificación FAB, actualmente en desuso, distingue a
las LA en mieloblásticas (M), con 7 subtipos en relación con
el porcentaje y aspecto morfológico de las células leucémicas
en la MO (tabla 1), y linfoblásticas (L) distinguiendo entre
células pequeñas, medianas o grandes (L1, L2 y L3).
Leucemias agudas mielobásticas
En el caso de las LAM, la clasificación más ampliamente
aceptada, actualmente en revisión, es la de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) 2008, que diferencia los siguien-
tes grupos (tabla 2):
LAM mínimamente diferenciada (M0: MPO-)
LAM sin maduración (M1)
LAM con maduración (M2)
LA mielomonocítica (M4)
LA monoblástica y monocítica (M5a y M5b)
LA eritroide (M6: glicoforina A+, CD105, espectrina+, antígenos ABH+, DR+ y
anhidrasa carbónica)
LA megacarioblástica (M7: CD34+, CD41+, CD42+, CD61+, antiFvW+)
LA basofílica (CD11b, CD13+, CD33+, DR+, CD123+, CD203+)
Panmielosis aguda con mielofibrosis
V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down
Mielopoyesis anormal transitoria
Leucemia mieloide asociada con síndrome de Down
VII. Neoplasia de célula dendrítica plasmocitoide blástica* (CD123+, DR+, CD4+)
LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloblástica.
*Entre paréntesis contrapartida subtipo FAB y/o inmunofenotipo característico.

TABLA 1
Clasificación FAB de las leucemias agudas mieloblásticas 1. LAM con alteraciones genéticas recurrentes: presen-
tan características moleculares definitorias, con implicacio-
Frecuencia
Subtipo FAB Morfología nes pronósticas y terapéuticas, favorables y desfavorables,
(%)
M0 indiferenciada 5 Blastos indiferenciados como hemos indicado.
M1 LMA sin 15 Granulación en bajo porcentaje de blastos 2. LAM con cambios displásicos: criterio morfológico,
maduración
rasgos displásicos en la mayoría de la mielopoyesis, sugiere
M2 LMA con 30 Blastos con granulación y ocasionales
maduración bastones de Auer transformación de un síndrome mielodisplásico (SMD) y tie-
M3 Leucemia 10 Promielocitos hipergranulares ne mal pronóstico.
promielocítica 3. LAM relacionadas con tratamientos previos: aquellas
Abundantes bastones de Auer
Existe una variante microgranular en las que existen antecendentes de haber recibido trata-
M4 Leucemia 25 Diferenciación granulocítica y monocítica miento quimio o radioterápico previo.
mielomonocítica
aguda M4Eo: variante eosinófila 4. LAM no especificadas: incluye los anteriores grupos
M5 Leucemia 10 M5a: > 80% monoblastos de la FAB, que no cumplen los criterios de otros grupos;
monocítica además de la leucemia basofílica y la panmielosis aguda con
M5b: presencia de abundantes promielo y
promonocitos mielofibrosis.
M6 Eritroleucemia 3 > 50% eritroblastos displásicos 5. Sarcoma mieloide: consiste en un tumor sólido de cé-
> 20% de mieloblastos en el resto de
celularidad lulas de estirpe mieloide.
M7 Leucemia 1 Megacarioblastos anticuerpos antiplaqueta 6. Neoplasias mieloides relacionadas con el síndrome de
megacarioblástica positivos (CD41/CD61+) Down.
Mielofibrosis asociada 7. Neoplasia de células dendrítica plasmocitoide blástica.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Leucemias agudas linfoblásticas
En la LAL existe un patrón similar, con una división prima-
ria entre LAL-B (más frecuentes) o LAL-T, y también en
base a características citogenéticas definitorias (tabla 3). En
estas leucemias, además, el repertorio de moléculas que ex-
presan los blastos remeda a la célula normal en un estadio
de maduración determinado, pudiéndose además de carac-
terizar la estirpe B o T, diferenciar distintos tipos en base al
estadio de maduración de la célula transformada. Esta in-
formación inmunofenotípica es primordial en la clasifica-
ción de las LAL más ampliamente utilizada: la clasificación
EGIL (tabla 4).
Además de estas, las neoplasias más indiferenciadas pue-
den presentar fenotipo mixto, con antígenos mieloides y lin-
foides (tabla 5), algunas de ellas caracterizadas por alteracio-
nes genéticas que afectan a la célula madre pluripotencial, de
alto poder leucemogénico como hemos visto para la t(9;22)
o las alteraciones 11q23 (MLL).
