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Consecuencias hepáticas de la infección
por COVID-19. ¿Lamiendo o mordiendo?

 Piero Portincasa
 Marcin Krawczyk
 Antonia Machill
 Frank Lammert
 Agostino Di Ciaula

Publicado: 01 de junio de 2020DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.035
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Resumen
El brote de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que comenzó el
pasado mes de diciembre en China hizo hincapié en la afectación del hígado
durante la infección. Esta revisión analiza los mecanismos subyacentes que
relacionan el COVID-19 con la disfunción hepática, según la información
disponible reciente, mientras se esperan más estudios. Las manifestaciones del
daño hepático suelen ser leves (actividad de la aspartato aminotransferasa sérica
moderadamente elevada) y generalmente asintomáticas. Aún son pocos los
pacientes que pueden desarrollar problemas hepáticos graves y las opciones
terapéuticas pueden ser limitadas. La disfunción hepática puede afectar
aproximadamente a un tercio de los pacientes, con una prevalencia mayor en
hombres que en mujeres y en ancianos. Los mecanismos de daño son complejos
e incluyen daño directo de colangiocitos y otras condiciones coexistentes como el
uso de medicamentos antivirales, respuesta inflamatoria sistémica, hipoxia, sepsis
y disfunción multiorgánica inducida por el síndrome de dificultad
respiratoria. Durante nuevas infecciones por COVID-19, se puede observar daño
hepático. Sin embargo, si aparece compromiso hepático durante la infección por
COVID-19, se requiere atención. Esto es particularmente cierto si los pacientes
son mayores o tienen antecedentes preexistentes de enfermedades
hepáticas. Durante la infección por COVID-19, la aparición de daño hepático
afecta el pronóstico y la estancia hospitalaria es más prolongada.
Palabras clave
 Daño por isquemia-reperfusión
 Daño hepático
 Enfermedad del hígado graso no alcohólico
 SARS-CoV-2
 COVID-19
 Receptores tipo Toll
1. Introducción
Un nuevo coronavirus se informó a la Organización Mundial de la Salud el 30 de
diciembre de 2019 como la causa de un grupo de casos de neumonía en China,
ciudad de Wuhan, provincia de Hubei. El primer nombre de 2019-nCoV (humano)
se adoptó el 7 de enero de 2020, recientemente cambiado a síndrome respiratorio
agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La infección por COVID-19 se
convirtió en un brote en toda China el 11 de febrero de 2020 y posteriormente se
identificó como una pandemia mundial el 11 de marzo de 2020, extendiéndose a
más de 120 países, como una gran amenaza para la salud pública
1
,
2
,
3
]. La pandemia de COVID-19 de repente representó una enorme carga de
atención [
[4]
], y planteó cuestiones relacionadas con la ética médica [
[5]
], ya que hasta la fecha faltan terapias y / o vacunas específicas. COVID-19 puede
manifestarse de diferentes formas. Muchos sujetos pueden permanecer
asintomáticos [
[6]
], pero aún se desconoce el número exacto. Los entornos específicos podrían
facilitar la propagación de la infección, por ejemplo, en un centro de enfermería
especializada donde más de la mitad de los residentes con resultados positivos en
las pruebas estaban asintomáticos en el momento de la prueba y muy
probablemente contribuyeron a la transmisión [
7
,
8
]. El sistema de clasificación de 3 etapas propuesto de una gravedad potencial
creciente para la infección por COVID-19 abarca la etapa I (infección temprana), la
etapa II (fase pulmonar) y la etapa III (fase de hiperinflamación) [
[9]
]. Aunque la presentación clínica más frecuente y crítica es secundaria a la
afectación pulmonar (fiebre, tos), la infección por el virus del SARS-CoV-2 puede
conducir a una enfermedad sistémica y multiorgánica [
[10]
], que también afecta al tracto gastrointestinal (náuseas / vómitos o diarrea) [
11
,
12
]. El hígado parece ser el segundo órgano afectado, después del pulmón [
13
,
14
,
15
].
El presente artículo explora las evidencias disponibles sobre la afectación hepática
en pacientes con infección por COVID-19, para proporcionar una comprensión
integral del fenómeno y anticipar un seguimiento efectivo.
2. Síntomas
Durante la infección por COVID-19, los pacientes pueden estar asintomáticos o
presentar síntomas clínicos que van desde fiebre, tos seca, dolor de cabeza hasta
disnea y fatiga, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), shock e
insuficiencia cardíaca [
9
,
dieciséis
]. Un hisopo nasofaríngeo es el método de recolección que se utiliza para obtener
una muestra para la prueba. Debido a que la probabilidad de que el SARS-CoV-2
esté presente en la nasofaringe aumenta con el tiempo, a menudo se utilizan
pruebas repetidas [
[17]
]. La afectación multiorgánica secundaria a la infección por COVID-19 ocurre en un
subgrupo de pacientes [
[10]
]. La infección por COVID-19 puede asociarse con una lesión miocárdica [
18
,
19
,
20
], insuficiencia cardiaca [
[18]
], inflamación vascular, miocarditis, arritmias cardíacas [
[19]
] y encefalopatía hipóxica [
[21]
]. La progresión y el pronóstico de la infección por COVID-19 es peor en presencia
de diabetes mellitus [
22
,
23
]. La tasa de letalidad aumenta con la edad (del 8% al 15% en el rango de edad de
70 a 79 años y ≥80 años, respectivamente) y con las enfermedades asociadas, es
decir, el 11%. 7%, 6%, 6% y 6% en pacientes con enfermedad cardiovascular,
diabetes mellitus, enfermedad respiratoria crónica, hipertensión y cáncer,
respectivamente [
[24]
].
Durante la infección por COVID-19, pueden aparecer manifestaciones
gastrointestinales, como se informó en China [
11
,
12
] y entre la población de pacientes de EE. UU. [
[25]
]. La aparición de síntomas gastrointestinales podría incluso representar las
principales quejas [
10
,
26
]. La prevalencia general de síntomas gastrointestinales fue del 18% (diarrea 13%,
náuseas, vómitos 10% y dolor abdominal 8%) en Hong Kong [
[27]
], y el 11,4% en otro estudio en la provincia de Zhejiang [
[26]
]. La afectación gastrointestinal podría ser la consecuencia de los receptores
COVID-19-Enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) a nivel de enterocitos
(es decir, células glandulares de enterocitos gástricos, duodenales y distales), lo
que da como resultado malabsorción, secreción intestinal desequilibrada y sistema
nervioso entérico activado por lo tanto diarrea) [
28
,
29
]. En los organoides del intestino delgado humano, el SARS-CoV-2 infecta
rápidamente los enterocitos e induce fuertemente un programa de respuesta viral
genérico, lo que apunta a una marcada replicación viral en el epitelio intestinal [
[30]
].
En particular, la excreción continua de ARN viral ocurre en las heces hasta 11 días
negatividad de las muestras respiratorias [
[31]
]. Es difícil establecer si el virus es viable mediante la detección de ácidos
nucleicos [
31
,
32
]. Se requieren más investigaciones mediante el uso de muestras de heces frescas
en momentos posteriores en pacientes con una duración prolongada de
positividad de la muestra fecal a la posibilidad de transmisión por vía fecal-oral [
[31]
]. Un estudio informó que el virus puede detectarse pero no cultivarse a partir de
las heces (a pesar de la alta concentración de ARN), lo que es consistente con la
falta de transmisión [
[33]
]. En un estudio de casos y controles de EE. UU. (En el que se inscribieron 278
pacientes COVID-19 positivos y 238 pacientes COVID-19 negativos), la presencia
de síntomas gastrointestinales fue predictiva de la positividad de COVID-19, y los
síntomas se asociaron con un curso de la enfermedad más lento y menos grave [
[34]
].
3. Mecanismos generales de daño

