Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 8 ⎮Evaluación de riesgo

Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 8 ⎮Evaluación de riesgo

¿Qué es una evaluación de riesgo de un

compuesto?
Evaluación científica de los posibles efectos adversos de un
compuesto químico sobre la salud humana o el medio ambiente.

§ Requiere recopilación de datos sobre sus efectos tóxicos.

Ø Varias fuentes
Ø Propiedades físico-químicas del compuesto 1. Identificar
Ø Estudios de toxicología y epidemiología

§ La información obtenida ha de ser evaluada para determinar el posible

riesgo asociado con la exposición. 2. Evaluar

§ La información/evaluación debe contestar:

3. Controlar
Ø ¿Produce efectos nocivos la exposición a la sustancia?
Ø En caso afirmativo, ¿cuáles son las circunstancias asociadas a la exposición?
De este modo se pueden establecer mecanismos de control de la exposición
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Objetivos de la evaluación de riesgo

§ Proteger la salud humana y el medio ambiente del efecto de las
sustancias tóxicas.

§ Alcanzar un balance riesgo-beneficio (en el caso por ejemplo de los

pesticidas o los fármacos).

§ Establecer los niveles de riesgo (cantidades máximas

permitidas/recomendadas)

§ Establecer actuaciones y normativas para reducir los riesgos

§ Agencias reguladoras
§ Fabricantes
§ Consumidores

§ Estimar la efectividad de las medidas adoptadas para reducir riesgos.

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¿Qué es el riesgo?
RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

• El término “peligroso” define la capacidad de una substancia de producir efectos

adversos en los organismos. La toxicidad es una medida de la peligrosidad de la
sustancia.

• El término “riesgo” describe la probabilidad de que, en una situación dada, una

sustancia peligrosa produzca un daño.

• Se necesitan tanto el peligro (toxicidad) como la exposición, si alguno de ellos es

igual a cero entonces no hay riesgo.

Exposición muy baja

RIESGO MUY BAJO

Exposición intensa
Sustancia peligrosa RIESGO MUY ELEVADO 4
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Exposición
Contacto de una población o un individuo con un agente químico o físico.
Frecuentemente se encuentran dificultades en su estimación.
Varios factores asociados a la exposición influyen sobre el efecto biológico del agente:

1. Ruta: Camino que sigue un agente químico en el ambiente desde el lugar donde se emite
hasta establecer contacto con la población o individuo expuesto.
Su evaluación incluye la determinación de:

a) Fuentes y mecanismos de
emisión de tóxicos

b) Medios de retención y
transporte: compartimentos
medioambientales

c) Puntos de contacto potencial

entre el medio contaminado y
los individuos

d) Vía de entrada al organismo

(ver Tema 2)

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Exposición
Contacto de una población o un individuo con un agente químico o físico.

Varios factores asociados a la exposición influyen sobre el efecto biológico del

agente:

2. Duración
Exposiciones crónicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el 100% del
período de vida. Para el caso del hombre entre 7 y 70 años.
Exposiciones subcrónicas.- Son exposiciones de corta duración, menores que el 10%
del período vital.
Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un día o menos y que suceden en un solo
evento.

3. Frecuencia

4. Periodo de latencia
Tiempo transcurrido entre el evento de exposición y el efecto biológico.
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Exposición
Contacto de una población o un individuo con un agente químico o físico.
También factores intrínsecos al individuo pueden afectar al efecto de un compuesto
tóxico:

1.Dieta Ejemplo: Diferencias que afectan a la

2.Edad
3.Predisposición genética
4.Estilos de vida
5.Ocupación
Estas variaciones dificultan la
estimación de riesgos
toxicológicos
respuesta a tóxicos en niños y ancianos.
Características en los Niños
• pH neutro y tiempo prolongado de vaciado del estómago
• Reducción en la capacidad renal
• Aumento en la absorción percutánea
• Mayor proporción de agua corporal
• Menor capacidad de formar uniones con proteínas
• Menor metabolismo hepático
Cambios Fisiológicos en los Ancianos
• Múltiples enfermedades
• Deficiencias nutricionales
• Alta proporción de grasas
• Mayor vida media de drogas en el plasma
• Reducción en la eliminación renal
• Reducción en la capacidad de ligar compuestos a las proteínas plasmáticas
• Disminución de la absorción gastrointestinal
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Cuantificación del riesgo

El efecto de muchos compuestos tóxicos
depende de la dosis (efecto dosis-respuesta).

§ La evaluación de riesgos debe permitir establecer un límite máximo de

exposición para cada compuesto potencialmente tóxico.