Manifestaciones clínicas
Las LA producen síntomas derivados de la infiltración de la
MO y de otros tejidos (tabla 6). La infiltración orgánica no
ocurre necesariamente en todos los casos de LA, pero debe
TABLA 3
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las neoplasias
de precursores linfoides
I. Leucemia/linfoma linfoblástico B
Leucemia/linfoma linfoblástico B inclasificable
Leucemia/linfoma linfoblástico B con anormalidades genéticas recurrentes
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11q23); reordenamiento MLL
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidía
Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodoploidía (LAL hipodiploide)
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
II. Leucemia/linfoma linfoblástico T
TABLA 4
Clasificación EGIL de las leucemias agudas linfoblásticas
LLA de línea B
1. LAL pro-B (B-I): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, CD38+
2. LAL común (B-II): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-,
CD38+
3. LAL pre B (B-III): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-,
CD38+/
4. LAL B madura (B-IV): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit,
cadenas ligeras + de superficie o intracitoplasmáticas, CD38-
LLA de línea T
1. LAL pro-T (T-I): CD3+, CD7+
2. LAL pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD71+
3. LAL T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+
(indiferente la presencia de otros marcadores), CD71-
4. LAL T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-,CD2+, CD5+, CD4/8+
LAL: leucemia aguda linfoblástica.
1206 Medicine. 2016;12(21):1201-12
ser valorada siempre la posible infiltración y el riesgo de que
esta suceda al diagnóstico o en una eventual recaída1,4.
Además, es frecuente la presencia de síntomas constitu-
cionales como debilidad, pérdida de peso, astenia, dolores
óseos, etc.
Insuficiencia medular
La MO es el nicho donde se generan los progenitores de la
serie mieloide, eritroides, granulomonocíticos y plaqueta-
rios, por lo que su infiltración masiva por células tumorales
determina un déficit cuantitativo en estas series. Las células
leucémicas implican modificaciones paracrinas en el mi-
croambiente medular que impiden la correcta proliferación
y maduración de las células sanas, a costa de promover su
propia replicación.
El descenso en la producción y maduración de eritro-
blastos (precursores eritroides normales) implica un descen-
so en la cifra de glóbulos rojos en sangre periférica, con los
consiguientes síntomas de anemia: astenia, palidez, frialdad o
fatigabilidad.
La afectación de la serie mieloide implica un déficit de la
inmunidad innata por descenso en la cifra de neutrófilos. Se
considera neutropenia grave la presencia de menos de 500
granulocitos/microlitro de sangre periférica, lo cual conlleva
un alto riesgo de infecciones por gérmenes como bacterias y
TABLA 5
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las leucemias
agudas de linaje ambiguo
Leucemia aguda indiferenciada
Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL
Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenad
Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoide B/mieloide, (NOS)
Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoideT/mieloide, (NOS)
Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástica de células
natural killer (NK)
TABLA 6
Manifestaciones clínicas en la leucemia aguda mieloblástica
Síntomas generales Síndrome constitucional (debilidad, astenia,
pérdida de peso…)
Coagulopatía (especialmente LAM M3)
Síndrome de hiperviscosidad (hiperleucocitosis
>100.000/mcl)- (bradipsiquia, cefalea, tinnitus,
disnea…)
Infiltración de MO Anemia: palidez, disnea, taquicardia, falta de
concentración…
Neutropenia: propensión a infecciones
(bacterianas, víricas o fúngicas)
Trombopenia: petequias, equimosis, sangrado
cutáneo-mucoso
Infiltración de otros tejidos SNC: cefalea, síntomas meníngeos, focalidad
neurológica
Síntomas compresivos:
Adenopatías (en LAL) que pueden aparecer
como masa mediastínica
Sarcoma granulocito (en LMA)
MO: médula ósea; SNC: sistema nervioso central; LAL: leucemia aguda linfobástica; LAM:
leucemia aguda mieloblástica.

hongos, con alto riesgo de desarrollar diseminación hemató-
gena y shock séptico. Entre las localizaciones más comunes de
las infecciones en el momento del diagnóstico se encuentran
la piel, la faringe, las vías urinarias y los tejidos perirrectales.