Los mecanismos patogénicos más importantes actúan a nivel local y sistémico y
juegan un papel crítico en la evolución de la enfermedad. Los pasos incluyen: (i)
Inoculación y multiplicación en el cuerpo humano, cuando el virus se une a los
receptores ACE2 [
35
,
36
,
37
] para ingresar a la celda de destino [
[38]
]. Los receptores se expresan bien en el epitelio del pulmón, el tracto
gastrointestinal y el endotelio vascular, también en el hígado [
[39]
]. Este período temprano de infección por COVID-19 puede evolucionar a la
segunda etapa de neumonía viral. (ii) El síndrome de hiperinflamación sistémica
extrapulmonar ocurre en la minoría de pacientes infectados y se caracteriza por la
denominada "tormenta de citocinas". En este momento, aumentan varios niveles
de citocinas, a saber, interleucina (IL) -2, IL-6, IL-7, IL-10 y factor de necrosis
tumoral (TNF) α. Los biomarcadores inflamatorios adicionales incluyen factor
estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducible por interferón (IFN)
-γ, proteína quimioatrayente de monocitos 1, proteína inflamatoria de macrófagos
1-α, linfopenia (en células T CD4 + y CD8 +), disminución de la expresión de IFNγ
en células T CD4 + [
40
,
41
,
42
], y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) [
[42]
]. También puede producirse un aumento de los niveles séricos de dímero D,
troponina y péptido natriurético N-terminal pro tipo B (NT-proBNP), junto con una
función de coagulación alterada [
43
,
44
,
45
]. Un extenso metanálisis incluyó 21 estudios que describen 3377 pacientes y 33
parámetros de laboratorio, con respecto a la infección por COVID-19 grave y no
grave y (en otros 3 estudios con un total de 393 pacientes) supervivientes y no
supervivientes de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad grave y mortal
habían aumentado significativamente el recuento de glóbulos blancos y disminuido
el recuento de linfocitos y plaquetas en comparación con la enfermedad no grave y
los supervivientes. Los biomarcadores de inflamación, lesión muscular y cardíaca,
así como la función hepática y renal y las medidas de coagulación también
aumentaron en pacientes con COVID-19 tanto grave como mortal. La enfermedad
grave se caracterizó por niveles elevados de interleucinas 6 (IL-6) y 10 (IL-10) y
ferritina sérica [
[46]
].
4. Afectación hepática
Los receptores ACE2 en el hígado se expresan principalmente en colangiocitos
(60% de las células), se expresan mínimamente en los hepatocitos (3% de las
células) y están ausentes en las células de Kuppfer [
36
,
39
,
47
]. La presencia de estos receptores, junto con los efectos locales de la inflamación
sistémica y la posible toxicidad iatrogénica parecen ser los principales
mecanismos implicados en la aparición de daño hepático en pacientes con
COVID-19.
La participación del hígado con actividades elevadas de la alanina
aminotransferasa sérica (AST), aspartato aminotransferasa (ALT) y lactato
deshidrogenasa (LDH) se informó por primera vez este año en el 43% de los 99
casos de COVID-19 de Wuhan [
[48]
]. Este aspecto merece mayor atención.
Aunque el nivel de transaminasas séricas ya podría estar elevado antes de la
aparición de COVID-19, los resultados de los informes clínicos y los estudios de
autopsias [
26
,
49
,
50
] sugieren que la disfunción hepática puede ser una expresión de una peor
evolución de la enfermedad, y que una elevación aislada de las transaminasas por
sí sola probablemente sea la expresión indirecta de una inflamación sistémica.
Los datos previos del brote de COVID-19 en China encontraron que el 2-11% de
los pacientes tenían comorbilidades hepáticas, el 14-53% de los pacientes
presentaban niveles anormales de aminotransferasas séricas durante la
enfermedad y que las tasas de disfunción hepática estaban más presentes en
sujetos con la presentación clínica más grave [
26
,
49
]. En otra serie grande de 417 pacientes chinos con COVID-19, las pruebas
hepáticas anormales (AST, ALT, bilirrubina total, GGT) estaban presentes en el
76,3% de los pacientes y el 21,5% de los sujetos mostraron lesión hepática
durante la hospitalización, en particular durante las dos primeras semanas.
después de la admisión. Además, los pacientes con pruebas hepáticas anormales
tenían un mayor riesgo de progresar a una enfermedad grave. Por lo tanto, un
punto fue que los médicos deben monitorear cuidadosamente los efectos
perjudiciales sobre la lesión hepática relacionados principalmente con ciertos
medicamentos durante la admisión al hospital [
[51]
]. La lesión hepática aguda tuvo una prevalencia del 15,4% en 187 pacientes con
COVID-19 confirmado en Wuhan [
[52]
]. Considerando que los síntomas gastrointestinales pueden ocurrir sin una
afectación respiratoria clínicamente evidente [
[53]
], las pruebas de función hepática anormales durante COVID-19 no se han
relacionado con ningún síntoma específico.
4.1 Anormalidades en las pruebas hepáticas
La afectación hepática leve ocurre en más de un tercio de los pacientes infectados
que pueden mostrar niveles elevados de ALT o AST séricos, LDH, creatinina
cinasa o mioglobina elevados, tiempo de protrombina anormal y gamma-glutamil
transferasa (GGT) elevada durante la progresión de COVID-19, como se ha
observado en unidades de cuidados intensivos (UCI) o unidades de cuidados
normales (UCN) durante la hospitalización [
10
,
49
,
54
,
55
,
56
,
57
,
58
,
59
].
Un gran estudio retrospectivo y multicéntrico en adultos chinos con neumonía
COVID-19 describió un patrón dinámico de indicadores de daño hepático, con una
primera elevación de AST, seguida de ALT en pacientes graves, y fluctuaciones
leves de los niveles de bilirrubina total independientemente de la gravedad de la
enfermedad. En esta serie de pacientes, los niveles de AST se asociaron
fuertemente con el riesgo de mortalidad [
[60]
].
Se observó hiperbilirrubinemia en 11% a 18% de los casos [
48
,
49
]. No hay un patrón colestásico claro y severo durante la infección por COVID-
19. En una revisión exhaustiva que examina 14 estudios elegibles [
[61]
], se notificaron actividades elevadas de AST y ALT en la Universidad Médica de
Guangzhou, China, en el 6% al 22% y del 21% al 28% de los pacientes,
respectivamente. En estudios de Wuhan, los niveles de AST aumentaron en un
24% a un 37% de los pacientes, una proporción más alta que en otras regiones
chinas (Zhejiang), reportando una proporción del 16%. Podría existir una
diferencia de género a este respecto [
[62]
], ya que la prevalencia del aumento de AST es mayor en hombres que en
mujeres, como lo documentan seis series de casos (es decir, un promedio de 66%
frente a 35%, respectivamente). Los informes de casos y las series de casos
también sugieren que la probabilidad de desarrollar disfunción hepática aumenta
con la edad [
[61]
]. En particular, la elevación de las aminotransferasas fue leve, sin ningún informe
sobre colestasis intrahepática o insuficiencia hepática. Es posible que las pruebas
de función hepática anormales durante la infección por COVID-19 sean
transitorias. Las anomalías a menudo coexisten con un aumento de la actividad
enzimática de los músculos y el corazón. Es posible que los cambios no afecten a
la morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado.
4.2 Mecanismos de daño hepático relacionados directa o indirectamente
con la infección por COVID-19 en el hígado normal
El principal objetivo de COVID-19 es el pulmón a través de los receptores ACE2 [
63
,
64
]. Sin embargo, se ha detectado ARN del SARS-CoV2 en las heces [
27
,
31
,
32
], con una presencia más prolongada en las muestras fecales, en comparación con
las muestras respiratorias [
[31]
]. La presencia del virus en la luz intestinal podría provocar una translocación al
hígado a través del flujo portal, con efectos negativos directos sobre las células
hepáticas (hipótesis no confirmada). Es probable que el daño hepático que se
produce durante la infección por COVID-19 sea de origen multifactorial.
En particular, durante la progresión de COVID-19, el hígado podría estar
involucrado como un objetivo directo del SARS-CoV-2 (por ejemplo, apoptosis de
hepatocitos [
[sesenta y cinco]
] o vías dependientes de caspasa [
[66]
]) y secundaria a las complejas vías de alteraciones sistémicas promovidas por la
infección viral, que incluyen principalmente la inflamación y la liberación de
citocinas (incluidas IL-1, IL-6, IL-10 [
[67]
]), respuesta inmune, coagulación alterada, isquemia e hipoxia hepática y
anomalías relacionadas con la sepsis.
Los elementos adicionales que posiblemente concurran al daño hepático son la
lesión relacionada con el fármaco y la progresión de enfermedades hepáticas
subyacentes.
Todavía se debate si estas alteraciones pueden realmente ser una expresión de
una lesión hepática clínicamente relevante que requiera una atención especial en
el manejo de la enfermedad [
[13]
,
[68]
]. En un estudio, los pacientes que desarrollaron pruebas hepáticas anormales
tenían un mayor riesgo de progresar a una enfermedad grave [
[51]
], y el hallazgo se asocia con una estancia hospitalaria más prolongada [
[62]
]. Además, la forma más grave de infección por COVID-19 es una condición que
predispone a un daño hepático más evidente [
[10]
,
[49]
,
[69]
], y por tanto también pacientes ingresados en UCI [
[59]
].
La Tabla 1 muestra los cambios histopatológicos post-mortem más distintivos del
hígado de pacientes con COVID-19. Sorprendentemente, estos estudios no
informaron sobre insuficiencia hepática y lesiones de las vías biliares.
Tabla 1 Principales cambios histopatológicos post-mortem del hígado en
pacientes con COVID-19
Referencia Recomendaciones
Xu et al., 2020
Esteatosis microvescicular
[57]
Actividad lobulillar y portal leve
Liu et al., 2020