§ Para establecer dicho limite se requiere:

- Análisis dosis-respuesta*
- Evaluación de las rutas de exposición.
- Considerar las variaciones en la susceptibilidad de diferentes grupos de
población.
- Caracterizar otras las posibles incertidumbres (p. Ej. Si los datos dosis-respuesta
se han obtenido con animales.

*En general, los datos cuantitativos de la exposición humana a tóxicos son difíciles de obtener
por lo que los estudios dosis-respuesta se realizan in vitro o in vivo con animales. En el caso de
fármacos estos datos se obtienen en los ensayos clínicos (Tema 12) 8
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Cuantificación del riesgo: Análisis Dosis-Respuesta

El análisis dosis-respuesta de un tóxico comienza con la elección del “efecto tóxico
crítico” que se debe cuantificar.

Nuevo EFECTO TOXICO CRITICO: Primer efecto biológico adverso

concepto significativo observado en los estudios dosis-respuesta
disponibles de un determinado compuesto.

Para decidir cuál es el mejor, se toman en cuenta las siguientes consideraciones:

§ Si existe algún buen estudio con datos obtenidos en humanos, se selecciona como
el estudio principal.
§ Si no se cuenta con datos fiables en humanos, entonces se utiliza información
obtenida con animales y se aplican las diferencias dosimétricas necesarias.
§ Como precaución, se asume que los humanos son al menos tan sensibles como los
organismos más sensibles en los que se haya hecho experimentación.

La EPA (US Environmental Protection Agency,

https://cfpub.epa.gov/ncea/iris/search/index.cfm?sys_joint=8 y otras agencias han elaborado guías
para identificar el efecto tóxico crítico más adecuado de un número elevado de compuestos.
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Cuantificación del riesgo: Análisis Dosis-Respuesta

EFECTO TOXICO CRITICO: Primer efecto biológico adverso significativo observado en los
estudios dosis-respuesta disponibles de un determinado compuesto.
Ejemplo Se ha analizado el
efecto de 4 dosis
diferentes de un
xenobiótico.

Se han detectado 4
efectos:
1. Inhibición
enzimática
2. Ligera
disminución de
peso.
3. Degeneración
hepática
4. Convulsiones

Aunque la inhibición enzimática y la bajada de peso se observan a dosis más bajas, el

efecto tóxico crítico en este caso se establece que es la degeneración hepática, ya que es
más grave que los anteriores y aparece a dosis más bajas que las convulsiones. 10
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Cuantificación del riesgo: Análisis Dosis-Respuesta

La EPA (US Environmental Protection Agency, https://cfpub.epa.gov/ncea/iris2/atoz.cfm) y
otras agencias han elaborado guías para identificar el efecto tóxico crítico de un número
elevado de compuestos.

Ejemplo

Para algunos compuestos se incluyen efectos críticos agudos y crónicos.

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Cuantificación del riesgo: Análisis Dosis-Respuesta

Nuevos NOAEL: “No Observed Adverse Effect Level” o “Nivel sin efecto
conceptos adverso observable”. Umbral de concentración por debajo del
cual no se ha observado efecto adverso de un compuesto.
LOAEL: “Lowest Observed Adverse Effect Levels”
Ejemplo: Experimento realizado con 4 grupo de animales, cada uno expuesto a diferentes dosis
de un compuesto.

NOAEL

LOAEL

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Cuantificación del riesgo: Análisis Dosis-Respuesta

NOAEL: “No Observed Adverse Effect Level” o “Nivel sin efecto adverso observable”. Umbral de concentración por
debajo del cual no se ha observado efecto adverso de un compuesto.
LOAEL: “Lowest Observed Adverse Effect Levels”

Algunas precisiones:
Otro ejemplo: - No debe considerarse que el riesgo es 0 por
debajo del NOAEL, ya que este valor depende
de varios factores: de las dosis analizadas, del
número de animales utilizados en cada punto y
de la incidencia (espontánea) del efecto
analizado en el grupo control.

- Si se emplean pocos animales por grupo no

se puede descartar que, debido a las
variaciones individuales, no se haya detectado
un efecto adverso que podría producirse en un
% significativo de individuos en una población.

- Como veremos más adelante, se considera

que para los compuestos genotóxicos no existe
un umbral ya que la reacción de una sola
molécula con el DNA puede originar una
mutación potencialmente carcinogénica o
teratogénica. 13
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Cuantificación del riesgo: Análisis Dosis-Respuesta

BMD10: Benchmark Dose, se calcula usando la gráfica dosis-respuesta. Dosis a la que un 10% de los individuos
presentan efecto tóxico
BMDL10: BMD calculada aplicando un límite superior de confianza (estadístico).