Los microorganismos causantes pueden provenir de la flora
habitual, como los grampositivos de la piel (Staphylococcus epi-
dermidis, S. aureus) o los gramnegativos de la flora intestinal
(E. coli, Klebsiella, Pseudomonas). Con el inicio del tratamiento,
estas bacterias ven favorecida su incursión al medio interno
por lesiones en las barreras naturales debido a los catéteres
centrales y la inflamación tisular producida por la quimiote-
rapia en las mucosas. Los tratamientos antibióticos que pre-
cisan estos enfermos alteran a su vez la flora bacteriana, lo
que, unido a la persistencia de la inmunosupresión, conlleva
alto riesgo de infecciones fúngicas como las producidas por
C. albicans o especies de Aspergillus.
El sangrado es otro síntoma fundamental de las LA debi-
do al descenso en el número de plaquetas por déficit de me-
gacariocitos medulares. Cifras de plaquetas en sangre perifé-
rica por debajo de 50.000/microlitro predisponen a
hemorragias ante mínimos traumatismos, y por debajo de
20.000/microlitro pueden incluso producirse sangrados es-
pontáneos. Usualmente, los primeros síntomas son epistaxis,
petequias y equimosis ante mínimos traumatismos, llegando
a desarrollarse hemorragias intracraneales o digestivas en ca-
sos graves.
Infiltración de otros órganos
Las células leucémicas raramente lesionan la estructura de
los huesos aunque, en ocasiones, especialmente en niños,
pueden provocar dolores óseos.
Debido a su naturaleza linfoide, las LAL tienden a pro-
ducir adenopatías y el 80% de los pacientes con LAL tiene
algún grado de hepato o esplenomegalia. En las LAL-T es
característica la aparición de una masa mediastínica (sarcoma
de Sternberg) y la infiltración cutánea. Además, es típica de
las LAL la tendencia a invadir el SNC y los testículos, y es
necesario descartar esta afectación en el momento del diag-
nóstico. Las células neoplásicas invaden el espacio subarac-
noideo originando un síndrome meníngeo con cefaleas, náu-
seas, vómitos y papiledema, o más raramente el parénquima
cerebral, dando lugar a síndromes deficitarios neurológicos y
alteración mental. Estas zonas son «santuarios», lugares
donde la quimioterapia sistémica es menos activa, por lo que
ante el mayor riesgo de recaída se debe realizar profilaxis y/o
tratamiento de su afectación con medidas locales como la
quimioterapia intratecal en el caso del SNC o la radioterapia
testicular.
En las LAM, la infiltración del SNC es menos frecuen-
te; aparece sobre todo en leucemias con componente mo-
nocítico y es fundamental de igual manera la sospecha clí-
nica, el estudio y tratamiento del líquido cefalorraquídeo.
La hipertrofia gingival e infiltración de la piel, con úlceras
dérmicas y anorrectales, son asimismo típicas de las LAM
con componente monocítico. Los blastos mieloides, por úl-
timo, raramente pueden infiltrar otros tejidos como el pul-
món, ojo, nasofaringe, hueso o riñones, a veces en forma de
LEUCEMIAS AGUDAS
tumoraciones que se denominan sarcomas mieloides o sar-
comas granulocíticos que pueden preceder a la infiltración
medular.
Otras manifestaciones clínicas
Síndrome de hiperviscosidad
Aparece en LA hiperleucocitósicas, con un número de leuco-
citos muy superior al límite normal (generalmente por enci-
ma de 100.000 células blancas/+l, que en su mayor parte se-
rán células leucémicas). Las manifestaciones de este síndrome
incluyen desde síntomas inespecíficos como cefalea, mareo o
tinnitus hasta dificultad respiratoria, focalidad neurológica o
coma por la estasis de los blastos en la microcirculación del
pulmón y del SNC. El síndrome de hiperviscosidad por leu-
costasis constituye una urgencia médica que requiere un tra-
tamiento inmediato con leucoaféresis y/o hidroxiurea (prefe-
rible en LAM) o esteroides (de elección en LAL)10,11.
Coagulopatía
Algunos tipos de LAM, como ocurre de forma característica
con la LAM promielocítica, presentan blastos con gránulos
cargados de enzimas que pueden iniciar con su degranula-
ción la cascada de la coagulación de una manera desorgani-
zada, dando lugar a un cuadro de extrema gravedad, la coa-
gulación intravascular diseminada, en la que se producen
tanto trombosis como hemorragias por consumo de factores
de la coagulación10,12.