Hepatomegalia
[50]
Degeneración de hepatocitos
Necrosis focal lobulillar
Infiltración de neutrófilos
Infiltración de linfocitos y monocitos (área portal)
Congestión de los senos hepáticos con microtrombosis.
Tian et al.,
2020 Dilatación sinusoidal leve
[126]
Infiltración linfocítica lobulillar leve
Necrosis hepática parcheada en las áreas periportal y

centrolobulillar
Ji et al., 2020
Esteatosis microvesicular
[99]
Sobreactivación de las células T
 Abrir tabla en una nueva pestaña

Es más probable que ocurra daño hepático en pacientes con enfermedades más
graves [
[9]
], en los que es más probable que se produzcan alteraciones concomitantes de las
pruebas de función hepática [
[10]
,
[42]
]. Los factores agravantes incluyen lesión hepática isquémica / hipóxica [
[70]
], y los mecanismos inmunológicos, inflamatorios y tóxicos promovidos por la
sepsis sistémica [
[71]
]. Las inclusiones virales parecen estar ausentes en el hígado [
[57]
], pero esta posibilidad merece más investigaciones, debido a la potencial
translocación del ARN viral desde el intestino a través de la sangre portal.
Otra posibilidad es el daño directo de COVID-19. Los colangiocitos expresan
receptores ACE2 (más de 20 veces que en los hepatocitos). Aunque el daño
celular también puede ocurrir a nivel de los conductos biliares [
[72]
,
[73]
], anomalías específicas de la química de los conductos biliares [
[49]
], anomalías histológicas importantes [
[57]
], e insuficiencia hepática [
[14]
] son raros. Una participación importante de colangiocitos durante COVID-19 sería
paralela a niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica, pero este es un hallazgo
poco común. Probablemente, COVID-19 promueve el daño hepático
principalmente a través de los receptores ACE2 expresados en las células
endoteliales [
[39]
]. Estas células participan activamente en el daño por isquemia-reperfusión
hepática y promueven el estrés oxidativo a través de especies reactivas de
oxígeno (ROS) y derivados del óxido nítrico (NO) [
[74]
].
La infección por COVID-19 puede progresar a la tormenta de citocinas
inflamatorias [
[75]
], que involucran tanto a la inmunidad innata (receptores tipo Toll, TLR) como a la
inmunidad adaptativa celular (linfocitos T asesinos) [
[76]
,
[77]
]. La secuencia deletérea, que se asemeja a las imágenes que evolucionan
durante la sepsis, incluye la infección por COVID-19, la activación de las células T
CD4 + y CD8 + intrahepáticas, las células de Kupffer, la activación de las células B
y la liberación de anticuerpos antivirales [
[13]
,
[78]
]. Estas vías evolucionan hacia la apoptosis y necrosis de las células infectadas
con la liberación de patrones moleculares asociados al daño y señales
inflamatorias que pueden interactuar con los TLR [
[76]
,
[77]
]. Otras complicaciones incluyen infecciones bacterianas, vías de señalización más
proinflamatorias, activación de macrófagos y más respuestas inflamatorias. La
participación del sistema inmunológico innato, que se vuelve defectuoso durante la
infección por COVID-19, se ve reforzada por la disminución de los recuentos de
plaquetas, la activación de las vías coagulativas y fibrinolíticas, el aumento de los
recuentos de neutrófilos y las proporciones de neutrófilos a linfocitos, así como la
hiperferritinemia [
[10]
]. Los pacientes ancianos van peor, en este sentido [
[79]
]. Esta hiperactivación inmune repentina e inmensa puede resultar en insuficiencia
multiorgánica en los pulmones, pero también en el hígado, el corazón y los riñones
[
[75]
]. Los niveles séricos de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), en
particular, aumentan en pacientes con COVID-19 [
[42]
]. Esta quimiocina tiene un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad
hepática [
[80]
], y puede exacerbar la esteatohepatitis [
[12]
].
Otro mecanismo de daño hepático incluye el daño hipóxico asociado a la
neumonía en el hígado, como consecuencia del síndrome de dificultad
respiratoria, la respuesta hiperinflamatoria y la insuficiencia orgánica múltiple [
[61]
]. La prevalencia de esta condición debe ser menor que las condiciones
mencionadas anteriormente [
[13]
]. La muerte de las células de los hepatocitos resultará del estado en curso de la
isquemia hepática y la disfunción de hipoxia-reperfusión, lo que provocará una
hiperacumulación de lípidos, producción de especies reactivas de oxígeno y un
aumento del estrés oxidativo y otras moléculas proinflamatorias [
[81]
]. En este contexto, el daño mitocondrial también puede desempeñar un papel [
[82]
,
[83]
].
4.3 El impacto de una enfermedad hepática preexistente
En general, una enfermedad hepática subyacente representa un factor de riesgo
potencial para la evolución de COVID-19 a una infección grave [
[84]
]. Las condiciones pueden incluir el daño hepático continuo debido a la hepatitis B
crónica, hepatitis combinada VHB / VHC (con riesgo de una mayor replicación del
virus de la hepatitis [
[85]
]), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) (debido a las
comorbilidades asociadas de diabetes y trastornos cardiovasculares, y mayor
susceptibilidad a los fármacos) [
[86]
] cirrosis hepática [
[87]
], pacientes sometidos a trasplante de hígado y que reciben inmunosupresores [
[71]
], pacientes con carcinoma hepatocelular y estado de inmunodeficiencia [
[31]
]. Se recomiendan medidas preventivas en estos pacientes [
[88]
]. El aspecto relacionado con una enfermedad hepática subyacente, representa
una carga importante en China, donde las enfermedades hepáticas,
principalmente la hepatitis viral (predominantemente el virus de la hepatitis B,
VHB), la EHGNA y la enfermedad hepática alcohólica afectan a aproximadamente
300 millones de personas [
[87]
]. Aspectos similares, por ejemplo, trastornos hepáticos relacionados con
anomalías metabólicas subyacentes, son frecuentes en los países industrializados
occidentales. En particular, el problema de la infección por COVID-19 y las
anomalías metabólicas subyacentes también deben considerar la esteatosis
hepática. NAFLD se refiere al desarrollo de esteatosis hepática anormal en
ausencia de otras causas de acumulación secundaria de grasa hepática. NAFLD
es el trastorno hepático más común en los países industrializados occidentales (la
prevalencia varía del 10 al 46% en los Estados Unidos [
89
,
90
,
91
]) y una mediana del 20% en todo el mundo con una tendencia creciente
documentada con el tiempo [
[92]
]. Esta tendencia en América del Norte y Europa es la consecuencia de la
creciente prevalencia de los principales factores de riesgo de EHGNA, incluida la
obesidad, los estilos de vida sedentarios, la diabetes mellitus tipo 2, la dislipidemia
y el síndrome metabólico [
92
,
93
,
94
,
95
]. Sin embargo, también se puede desarrollar esteatohepatitis magra no alcohólica
(NASH) [
[94]
] y es frecuente en Asia [
[96]
]. En general, los factores que contribuyen a la EHGNA incluyen el medio
ambiente, el microbioma intestinal, las vías metabólicas de gluco-lípidos
interrumpidas, la inflamación metabólica mediada principalmente por la
señalización inmunitaria innata, las comorbilidades y los factores de riesgo
genéticos [
[97]
,
[98]
].
En el estudio de Ji et al., 202 pacientes con infección por COVID-19 y EHGNA
(evaluados por índice de esteatosis y / o ecografía abdominal) desarrollaron daño
hepático en el 50% y 75% de los casos al ingreso y durante la hospitalización,
respectivamente [
[99]
]. NAFLD [
[86]
], IMC más alto [
[86]
], y edad [
[79]
], así como enfermedad hepática subyacente [
[86]
] se asociaron con la progresión de COVID-19. Por lo tanto, los pacientes que
padecen NAFLD podrían ser vulnerables a la infección por COVID-19 y
complicaciones relacionadas con el virus. Estos pacientes pueden mostrar un
mayor riesgo de progresión de NAFLD a esteatohepatitis a largo plazo [
[100]
]. En particular, la expresión de ACE2 aumenta significativamente en la lesión
hepática tanto en humanos como en ratas, probablemente en respuesta al
aumento de la hipoxia hepatocelular [
[101]
].
Además, como se describió anteriormente, una EHGNA previa podría verse
agravada por las quimiocinas liberadas durante la infección por SARS-CoV-2 [
[12]
,
[80]
].
Además, la presencia de NAFLD puede poner a los pacientes en mayor riesgo de
un curso severo de COVID-19, debido a la frecuente coexistencia de
comorbilidades metabólicas como diabetes, hipertensión y obesidad [
[86]
]. Los pacientes no cirróticos con NAFLD / NASH pueden considerarse sujetos
cardiometabólicos y, por lo tanto, con un riesgo muy alto de complicaciones por
COVID-19. Desde un punto de vista patogénico, la presencia de vías inflamatorias
(en particular las que involucran citocinas) comunes a NAFLD [
102
,
103
,
104
] y COVID-19 [
40
,
41
,
42
,
[46]
] podría aumentar el riesgo de inflamación del hígado en sujetos con NAFLD y
agravar aún más el resultado si estos pacientes están infectados con el SARS-
CoV-2. En un estudio retrospectivo chino, la presencia de NAFLD se vinculó con
un alto riesgo de progresión de COVID-19 y con un tiempo de eliminación viral
más prolongado, en comparación con pacientes sin NAFLD [
[99]
].
Según el documento de posición de EASL-ESCMID [
[86]
], basado en la experiencia con pacientes chinos [
[49]
], la hepatitis viral crónica no aumentaría el riesgo de un curso severo de COVID-