En los últimos años ha comenzado a utilizarse

otros parámetros basados en las curvas dosis-
respuesta.
§ Usando esas curvas, se calcula la “Benchmark
Dose” que tendría teóricamente efecto en un
determinado % de los individuos analizados
(10% en la gráfica del ejemplo a la derecha,
es bastante habitual usar este porcentaje).
BMD10 en la gráfica de la derecha
§ Se aplica un “límite de confianza superior”,
generalmente del 95% (línea discontinua)
para calcular una BMDL, lo que aumenta el
margen de seguridad. BMDL10 en la gráfica.
La EPA proporciona un software para la
aplicación de este método en la evaluación de
riesgos toxicológicos.

El “límite o intervalo de confianza” es un parámetro estadístico que depende de la desviación

típica de un conjunto de muestras y del tamaño de muestra (n). Representa el intervalo de
valores en el que se considera que estadísticamente se encontrarán el 95% de las mediciones
que se hagan posteriormente a la elaboración de la gráfica. 14
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Cuantificación del riesgo: Límites de exposición

El objetivo de los estudios de toxicológicos es el establecimiento del límite máximo de
exposición que aunque puede representar un riesgo para la población, es todavía
aceptable.

A partir del valor de NOAEL, LOAEL o BMD(L)x se establecen diversos valores de referencia:

RfD(ADI) = NOAEL/BMDL/BMD < TDI = LOAEL

UF UF

RfD= Reference Dose TDI=Tolerable Daily Intake

(En español la podemos encontrar como DdR)
ADI=Acceptable Daily Intake

Se puede calcular con el NOAEL, el BMDL

o el BMD, indicando en cada caso cual ha
sido el que se ha utilizado

UF = Factor de Incertidumbre (Uncertainty Factor). Ver siguiente diapositiva

Estos valores de referencia no se aplican a compuestos carcinogénicos. Más adelante

veremos como se cuantifica el riesgo para esos compuestos.
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Cuantificación del riesgo: Factores de incertidumbre

RfD(ADI) = NOAEL/BMDL/BMD TDI = LOAEL
UF UF

El valor de UF depende del número de incertidumbres que sea necesario asumir.

Habitualmente se incrementa x10 por cada uno de esos factores.

UF tiene un valor de 100 en

muchos casos, para tener en
cuenta las diferencias entre
especies y las variaciones en la
susceptibilidad entre individuos.
Si existen dudas acerca de la
fiabilidad de los datos
experimentales puede tener un
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valor mayor.
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Cuantificación del riesgo: Límites de exposición

Ejemplo

Las bases de datos

toxicológicos
recogen estos
valores de
referencia e
información
acerca de cómo se
han calculado.

https://cfpub.epa.gov/ncea/
iris2/chemicalLanding.cfm?s
ubstance_nmbr=147
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ESTIMACIÓN DE LA EXPOSICIÓN
Para determinar el riesgo derivado de un tóxico se debe estimar la exposición a la cual ha
estado sometida la población.

Una estimación típica de exposición requiere de:

• Descripción y cuantificación de las fuentes y de las emisiones del tóxico.

• Determinación de la conducta del tóxico en el ambiente (dispersión);

• Identificación de la población receptora;

• Determinación de la ingesta total.

En ocasiones se puede realizar un muestreo biológico o dosimetría interna que

consiste en la determinación cuantitativa de la concentración del tóxico o sus
metabolitos en uno o más medios corporales del organismo expuesto

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MOE < 104 104 < MOE < 105 MOE > 105
Riesgo alto Riesgo bajo Riesgo muy
R
bajo

El cálculo del MOE (Margin of Exposure) para compuestos carcinógenos emplea el BMDL10 en
lugar el NOAEL
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Se extrapola hasta el origen de coordenadas porque se

considera que para los compuestos carcinogénicos no
existe umbral de seguridad. 23
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REACH - Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals

• Entró en vigor en 2007.

• Gestionado por la European Chemicals Agency (http://echa.europa.eu/web/guest/home)

• Los fabricantes e importadores de sustancias químicas deben registrarlas con un dossier que
contenga la información requerida según la legislación.

• La ECHA puede requerir evaluación adicional de determinados compuestos.

• REACH prevé un sistema de autorización de compuestos químicos.

• Las autoridades pueden establecer restricciones al uso de determinados compuestos en función de

su riesgo para la salud humana o el medio ambiente.

• Las autoridades de cada país son las responsables de llevar a cabo las inspecciones necesarias para
garantizar su cumplimiento.

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Objetivos de la evaluación de riesgo

REACH - Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals

https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/14174 26