Diagnóstico
El diagnóstico de una LA se debe sospechar ante el descubri-
miento de determinadas alteraciones analíticas en un pacien-
te con un cuadro clínico compatible. Cualquier médico debe
ser capaz de elaborar un diagnóstico de sospecha y remitir al
paciente a un hematólogo.
De esta forma, ante un cuadro de síndrome anémico, in-
fecciones de resolución tórpida y/o diátesis hemorrágica, se
debe realizar un hemograma. La aparición de anemia y
trombopenia asociada a leucocitosis es característica de la
LA, pudiendo faltar esta última o incluso aparecer leucope-
nia cuando no hay expresión de la enfermedad en sangre pe-
riférica. En estos casos, se debe solicitar la realización de un
frotis de sangre periférica, en el que en la mayoría de los
casos de LA se pueden observar blastos. La anemia de estos
procesos es normocrómica, normocítica y arregenerativa, y
la trombopenia asociará generalmente un índice de plaquetas
inmaduras bajo; es característico el hiato leucémico, o coexis-
tencia de formas inmaduras (blastos) con escasas formas ma-
duras, sin elementos de maduración intermedia. Todas estas
alteraciones están en relación con el descenso de precursores
normales en la MO. Además, es frecuente la elevación de la
enzima lactato deshidrogenasa y del urato séricos, reflejo del
acelerado índice de proliferación celular y, en ocasiones, la
aparición de coagulopatía asociada, con alteración de los
tiempos de protrombina y tromboplastina parcial activada
y/o hipofibrinogenemia1.
Medicine. 2016;12(21):1201-12 1207
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Estudio de médula ósea

Ante un diagnóstico de sospecha de LA, deberá realizarse un

estudio de MO lo antes posible, para alcanzar el diagnóstico
definitivo. El aspirado de MO consiste en la extracción, con
un trocar diseñado a tal efecto, de unos centímetros cúbicos
de sangre medular, mediante la punción en una de las espinas
ilíacas póstero-superiores o en el esternón (huesos superfi-
ciales con cortical delgada y MO roja en su interior). En oca-
siones, existe fibrosis medular o hay una gran adhesión entre
las células leucémicas cuando son muy numerosas (empaque-
tamiento), lo que impide su aspiración y hace preciso la ex-
tracción de un pequeño fragmento de hueso o biopsia ósea.
A partir de la sangre medular extraída, se realizan diver-
sas técnicas diagnósticas4 que enumeramos a continuación.

Citomorfología
Fig. 2. Extensión a partir de un aspirado de médula ósea en el que se observan
Proporciona el diagnóstico, que se hará ante la observación blastos de leucemia aguda mieloblástica con granulación citoplasmática (ima-
por microscopía óptica de más de un 20% de células blásticas gen cedida por las Dras. S. Woessner y L. Florensa).
en el recuento realizado por un hemopatólogo experimenta-
do (fig. 2). Además de definir el porcentaje de infiltración,
orienta hacia la línea celular implicada mediante la combina-
ción con técnicas de inmunohistoquímica (que en la actuali-
dad han sido desplazadas como estándar por otras técnicas
más sensibles y específicas). Por ejemplo, las células mieloi-
des pueden presentar granulación en el citoplasma que en
ocasiones se dispone en forma de astillas (fig. 3) (bastones de
Auer) de forma característica, mientras que es típico de la
LAL con t (8;14) la aparición de abundantes vacuolas cito-
plasmáticas (fig. 4).

Citometría de flujo
La citometría de flujo (CMF) permite la caracterización fe-
notípica de la LA gracias a la diferente dispersión de la luz
polarizada por las células tumorales y fundamentalmente a la
identificación, mediante anticuerpos marcados con fluoro-
cromos, del repertorio de antígenos que expresan. De esta
Fig. 3. Astillas citoplasmáticas en una leucemia aguda mieloblástica promielo-
manera se determina la línea celular (linfoide, mieloide o cítica (imagen cedida por las Dras. S. Woessner y L. Florensa).
mixta) a la que pertenece el clon tumoral y se puede seleccio-
nar un conjunto de antígenos (de expresión aberrante) que
permita la identificación de estas células con una gran sensi-
bilidad para su posterior seguimiento tras el tratamiento y la
la recaída.