19. Sin embargo, en pacientes con enfermedad hepática avanzada y después de
un trasplante de hígado, existe un mayor riesgo de infección y / o un curso severo
de COVID-19 [
[86]
,
[105]
].
Los pacientes con hepatitis autoinmune o que toman medicamentos
inmunosupresores pueden tener un mayor riesgo de resultados graves de COVID-
19 [
[105]
,
[106]
]. De acuerdo con las pautas recientes de la AASLD, este grupo de pacientes debe
tener prioridad para las pruebas hasta que haya más disponibles. Además, en
pacientes con COVID-19 con hepatitis autoinmune o trasplante de hígado previo,
se requiere un enfoque más agresivo, es decir, un brote sospechoso o un rechazo
celular agudo no debe basarse únicamente en la bioquímica hepática, sino que
debe someterse a confirmación por biopsia hepática [
[105]
]. Además, un brote de enfermedad hepática autoinmune debido a una reducción o
abstinencia innecesaria del fármaco daría lugar a un aumento de las dosis de
esteroides. Esta posibilidad, a su vez, expondrá a los pacientes a mayores riesgos
de infección por SARS-CoV-2 [
[106]
]. La terapia inmunosupresora en pacientes con COVID-19 con enfermedad
hepática debe minimizarse pero no detenerse [
[105]
].
Durante la pandemia de COVID-19 y posteriormente (“Fase 2”), las medidas de
distanciamiento social dirigidas a la prevención primaria de la infección, ven la
participación clave del sistema nacional de salud. Estas medidas pueden influir en
el tratamiento habitual de los pacientes con hepatopatías crónicas, en particular en
aquellos con cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular y en espera de
trasplante de hígado [
[105]
]. Este enfoque podría conducir a un aumento de la descompensación, la
morbilidad, la aparición de complicaciones o el abandono de la lista de espera de
trasplantes. En este contexto, se debe intensificar la atención preventiva brindada
a estos pacientes y las herramientas implican, siempre que sea posible,
programas de telesalud y reorganización de la atención [
[107]
].
4.4 El daño hepático causado por agentes utilizados para el tratamiento
de la infección.
Durante la infección por COVID19, el daño hepático podría originarse tras el uso
de fármacos, como sugiere la presencia de esteatosis microvescicular e
inflamación hepática [
[57]
]. Los agentes incluyen medicamentos antivirales potencialmente hepatotóxicos
empleados fuera de la etiqueta para tratar la infección, así como el uso de
antibióticos (quinolonas, macrólidos) para prevenir / tratar sobreinfecciones
bacterianas, antipiréticos o esteroides [
[62]
,
[108]
].
La toxicidad hepática podría implicar la interacción fármaco-citocromo P-450,
como se informó para la azitromicina [
[109]
,
[110]
], lopinavir / ritonavir [
[62]
,
[111]
], hidroxicloquina [
[112]
,
[113]
] y acetaminofén [
[114]
,
[115]
].
Se realizó un estudio a partir de registros clínicos y resultados de laboratorio de
417 pacientes con COVID-19 confirmados por laboratorio ingresados en el hospital
de Shenzhen, China, el tratamiento con lopinavir / ritonavir condujo a un aumento
de las probabilidades de lesión hepática [
[51]
]. Esta observación está en línea con los resultados de un estudio retrospectivo en
148 pacientes en el Hospital de Shangai, que muestra que las pruebas de función
hepática anormales fueron más frecuentes entre los que recibieron lopinavir /
ritonavir después del ingreso hospitalario [
[62]
]. Remdesivir, un profármaco análogo de nucleósido desarrollado por Gilead
Sciences (EE. UU.), Es eficaz contra la replicación de COVID-19 in vitro [
[116]
] y en pacientes infectados [
[117]
]. Este fármaco produjo efectos similares sobre las enzimas hepáticas [
[118]
]. El sulfato de hidroxicloroquina también es eficaz in vitro [
[116]
] y, en pacientes con COVID-19 durante períodos cortos, parece seguro. Se han
descrito casos raros de insuficiencia hepática fulminante con hidroxicloroquina [
[119]
,
[120]
]. La lesión hepática aguda también es posible después del tratamiento con
azitromicina, con una presentación clínicamente evidente después de
aproximadamente dos semanas después de suspender el fármaco y después de
una duración promedio del tratamiento de 4 días [
[121]
]. Varios pacientes con enfermedades concomitantes (es decir, diabetes tipo 1 o 2,
o hipertensiva), se someten a terapias antihipertensivas con inhibidores de la ECA
y bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo I. En este contexto, una
posibilidad es la aparición de sobreexpresión de ACE2. Si esta condición facilitará
la penetración y la infección por COVID-19, merece mayor atención [
[122]
,
[123]
]. Sin embargo, no hay evidencia de que los inhibidores de la ECA empeoren las
consecuencias de la infección [
[123]
]. Muchos pacientes con fiebre usan agentes antipiréticos, a saber, acetaminofén [
[124]
]. Este fármaco podría mediar, al menos en parte, el daño hepático [
[57]
].
Los pacientes con anomalías metabólicas subyacentes y EHGNA podrían estar
más expuestos al daño hepático inducido por fármacos (DILI) [
[99]
,
[108]
]. Como se mencionó anteriormente, la citocina MCP-1 a menudo aumenta en
pacientes con COVID-19 [
[42]
] y actuar como un nuevo éxito para la esteatohepatitis [
[125]
]. Además, los pacientes con NAFLD / esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
COVID-19 pueden ser más susceptibles a DILI, así como a la terapia con
fármacos esteatógenos (amiodarona, valproato de sodio, tamoxifeno y
metotrexato) y / o daño isquémico en el hígado [
[108]
].
De acuerdo con las directrices recientes de la AASLD, se debe considerar la
monitorización regular de la función hepática en todos los pacientes hospitalizados
con COVID-19, en particular en aquellos tratados con remdesevir o tocilizumab,
independientemente del valor basal de la bioquímica hepática [
[105]
].
Por lo tanto, debido principalmente a la posible interacción entre los mecanismos
de daño hepático promovidos por la infección por SARS-CoV-2 y los posibles
efectos secundarios hepáticos inducidos por fármacos, las pruebas de función
hepática deben controlarse cuidadosamente independientemente de la presencia
de una enfermedad hepática preexistente. Esto es particularmente cierto cuando
se utilizan agentes biológicos contra las respuestas inflamatorias / inmunológicas
dirigidas.
5. Conclusión
Las observaciones preliminares acumuladas de China, luego del brote de COVID-
19 en Wuhan, muestran que la afectación del hígado durante la infección por
COVID-19 puede afectar aproximadamente a un tercio de los pacientes, con una
prevalencia mayor en hombres que en mujeres y en ancianos. Aunque las
manifestaciones de daño hepático suelen ser leves (aminotransferasas séricas
elevadas), los mecanismos son complejos e incluyen daño hepático subyacente,
colangiopatía directa, uso de fármacos antivirales, estado hiperinflamatorio e
hipoxia subyacente ( Figura 1).). Por tanto, la aparición de afectación hepática
durante la infección por COVID-19 requiere atención. Esto es particularmente
cierto porque los pacientes típicos son mayores, con antecedentes preexistentes
de enfermedades hepáticas y, básicamente, porque el pronóstico de la infección
pulmonar es peor y la estancia hospitalaria es más prolongada. Además, se debe
aclarar el impacto de COVID-19 en sujetos con enfermedades hepáticas
preexistentes. A este respecto, están apareciendo artículos de posición de
sociedades científicas sobre el tratamiento de estos pacientes [
[86]
].
Figura 1Principales mecanismos implicados en la patogenia del daño
hepático durante la infección por COVID-19. La infección por COVID-19
implica la primera interacción entre el virus y los receptores de la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2) (expresados en pulmón, tracto
gastrointestinal, colangiocitos y endotelio vascular). Varios factores
contribuyen al daño hepático, a saber, efecto viral directo, daño hepático
inducido por fármacos (incluido el efecto subyacente de los fármacos
esteatógenos, ver texto), enfermedad hepática preexistente, congestión
hepática, daño isquémico-hipóxico. Tales factores activan la "tormenta de
citocinas" inflamatoria, cuando se activan las células T patógenas. La
producción de factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
(GM-CSF), interleucina (IL) -6 y otros factores proinflamatorios es el
siguiente paso. Los monocitos inflamatorios CD14 + CD16 + responden a
GM-CSF, produciendo una mayor cantidad de IL-6 y otros factores
proinflamatorios. La "tormenta" inflamatoria evoluciona a daño
inmunológico en otros órganos como los pulmones y el hígado. Los
mecanismos adicionales de daño podrían incluir el intestino (permeabilidad
anormal? ¿Persistencia viral en los enterocitos? ¿Disbiosis? ¿Translocación
viral? ¿Intestino permeable y producción de toxinas que viajan al hígado a
través de la vena porta?) Y disfunción mitocondrial hepática, como fuente de
estrés oxidativo y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
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Manejo de pacientes con trastornos
hepáticos durante la pandemia de
COVID-19: una declaración de posición
de Asia y el Pacífico
 Grace Lai-Hung Wong, MBChB
 Profesor Vincent Wai-Sun Wong, MBChB
 Alex Thompson, MBBS
 Profesor Jidong Jia, MD
 Prof. Jinlin Hou, MD
 Cosmas Rinaldi Adithya Lesmana, MD
 et al.
 Mostrar todos los autores