Citogenética
Mediante el cariotipado se puede estudiar el conjunto de
cromosomas de la célula tumoral y detectar aneuploidías,
traslocaciones y deleciones, como hemos visto trascendenta-
les a la hora de clasificar las LA. Esta técnica tiene como li-
mitación fundamental la necesidad de obtener metafases in
vitro, cosa que no siempre es posible, y la sensibilidad limita-
da para reconocer defectos relativamente pequeños en el ge-
noma. Estas limitaciones se solventan parcialmente utilizan-
do la hibridación in situ fluorescente (FISH), que permite la
identificación de alteraciones concretas en el ADN gracias a
sondas complementarias que marcan un gen determinado
(de modo que, por ejemplo, si falta en una célula alguna de Fig. 4. Extensión a partir de una aspirado de médula ósea en una leucemia aguda
linfoblástica con t(8;14), en la que se observan vacuolas citoplasmáticas (imagen
las dos señales correspondientes a cada una de las copias de cedida por las Dras. S. Woessner y L. Florensa).

1208 Medicine. 2016;12(21):1201-12


un gen indicará deleción, y si dos señales de distinto color,
que han de estar separadas, están juntas, significaría que se
han yuxtapuesto dos genes, es decir, ha habido una trasloca-
ción). Cabe destacar que la aparición de alteraciones citoge-
néticas características de una LA en presencia de un porcen-
taje de blastos inferior al 20% en la MO llevaría al
diagnóstico aún sin cumplirse el criterio morfológico clásico.
Biología molecular
El estudio de mutaciones puntuales, amplificaciones o mi-
crodeleciones, ha de hacerse por técnicas de reacción en ca-
dena de la polimerasa (PCR) con primers específicos para un
gen determinado que se quiere estudiar (como en el caso de
FLT3 o NPM1).
Recientemente, se están comenzando a utilizar a gran
escala en investigación técnicas muy potentes (NGS, next ge-
neration sequencing) que permiten estudiar al mismo tiempo
grandes regiones del ADN con una resolución que puede
llegar a un único par de bases nitrogenadas, lo que permite
generar gran cantidad de datos y buscar características gené-
ticas comunes, con una posible implicación patogénica.
Estudio de extensión
Tras el diagnóstico de la enfermedad se ha de hacer un estu-
dio de extensión, para valorar la afectación de otros órganos,
de modo que en las leucemias linfoblásticas será necesario
hacer una punción lumbar para descartar la afectación del
líquido cefalorraquídeo. Si bien habitualmente se estudia la
infiltración por citología, la técnica más sensible para detec-
tar infiltración en los líquidos es la CMF, pues permite de-
tectar células que expresen el repertorio de antígenos del
clon tumoral para determinar afectación.
Como regla general, cualquier localización que se sospe-
che que esté infiltrada por una LA es susceptible de estudio
anatomopatológico y citológico, ya que con el diagnóstico de
infiltración podría cambiar la actitud terapéutica.
Diagnóstico diferencial
Las LA pueden ser similares en cuanto a los hallazgos del he-
mograma a cuadros como la aplasia medular, cuyo diagnóstico
también requiere aspirado de MO; en este caso la MO será
hipocelular y sin evidencia de clonalidad. También existen
reacciones leucemoides con leucocitosis importante, que están
presididas por células maduras, y que son reactivas a otras en-
fermedades (infecciosas, autoinmunes, paraneoplásica…). Por
último, entidades clonales, como son los SMD o los síndromes
mieloproliferativos, pueden presentar células blásticas en me-
nor porcentaje en la MO y presentan criterios definidos que
se explican en otras partes de esta unidad temática.
Pronóstico
El pronóstico de las LA se basa en dos factores: los derivados
del paciente, que determinan la intensidad de tratamiento
LEUCEMIAS AGUDAS
admisible; y las características de la propia enfermedad, que
dependen de su extensión y principalmente de sus mutacio-
nes específicas. De estos dos factores depende la probabili-
dad de alcanzar respuesta completa tras el tratamiento de
inducción (ver más adelante). Si no se alcanza una respuesta
completa el pronóstico empeora considerablemente1,2,8.