Publicado: 22 de junio de 2020DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30190-
Métricas PlumX
Resumen
La pandemia de COVID-19 se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Es
común encontrar pacientes con COVID-19 con función hepática anormal, ya sea
en forma de hepatitis, colestasis o ambas. Las implicaciones clínicas del trastorno
hepático pueden variar en diferentes escenarios clínicos. Con la creciente
evidencia de su importancia clínica, sería clínicamente útil proporcionar
recomendaciones de práctica para varios escenarios clínicos comunes de
trastornos hepáticos durante la pandemia de COVID-19. El Grupo de Trabajo de
Asia y el Pacífico para el trastorno hepático durante la pandemia COVID-19 se
formó para revisar sistemáticamente la literatura con especial énfasis en el manejo
clínico de los pacientes que han estado o están en riesgo de desarrollar un
trastorno hepático durante esta pandemia.
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Fondo
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es un nuevo
coronavirus zoonótico que puede causar una enfermedad respiratoria aguda en
humanos, conocida como COVID-19.
1
COVID-19 es un problema de salud mundial no solo por la rápida transmisión de

persona a persona, sino también por sus consecuencias en la vida social, la
economía y las infraestructuras.
2
El SARS-CoV-2 se ha propagado rápidamente, lo que ha provocado más de 7 ·

27 millones de infecciones y 413 000 muertes en todo el mundo al 11 de junio de
2020.
3
Se han notificado más de 600000 casos en la región de Asia y el Pacífico

(incluidas las regiones de Asia Sudoriental y Pacífico Occidental definidas por la
OMS) hasta el 5 de mayo de 2020.
En pacientes con COVID-19 se puede observar una función hepática anormal o un
trastorno hepático, ya sea en forma de hepatitis, colestasis o ambas. En un
informe inicial de China, se notificó un aumento de la alanina aminotransferasa
(ALT) sérica en 28 (28%) de 99 pacientes con COVID-19 y un aumento de la
bilirrubina total en 18 (18%).
4
La frecuencia y la gravedad de la disfunción hepática aumentan con la gravedad

de COVID-19. En la infección temprana por SARS-CoV-2, las pruebas de función
hepática son normales o están mínimamente elevadas. La histología hepática
muestra esteatosis microvascular, hepatocitos multinucleares sincitiales y
actividad lobulillar y portal leve.
5
La microscopía electrónica muestra inflamación mitocondrial, dilatación del retículo

endoplásmico, depleción de glucógeno y alteraciones de las membranas
celulares. Estas características microscópicas y ultraestructurales coinciden con el
efecto citopático directo del SARS-CoV-2 sobre el hepatocito. En la epidemia del
síndrome respiratorio agudo severo (SARS), se detectaron partículas virales del
coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y ARN de
cadena positiva con intermediarios replicativos dentro de los hepatocitos, lo que es
compatible con la infección por hepatocitos.
6
La evidencia sugiere que el SARS-CoV-2 también se replica dentro de los
hepatocitos.
7
Los hepatocitos y los colangiocitos expresan el receptor ACE2 necesario para la

entrada celular.
8
El aumento mínimo de aminotransferasas y la ausencia de necroinflamación

lobulillar marcada sugiere que la lesión hepática inducida por el SARS-CoV-2 es
leve.
Aunque se ha descrito disfunción hepática grave en pacientes con COVID-19
grave, es probable que sea causada por otros factores como colestasis asociada a
sepsis, hepatitis isquémica por hipoxemia e hipotensión y daño hepático inducido
por fármacos. Muchos de los medicamentos que se usan en casos graves de
disfunción hepática están asociados con hepatotoxicidad, incluidos los que se
usan para tratar la infección por SARS-CoV-2, como remdesivir, lopinavir y
ritonavir. Además, se debe considerar la exacerbación o reactivación de la
enfermedad hepática crónica subyacente en cualquier paciente con hepatitis viral
crónica o enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). Existe evidencia
de que el SARS-CoV-2 podría agravar la lesión hepática en pacientes con
hepatitis viral crónica.
9
Es importante destacar que no se debe ignorar la lesión hepática inducida por
fármacos durante el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2.
Casi el 10% de los 5.000 millones de personas que se estima que viven en la
región de Asia y el Pacífico tienen hepatitis viral crónica.
10
La creciente prevalencia de NAFLD en la región aumenta aún más la probabilidad

de coexistencia de COVID-19 y enfermedades hepáticas.
11
Además, la infraestructura inadecuada y el personal sanitario insuficiente

capacitado en enfermedades hepáticas son cuestiones importantes que también
deben abordarse en la región de Asia y el Pacífico. Por lo tanto, las enfermedades
hepáticas crónicas prevalecen en la región de Asia y el Pacífico y es importante
considerar el impacto potencial de COVID-19 en pacientes con enfermedad
hepática subyacente.
12
Esta revisión rápida presenta las recomendaciones del Grupo de trabajo de Asia y
el Pacífico para el trastorno hepático durante la pandemia de COVID-19. Esta
declaración de posición se enfoca en el manejo clínico de pacientes que han
estado o están en riesgo de desarrollar un trastorno hepático durante la pandemia
de COVID-19 y no cubre el manejo específico de pacientes con COVID-19. Las
asociaciones regionales de hepatología han desarrollado documentos de posición
para informar a los médicos sobre la atención de pacientes con enfermedad
hepática durante la pandemia de COVID-19.
13
,

14
,

15
Estos documentos de posición brindan recomendaciones generales de alto nivel

sobre arreglos institucionales y principios de atención para pacientes que asisten a
clínicas y hospitales. Es posible que algunas recomendaciones, incluida la
telemedicina y la descentralización de la atención, no se apliquen en algunas
partes de la región de Asia y el Pacífico. En esta declaración de posición, los
desarrolladores del Grupo de Trabajo formularon una lista de preguntas de
escenarios clínicos discretos que los médicos enfrentan en su práctica diaria. Las
recomendaciones en esta declaración de posición se basan en escenarios clínicos
específicos y complementarán otros documentos de posición regionales sobre
COVID-19.
Métodos
Esta declaración de posición se desarrolló de conformidad con los estándares del
Instituto de Medicina de Hong Kong para declaraciones de posición confiables, y
utiliza el enfoque de Calificación de Evaluación, Desarrollo y Evaluación de
Recomendaciones ( apéndice p 1). En este enfoque, la calidad de la evidencia (es
decir, certeza en la evidencia) se califica como A (alta), B (moderada) o C (baja)
sobre la base de los dominios de precisión, franqueza, consistencia y riesgo de
sesgo. y sesgo de publicación. El Grupo de Trabajo basó sus recomendaciones en
la calidad de la evidencia, el equilibrio de beneficios y daños, los valores y
preferencias de los pacientes y el contexto clínico. Las recomendaciones se
califican como 1 (fuerte), que se aplica a la mayoría de los pacientes con una
variación mínima, o como 2 (débil), que se aplica a la mayoría de los pacientes
cuyos valores y preferencias son consistentes con el curso de acción ( apéndice p
1 ).
Las preguntas y escenarios específicos especificados para la evaluación por el
Grupo de Trabajo, así como la calificación antes y después de la votación, se
muestran en el apéndice (págs. 2-5).. Un metodólogo moderó y facilitó el proceso
de desarrollo de preguntas. Se realizaron búsquedas en múltiples revisiones
sistemáticas de la literatura para respaldar las recomendaciones de esta
declaración de posición. Los miembros del Grupo de Trabajo realizaron una
revisión sistemática de la literatura sobre dominios de interés específicos, lo que
les permitió brindar recomendaciones sobre diferentes aspectos de la evaluación
clínica y el manejo de pacientes con COVID-19 y enfermedades
hepáticas. Mediante múltiples comunicaciones electrónicas, el Grupo de Trabajo
finalizó los resúmenes de las pruebas y la calificación final de las pruebas y las
recomendaciones se determinó por mayoría de votos. La base de las
recomendaciones es puramente consensuada y algunas de ellas con evidencia de
baja calidad o certeza calificadas como C no se basan en evidencia,
Manejo del trastorno hepático en pacientes con
COVID-19
Escenario 1: ¿Debería continuarse el tratamiento farmacológico no
indicado en la etiqueta para COVID-19 en el caso de un trastorno
hepático?
En pacientes con función hepática anormal, los diagnósticos diferenciales incluyen
el propio COVID-19, hepatitis isquémica, sepsis, lesión hepática inducida por
fármacos y causas subyacentes de enfermedad hepática. En la región de Asia y el
Pacífico, donde la prevalencia de hepatitis viral es alta, la investigación de la
función hepática anormal debe adaptarse a la presentación clínica, pero debe
incluir pruebas serológicas para hepatitis viral (declaración 1A; tabla 1 ). En
regiones con una baja prevalencia de hepatitis viral, es razonable monitorear el
panel de función hepática e investigar las causas subyacentes de la enfermedad
hepática si las pruebas de función hepática no se normalizan dentro de un período
de tiempo razonable, arbitrariamente de 8 a 12 semanas desde el diagnóstico.
Tabla 1 Declaraciones de recomendaciones sobre el tratamiento de
pacientes con trastornos hepáticos durante la pandemia de COVID-19
Calidad
Fuerza de
Declaraciones de recomendación de la
recomendación
evidencia
Los pacientes con COVID-19 y

trastornos hepáticos persistentes deben
someterse a pruebas estándar para
detectar enfermedades hepáticas; La
1A elección de las investigaciones C 1
dependería de la presentación clínica y
el patrón de la lesión hepática, pero
debería incluir al menos pruebas
serológicas para la hepatitis viral.
Los pacientes con función hepática

anormal deben ser monitoreados de
cerca cuando usen lopinavir-ritonavir,
cloroquina, hidroxicloroquina y
1B C 1
tocilizumab no indicados en la
etiqueta, preferiblemente
monitoreados en el contexto de
ensayos clínicos
Calidad
Fuerza de
recomendación
evidencia
El tratamiento no indicado en la
etiqueta para COVID-19 debe
1C suspenderse en el caso de lesión C 1
hepática de moderada a grave (es
decir, categoría 2-3)
Los médicos deben evaluar la función

2A hepática en pacientes hospitalizados C 1
con COVID-19
El intervalo óptimo para las pruebas

hepáticas es incierto; sin embargo,
sería razonable monitorear las pruebas
hepáticas dos veces por semana en
pacientes con medicación
2B C 2
potencialmente hepatotóxica,
pacientes con enfermedad hepática
preexistente y, con mayor frecuencia,
en cualquier paciente con función
hepática anormal.
Los pacientes con COVID-19 y

trastornos hepáticos deben someterse a
investigaciones para determinar la
causa subyacente, incluida la
detección de enfermedades hepáticas
3A B 1
comunes (p. Ej., Hepatitis viral); No
existen pruebas que respalden la
detección sistemática de enfermedades
hepáticas crónicas en pacientes con
pruebas hepáticas normales.
La detección de otras causas de

enfermedad hepática puede esperar
3B hasta que la función hepática anormal C 2
persista más allá de la recuperación de
COVID-19
Calidad
Fuerza de
recomendación
evidencia
If systemic corticosteroids or other

potent immunosuppressants (eg,
tocilizumab) are used as COVID-19
therapy for 7 days or longer, screening
4A for HBsAg is recommended; antiviral B 1
therapy for HBV should be initiated to
avoid HBV reactivation and hepatitis
flare in patients with known HBV
infection
Antiviral therapy for HBV newly

diagnosed at the time of presentation
4B with COVID-19 should be started A 1
according to the existing international
guidelines
Concomitant use of tenofovir

disoproxil fumarate or tenofovir
alafenamide with lopinavir–ritonavir
is relatively contraindicated as drug
4C concentration of tenofovir might be B 1
increased; tenofovir might be
temporarily switched to entecavir
during the use of lopinavir–ritonavir in
the absence of entecavir resistance
Do not stop oral nucleoside antiviral

therapy for HBV at the time of
4D B 1
COVID-19 to avoid the risk of HBV
reactivation and clinical flare
Concomitant use of protease inhibitor-

containing DAA regimens for
5A A 1
hepatitis C virus with lopinavir–
ritonavir is contraindicated
Calidad
Fuerza de
recomendación
evidencia
DAAs should be continued if being

taken at the time of COVID-19
5B diagnosis, unless drug–drug B 1
interactions would be problematic or
patients are in critical condition
If clinically significant drug–drug

interactions with COVID-19 therapies
5C A 1
are present, DAAs should be deferred
until after COVID-19
Drug–drug interactions between some

new COVID-19 therapies and DAAs
5D C 1
should be closely monitored as data
are scarce
Have heightened awareness of adverse

clinical outcomes in patients with
6A C 1
NAFLD who have COVID-19,
especially if they have diabetes
Blood pressure and glycaemic control

should be monitored and managed in
6B C 2
patients with NAFLD who have
COVID-19
Prioritise resources to continue usual

surveillance imaging (with or without
tumour markers) in patients who need
7A hepatocellular carcinoma surveillance B 1
the most (eg, patients with cirrhosis or
high hepatocellular carcinoma risk
scores)
7B An arbitrary delay of 3 months in C 2

Calidad
Fuerza de
recomendación
evidencia
patients with relatively low risk of

hepatocellular carcinoma is reasonable
and might be necessary if COVID-19
outbreaks are ongoing in the region
Patients with hepatocellular carcinoma

who have COVID-19 should have
8A their hepatocellular carcinoma C 2
treatment deferred until after recovery
from COVID-19
8B Bridging transarterial C 2
chemoembolisation, radiofrequency
ablation, or systemic chemotherapy
might be considered in selected
patients with hepatocellular carcinoma
who have COVID-19 when surgical
resection is deferred
Postponement of elective upper

gastrointestinal endoscopic
examination for variceal screening in
patients with no history of
9A gastrointestinal bleeding until a C 1
COVID-19 outbreak is under control
is reasonable, and might be necessary
if COVID-19 outbreaks are ongoing in
the region
9B Non-invasive tools (eg, Baveno VI B 1

criteria, platelet-to-liver stiffness
measurement ratio, liver and spleen
stiffness measurement) might be used
to identify patients who are at high
risk of having clinically significant
varices
Calidad
Fuerza de
recomendación
evidencia
Endoscopic eradication of
9C oesophageal varices should be done A 1
following a variceal bleed
In the case that emergency or urgent

upper endoscopy is warranted in
suspected or confirmed cases of
COVID-19, it should be done under a
negative-pressure room when
9D available with strict isolation B 1
precautions, and all endoscopy
personnel should wear appropriate
personal protective equipment,
including N95 respirator and
waterproof protective gown
Reduce the number of patients coming

to transplantation clinic per session for
assessment; only assess patients with
10A hepatocellular carcinoma or patients C 1
with high MELD scores who are
likely to benefit from immediate liver
transplantation listing
Telehealth should be available to most