Características del paciente
En función de este factor se distinguen dos situaciones:
aquella en la que el paciente es candidato a terapia intensiva,
para lo que debe tener menos de 65-70 años y buen estado
general; y aquella en la que el paciente no es candidato a
terapia intensiva, debido a que su condición física o comor-
bilidades le impiden tolerar altas dosis de quimioterapia.
La base del tratamiento de las LA consiste en quimiote-
rapia citotóxica, responsable de una destrucción celular no
selectiva, de modo que una limitación fundamental es el
daño producido a tejidos cuya fisiología depende de un re-
cambio celular relativamente frecuente, como son las muco-
sas y sobre todo las células hematopoyéticas normales. La
aplasia medular que sigue al tratamiento intensivo de las LA
conlleva un riesgo inasumible de complicaciones y de muer-
te en pacientes frágiles. Además, algunos agentes producen
daño de forma específica sobre ciertos sistemas orgánicos,
como la toxicidad cardiológica de las antraciclinas. Todos es-
tos factores limitan la aplicabilidad del tratamiento, haciendo
necesario utilizar estrategias menos intensivas y, por tanto,
menos efectivas, en la población de mayor edad o más frágil.
Características de la enfermedad
Hemos explicado los factores de buen y mal pronóstico de
las LAM y LAL en función de su genotipo, que resumimos
en las tablas 7 y 8.
Otros factores de mal pronóstico relacionados con la en-
fermedad son la hiperleucocitosis definida como un número
de leucocitos en sangre periférica mayor de 100.000/micro-
TABLA 7
Factores pronósticos citogenéticos y moleculares en la leucemia aguda
mieloblástica
Pronóstico favorable t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
t(8;21) (q22;q22); RUNX1-RUNCX1T1
inv(16) (p13.1q22) ó t(16;16) (p13.1q22) CBF-MYH11
NPM1 mutado sin FLT3-ITD (cariotipo normal)
Mutación bialélica de CEBPA
Intermedio-I NPM1 mutado y FLT3-ITD (cariotipo normal)
NPM1 no mutado y FLT3-ITD (cariotipo normal)
NPM1 no mutado sin FLT3-ITD (cariotipo normal)
Intermedio-II t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
Anomalías no clasificadas como de pronóstico
favorable ni adverso
Adverso inv(3) ó t(3;3) (q21;q26.2): GATA2-EVI1
t(6;9) (p23;q34); DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23) reordenamiento MLL
-5 o del(5q); -7; alt(17p); cariotipo complejo
Medicine. 2016;12(21):1201-12 1209
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
TABLA 8
Factores pronósticos citogenéticos y moleculares en la leucemia aguda
linfoblástica
Favorable LLA-B Hiperdiploidía
t(12;21)(p13;q22) ETV6-RUNX1
Reordenamiento de MYC t(8;14), t(2;8), t(2;8)
t(1;19)(q23;p13) TCF3-PBX1
LAL con desregulación de ERG
LLA-T Alteración en el receptor de célula T: t(1;14), t(11;14) y
t(10;14)
Adverso LLA-B Hipodiploidía
t(9;22)(q34;q11.2 BCR-ABL (mejoría de pronóstico con ITK)
(4;11)(q21;q23) MLL-AF4
Reordenamiento de PAX5: t(7;9), t(9;20) t(9;12)
LLA-T t(5;14) desregulación TLX3
LAL de precursores T inmaduros (early T-cell precursors)
t(10;11) (p13;q14) PICALM-MLLT10
litro y, en el caso de las LAM, el hecho de ser secundarias a
un SMD (o tener cambios relacionados con displasia) y el
estar relacionadas con tratamientos previos (ver OMS 2008)5.
Respuesta al tratamiento
Independientemente de su clasificación, si una LA no alcan-
za la respuesta completa tras la quimioterapia de inducción,
de modo que se detectan más de un 5% de blastos en MO
tras la recuperación hemoperiférica, es un factor que implica
mal pronóstico, y hace preciso buscar otras líneas de trata-
miento más intensivo, seguido de trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos.
Además, si se produce una recaída en cualquier momento,
el pronóstico es peor que al diagnóstico en todos los casos.
Tratamiento
Tratamiento de soporte
El manejo del paciente con una LA incluye una serie de me-
didas generales de soporte similares a las empleadas en otros
casos de insuficiencia medular. Se realiza la transfusión de he-
moderivados en caso de anemia sintomática, trombopenia gra-
ve o clínica hemorrágica. Es importante reseñar que la trans-
fusión plaquetaria se hará de forma profiláctica siempre que
la trombopenia implique alto riesgo de sangrado.