10B C 2
transplantation centres
Clear instruction to patients awaiting

liver transplantation to maintain
10C B 1
physical distancing and to not travel
during the COVID-19 pandemic
10D All potential donors (cadaveric and B 1

live donors) and recipients should be
tested for SARS-CoV-2 RNA and
transplantation will only proceed with
Calidad
Fuerza de
recomendación
evidencia
negative donors to negative recipients
Check for any drug–drug interactions

11A if COVID-19 therapies are needed in A 1
patients after transplantation
It is not necessary to reduce

immunosuppression or stop
11B mycophenolate mofetil for B 1
asymptomatic patients after
transplantation
Patients or their caregivers with

11C COVID-19 symptoms should not visit B 1
the liver transplantation clinic
All patients after transplantation

should avoid an unnecessary
outpatient visit; an arbitrary delay of 3
11D B 1
months is reasonable and might be
necessary if COVID-19 outbreaks are
ongoing in the region
11E Emphasise well known prevention B 1

measures to patient after
transplantation: frequent hand
washing, cleaning frequently touched
surfaces, staying away from large
crowds, staying away from individuals
who are ill, etc.
12A In patients with known C 2

decompensated cirrhosis, decisions
about intensive care unit support
should be made on a case-by-case
Calidad
Fuerza de
recomendación
evidencia
basis, taking into account baseline

liver function, previous episodes of
liver decompensation, and
transplantation eligibility
12B Spontaneous bacterial peritonitis in C 2

patients with COVID-19 and
decompensated cirrhosis should be
treated with broad-spectrum
antibiotics with no drug–drug
interactions with the COVID-19
therapies
La calidad de la evidencia (es decir, certeza en la evidencia) se califica como alta

(A), moderada (B) o baja (C) sobre la base de los dominios de precisión,
franqueza, consistencia y riesgo de sesgo y sesgo de publicación. La fuerza de las
recomendaciones se clasifica como fuerte (1), que se aplica a la mayoría de los
pacientes con una variación mínima, o como débil (2), que se aplica a la mayoría
de los pacientes cuyos valores y preferencias son consistentes con el curso de
acción. VHB = virus de la hepatitis B. DAA = antivírico de acción directa. NAFLD =
enfermedad del hígado graso no alcohólico.
En la actualidad, no existe ningún fármaco registrado para el tratamiento de

COVID-19.
dieciséis
Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Emitió

una autorización de uso de emergencia para el medicamento antiviral en
investigación remdesivir para el tratamiento de COVID-19 sospechado o
confirmado en pacientes hospitalizados con enfermedad grave el 1 de mayo de
2020.
17
Los interferones, lopinavir-ritonavir, ribavirina y cloroquina o hidroxicloroquina

están disponibles en la mayoría de los lugares de la región de Asia y el Pacífico,
pero están registrados para otras indicaciones; mientras que los análogos de
nucleósidos (remdesivir y galidesivir), los anticuerpos monoclonales y los
bloqueadores del receptor de interleucina (IL) -6 (p. ej., tocilizumab), el plasma de
convalecencia, la globulina γ hiperinmune o las vacunas aún no están aprobados
al momento de redactar este artículo. Incluso después de la aprobación, es
probable que la disponibilidad de medicamentos en los países de la región de Asia
y el Pacífico sea variable. Aunque algunos fármacos pueden parecer
prometedores en los estudios preclínicos o en la experiencia clínica inicial, la
eficacia aún no ha sido respaldada en los ensayos clínicos de fase 2 y 3. Por
ejemplo,
18
Sin embargo, el fármaco no mejoró los resultados clínicos ni aumentó el

aclaramiento viral en un ensayo controlado aleatorio de 199 pacientes con
infección por SARS-CoV-2 e hipoxia.
19
Aunque el tratamiento con COVID-19 se usa a menudo a corto plazo, debido a

que COVID-19 es una enfermedad aguda potencialmente mortal, la relación
riesgo-beneficio debe considerarse en el proceso de toma de decisiones. Las
terapias COVID-19 no indicadas en la etiqueta pueden usarse con precaución y
con un estrecho seguimiento en pacientes con función hepática anormal
(declaración 1B; tabla 1 ).
La Tabla 2 enumera los medicamentos que se han utilizado para el tratamiento de
COVID-19 y su seguridad hepática asociada. Es importante tener en cuenta que el
trastorno hepático puede deberse a una lesión hepática inducida por fármacos,
una enfermedad médica subyacente o medicamentos concomitantes. En
pacientes que no tienen COVID-19, se ha descrito un aumento de las
concentraciones séricas de ALT o aspartato aminotransferasa (AST) en personas
que reciben interferón, lopinavir-ritonavir, tocilizumab o remdesivir.
20
,

21
,

22
También se han notificado raramente casos aislados de lesión hepática grave en

pacientes con COVID-19.
23
Los medicamentos, en particular los corticosteroides, también pueden causar

daño hepático indirecto a través de la reactivación de enfermedades hepáticas
subyacentes, como la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB).
24
Tabla 2 Fármacos utilizados para el tratamiento de COVID-19 y su seguridad

hepática
Seguridad en
Riesgo de lesión hepática.
insuficiencia hepática
Inmunomoduladores
Interferón alfa La ALT podría aumentar a> Contraindicado en

2 veces el LSN en> 25% de enfermedad hepática
los pacientes con hepatitis descompensada
Seguridad en
viral crónica; ictericia y
descompensación raras pero
reportadas
La ALT podría aumentar a>

3 veces el LSN en el 10%
Interferón beta de los pacientes; ictericia y No especificado
descompensación raras pero
reportadas
Riesgo de reactivación del

VHB; podría desencadenar No hay evidencia de
Corticoesteroides o empeorar la aumento de la toxicidad en
esteatohepatitis no la insuficiencia hepática.
alcohólica
Antivirales
<10% de los pacientes

Favipiravir pueden tener elevación de No especificado
ALT autolimitada
La ALT puede aumentar a> Increased risk of

5 veces el LSN en el 5% de hepatotoxicity in patients
Lopinavir – ritonavir los pacientes; ictericia y with chronic liver diseases,
descompensación raras pero ALT elevation, or hepatic
reportadas decompensation
Mild ALT elevation to >2

times ULN; mild-to-
Remdesivir Not specified
moderate AST elevation to
>3–4 times ULN
Ribavirin ALT elevation uncommon No evidence of increased

when used in isolation toxicity in hepatic
Seguridad en
impairment
Safety in hepatic
Nitazoxanide Uncommon
impairment not studied
Antimalarials
Not specified but

chloroquine is known to
concentrate in the liver;
should be used with
ALT elevation in <5% of
Chloroquine caution in patients with
patients
hepatic disease or alcohol
misuse, or in conjunction
with known hepatotoxic
drugs
Should be used with

caution in patients with
ALT elevation in <5% of hepatic disease or alcohol
Hydroxychloroquine
patients misuse, or in conjunction
with known hepatotoxic
drugs
Monoclonal antibody
No se ha estudiado
Elevación de ALT en> 20% formalmente la seguridad
de los pacientes; Aumento en pacientes con
Tocilizumab
de ALT a> 5 veces el LSN insuficiencia hepática y
en <1% de los pacientes síndrome de liberación de
citocinas.
ALT = alanina aminotransferasa. ULN = límite superior de lo normal. VHB = virus

de la hepatitis B. AST = aspartato aminotransferasa.
Debido a que el trastorno hepático es común en COVID-19, la dificultad para
establecer el diagnóstico de lesión hepática inducida por fármacos plantea un
dilema clínico. El grupo de trabajo sugiere seguir las pautas establecidas para
tratar los casos sospechosos de lesión hepática inducida por fármacos.
25
En el caso de ALT, AST o ambos elevados, se deben realizar investigaciones

estándar para descartar otras enfermedades hepáticas, como hepatitis viral aguda
o crónica y enfermedades hepáticas autoinmunes. Por el bien del control de
infecciones, los médicos deben evitar enviar a los pacientes con COVID-19 a otra
área o centro para obtener imágenes del hígado, a menos que haya síntomas
clínicos y signos de patología biliar. Se puede realizar una ecografía de cabecera
para buscar cirrosis, carcinoma hepatocelular y patología biliar. Si la ecografía de
cabecera no proporciona imágenes de alta calidad, se pueden organizar imágenes
adecuadas en el departamento de radiología con un control de infecciones
adecuado en una situación de emergencia (p. Ej., Carcinoma hepatocelular roto,
colangitis aguda o colecistitis). Debe posponerse el examen de rutina de
FibroScan.apéndice p 6 ).
9
,