En necesario además el tratamiento de las infecciones
con antibióticos de amplio espectro al tratarse de pacientes
inmunodeprimidos, así como la profilaxis antiinfecciosa en
función de los factores de riesgo individuales (que vendrán
dados por factores del paciente y del tratamiento que deba
recibir). De esta forma, deberemos instaurar profilaxis para
infección por Pneumocystis jirovecii en todos aquellos pacien-
tes que vayan a recibir un tratamiento intensivo para LAL, o
profilaxis antifúngica en aquellos pacientes en los que pre-
veamos una neutropenia grave y prolongada como es el caso
de los tratamientos de inducción de una LAM.
1210 Medicine. 2016;12(21):1201-12
En el caso de existir coagulopatía podrá ser necesaria la
administración de factores de coagulación a través de prepa-
rados comerciales de concentrado de factores, plasma fresco
o crioprecipitados, además de la transfusión de plaquetas.
Eventualmente, tras una evaluación individualizada, puede
ser necesaria la administración de inhibidores de la coagula-
ción como antitrombina III, mientras que el uso de anticoa-
gulantes es muy controvertido en estas situaciones dado el
alto riesgo hemorrágico existente12.
Dado que se trata de enfermedades con alta carga tumo-
ral y elevado índice replicativo, existe riesgo de que, al inicio
del tratamiento, se produzca un síndrome de lisis tumoral
tras liberarse al torrente sanguíneo productos derivados de la
destrucción rápida de gran número de células tumorales.
Este síndrome, caracterizado por alteraciones electrolíticas
(hiperpotasemia, hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipocalce-
mia) y fracaso renal agudo, debe prevenirse siempre en las
LA con adecuada hidratación y administración de alopurinol
o rasburicasa10,11.
Tratamiento quimioterápico específico
El tratamiento quimioterápico específico de las LA puede
dividirse en 3 fases: inducción a la remisión y consolidación-
intensificación, que son comunes a todos los subtipos de LA,
y mantenimiento que forma parte del tratamiento en algunas
LA1,2,13,14.
Inducción de la remisión
Se incluye en esta fase del tratamiento la administración de
quimioterapia intensiva que permita reducir la carga tumoral
a niveles por debajo del umbral de detección de las técnicas
morfológicas (menos del 5% de blastos en MO y sin blastos
en sangre periférica) permitiendo la recuperación de la he-
matopoyesis del paciente (recuperación hemoperiférica de
hemoglobina, neutrófilos y plaquetas). Esta situación se de-
nomina remisión completa (RC), pero no es equivalente a la
curación, ya que de no continuar el tratamiento la recaída
sería la norma.
Leucemias agudas mieloblásticas. La inducción a la remi-
sión completa en las LAM se basa en la administración de
altas dosis de citarabina junto a una antraciclina (daunorru-
bicina, idarrubicina, mitoxantrone). Existen asimismo regí-
menes que incluyen 3 fármacos antineoplásicos, si bien no
existe clara evidencia de que aporten mejores resultados. En
caso de no conseguir la remisión con un primer ciclo, se ad-
ministraría una reinducción con los mismos fármacos o un
tratamiento de rescate con fármacos alternativos que el pa-
ciente no hubiera recibido, como etoposido, fludarabina o
derivados del platino.
En la actualidad, debido al avance en el conocimiento de
las alteraciones genéticas y moleculares en el campo de las
LAM, se ha propuesto la introducción de fármacos contra
determinadas dianas terapéuticas (ver sección patogenia-al-
teraciones genéticas y moleculares), si bien ninguno de estos
fármacos ha sido hasta el momento incorporado en la prác-
tica clínica habitual.

En el caso de la LAM promielocítica con t(15;17), el tra-
tamiento difiere del resto de LAM dada la excelente respues-
ta a los derivados del ácido retinoico. En el momento actual,
bajas dosis de quimioterapia (antraciclina y citarabina) junto
con la administración de ácido transretinoico (ATRA), con-
siguen la RC en la práctica totalidad de los pacientes. Re-
cientemente se han publicado incluso resultados de esque-
mas con ATRA y trióxido de arsénico en los que se consigue
la RC en más del 90% de los pacientes sin el uso de quimio-
terapia15.
Leucemias agudas linfoblásticas. En el caso de las LAL, la
quimioterapia de inducción incluye esquemas con altas dosis
de prednisona, vincristina y L-asparraginasa, generalmente
junto a una antraciclina en pacientes de alto riesgo. Existen
multitud de protocolos que combinan estos fármacos, consi-
guiendo altas tasas de RC (por encima del 90% en niños),
siendo la LAL una de las neoplasias hematológicas en las que
mayor avance se ha conseguido a lo largo de la historia. La
terapia intratecal con metotrexato y/o citarabina, bien profi-
láctica o terapéutica, debe formar parte del tratamiento des-
de la inducción.
En el caso particular de la LAL Ph positiva, los ITK (ini-
cialmente imatinib suele ser el más usado) forman parte del
tratamiento desde la inducción, siendo en líneas generales
similares los esquemas de quimioterapia utilizados16.
Tratamiento de consolidación-intensificación
Una vez conseguida la RC, el objetivo es erradicar la enfer-
medad mínima residual (EMR), que corresponde a una pe-
queña cantidad de células no detectables por las técnicas
morfológicas que serán las responsables de la recaída17.
Leucemias agudas mieloblásticas. La consolidación en las
LAM consiste en la administración de esquemas de quimio-
terapia similares a la inducción en número variable. Lo más
importante en esta fase del tratamiento es decidir qué pa-
cientes deberán recibir un trasplante alogénico de progeni-
tores hematopoyéticos como consolidación. Esta decisión se
hará en base a un balance entre el riesgo de mortalidad aso-
ciada al trasplante y el riesgo de recaída. Por tanto, el tras-
plante se ofrecerá en primera RC a pacientes jóvenes, sin
comorbilidades relevantes, que tengan LAM de alto riesgo
según criterios citogenéticos y moleculares; o bien no hayan
presentado una respuesta adecuada al tratamiento de induc-
ción (tabla 6). El trasplante autólogo se puede usar en LAM
de riesgo bajo/intermedio como intensificación con altas do-
sis de quimioterapia. En los casos de bajo riesgo citogenético,
el trasplante alogénico solo se realizará en caso de haberse
producido una recaída tras la quimioterapia. En el caso de la
LAM con t(15;17) el trasplante alogénico se limita a casos
puntuales que hayan presentado recaída tras varias líneas de
tratamiento.
Leucemias agudas linfoblásticas. En el caso de las LAL el
tratamiento de consolidación incluye generalmente ciclofos-
famida, citarabina y metotrexato en diversos esquemas, y
debe continuarse el tratamiento intratecal y los inhibidores
de la TK (ITK) en el caso de las LAL Ph positivas. De igual
LEUCEMIAS AGUDAS
forma, en las LAL es crucial decidir qué pacientes deben re-
cibir un trasplante alogénico. En esta patología el principal
marcador de riesgo en la actualidad es la respuesta a trata-
miento de inducción («aclaramiento de los blastos»). El se-
guimiento de la EMR por técnicas sensibles como la CMF o
la PCR permite seleccionar a aquellos pacientes que negati-
vizan la EMR de forma rápida y, por tanto, tendrán muy bajo
riesgo de recaída, frente a aquellos «respondedores lentos»
que necesitarán un trasplante alogénico. Igualmente debe
valorarse a la hora de seleccionar a los candidatos, el riesgo
asociado al paciente, de manera que el trasplante no será via-
ble en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades re-
levantes.
Recientemente se ha desarrollado un anticuerpo mono-
clonal quimérico antiCD3-antiCD19 que basa su eficacia en
la provocación de una reacción inmune de los LT (CD3)
frente a los blastos CD19+ de la LAL. En la actualidad, este
anticuerpo denominado blinatumomab se usa como trata-
miento de consolidación para erradicar la EMR en pacientes
en los que esta persista tras la inducción (como puente al
trasplante alogénico), así como en casos de refractariedad a
quimioterapia, si bien su uso podría extenderse a otras indi-
caciones en el futuro18.
Tratamiento de mantenimiento
Consiste en la administración prolongada, durante unos
2 años, de tratamiento quimioterápico de menor intensidad
para conseguir la total erradicación del clon leucémico. Se
realiza en aquellas LAL que no han recibido un trasplante
alogénico y en la LAM con t(15;17) e incluye generalmente
tratamiento con metotrexate y 6-mercaptopurina.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
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