26
Como los beneficios de los tratamientos no aprobados son inciertos, en el caso de

lesión hepática de moderada a grave (es decir, ALT> 5 veces el límite superior de
lo normal [LSN] o fosfatasa alcalina [ALP]> 2 veces LSN, y bilirrubina total > 2
veces el LSN o presencia de coagulopatía o descompensación clínica) sería
razonable suspender el fármaco (declaración 1C; tabla 1 ). Si el tratamiento para
COVID-19 se administra en un ensayo clínico, el manejo del trastorno hepático
debe seguir el protocolo del estudio.
Escenario 2: ¿Todos los pacientes con COVID-19 deben someterse a
controles de función hepática de forma rutinaria?
El trastorno hepático es común en pacientes con COVID-19. Se informa que entre
el 16 y el 53% de los pacientes presentaron niveles elevados de ALT y AST
durante el curso de la enfermedad ( apéndice p. 7 ).
4
,

27
,

28
,

29
,

30
,

31
,

32
En general, los pacientes con trastornos hepáticos tienden a tener COVID-19

grave. Es importante señalar que las anomalías clínicamente significativas de las
pruebas de función hepática con descompensación hepática son raras.
Existen diferentes razones para el trastorno hepático en COVID-19. Aunque el
SARS-CoV-2 se une a ACE2 con alta afinidad y ACE2 está presente en el sistema
biliar,
33
las concentraciones normales de fosfatasa alcalina sérica en la mayoría de los

pacientes con COVID-19 sugieren que este no es un mecanismo importante
subyacente a la asociación con el trastorno hepático.
Por el contrario, la mayoría de los casos de trastornos hepáticos reflejarán
enfermedad hepática crónica subyacente, colestasis relacionada con la sepsis y
cambios inflamatorios, o hepatotoxicidad por medicamentos
concomitantes. Debido a que el trastorno hepático puede contraindicar
determinados medicamentos, es necesario controlar las pruebas hepáticas en
pacientes hospitalizados con COVID-19, aunque se desconoce el intervalo óptimo
para las pruebas hepáticas (afirmaciones 2A y 2B; tabla 1 ). Es importante señalar
que los datos actuales sobre trastornos hepáticos en pacientes con COVID-19 se
obtuvieron de cohortes de pacientes hospitalizados. Se desconoce la frecuencia y
gravedad de la lesión hepática en pacientes asintomáticos o en personas con
síntomas leves.
Escenario 3: ¿Todos los pacientes con COVID-19 deben someterse a
exámenes de detección de forma rutinaria para detectar enfermedades
hepáticas crónicas comunes en función de la prevalencia local?
Asia tiene una alta prevalencia de hepatitis B crónica, hepatitis C crónica,
enfermedad hepática relacionada con el alcohol y EHGNA.
10
,

34
,

35
En el caso de la función hepática anormal, las investigaciones para enfermedades

hepáticas agudas y crónicas de acuerdo con la presentación clínica y la
epidemiología local aclararían el cuadro clínico y facilitarían el manejo. En algunos
casos, especialmente la hepatitis viral crónica, el tratamiento específico de la
enfermedad hepática subyacente también podría mejorar las pruebas
hepáticas. Se recomendó la realización de pruebas de rutina para el VHB en todas
las personas nacidas en la región de Asia y el Pacífico antes de la introducción de
la vacunación neonatal universal. Se recomendó la realización de pruebas de
rutina para el VHC en personas con antecedentes de uso de drogas inyectables,
transfusión de sangre o trasplante de órganos antes de la introducción de la
detección de donantes. De lo contrario, no hay pruebas que respalden la detección
sistemática de enfermedades hepáticas crónicas en pacientes con pruebas
hepáticas normales persistentes (declaración 3A; tabla 1).
Las causas de enfermedad hepática distintas de la hepatitis viral crónica y la
EHGNA podrían representar solo menos del 10% de las enfermedades hepáticas
crónicas en la región.
11
Por lo tanto, la detección de causas poco comunes no diagnosticadas previamente
(p. Ej., Hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, etc.) se
puede realizar solo si la función hepática anormal persiste más allá de la
recuperación del COVID-19 (declaración 3B; tabla 1 ).
Manejo de pacientes con enfermedad hepática

subyacente
Escenario 4: ¿los pacientes con COVID-19 e infección crónica por VHB
deben recibir terapia antiviral para el VHB que comenzó cuando se
desarrolló un trastorno hepático? ¿Cuáles son los riesgos de las
interacciones fármaco-fármaco de los medicamentos para las
enfermedades hepáticas crónicas y el tratamiento farmacológico del
COVID-19?
Los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden ser susceptibles al daño
hepático por algunas infecciones por coronavirus, incluido el síndrome respiratorio
de Oriente Medio (MERS) y el SARS.
36
No está claro si estos pacientes también son susceptibles al daño hepático debido
a la infección por SARS-CoV-2. Algunos estudios de China informan una menor
prevalencia de infección por VHB en pacientes hospitalizados con COVID-19 que
en la población general.
28
En pacientes con infección crónica por VHB que desarrollan superinfección por
SARS-CoV-2, la elevación de las concentraciones séricas de aminotransferasas
puede ser secundaria a hepatitis B crónica.
4
Se han recomendado los corticosteroides sistémicos en dosis altas y el

tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en estado crítico.
29
,

37
Este régimen puede causar reactivación del VHB, brote de hepatitis e insuficiencia
hepática aguda en pacientes con infección crónica por VHB. Por lo tanto, se
recomienda el cribado de HBsAg y la profilaxis antiviral con análogos de
nucleósidos en todos los pacientes con COVID-19 grave que dan positivo en
HBsAg durante el tratamiento con corticosteroides (declaración 4A; tabla 1 ).
38
Sería razonable iniciar la terapia antiviral para el VHB recién diagnosticado en el

momento de la presentación con COVID-19 cuando los pacientes cumplan con los
criterios de tratamiento recomendados por las guías internacionales, es decir, ADN
del VHB por encima de 2000 UI / ml, ALT más que ULN las recomendaciones del
Estudio del Hígado)
39
o 2 veces el ULN (recomendaciones de la Asociación Asia Pacífico para el

Estudio del Hígado y la Asociación Estadounidense para el Estudio de las
Enfermedades Hepáticas),
40
,

41
o cirrosis compensada o descompensada con ADN del VHB detectable

Los análogos de nucleósidos de primera línea actuales tienen una excelente
seguridad a largo plazo.
42
Por lo tanto, si los pacientes no cumplen exactamente los criterios de tratamiento o

se encuentran en la zona gris (p. Ej., ALT levemente elevada a 1-2 veces el LSN),
es razonable comenzar la terapia antiviral siempre que los pacientes acepten un
tratamiento a largo plazo. Es posible que se produzcan interacciones
farmacológicas entre los agentes utilizados para tratar el COVID-19 y los
tratamientos para el VHB. Sería aconsejable comprobar las posibles interacciones
fármaco-fármaco con plataformas en línea fiables (por ejemplo, el Liverpool Drug
Interaction Group ).
En general, no existen interacciones medicamentosas importantes entre las
opciones terapéuticas para COVID-19 y los análogos de nucleósidos para el VHB
que conduzcan a una contraindicación absoluta. La coadministración de lopinavir-
ritonavir y tenofovir disoproxil fumarato podría aumentar la concentración de
tenofovir en un 32–51%, mientras que la coadministración de lopinavir – ritonavir y
tenofovir alafenamida podría incrementar la concentración de tenofovir en un 275–
316%.
43
Por tanto, puede haber un mayor riesgo de insuficiencia renal. No se recomienda

un ajuste de dosis de tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida
fumarato, pero se requiere una estrecha vigilancia de la función renal y de las
reacciones adversas asociadas con tenofovir. Alternativamente, el fumarato de
tenofovir disoproxil o el fumarato de tenofovir alafenamida podrían cambiarse por
entecavir durante el uso de lopinavir-ritonavir (declaración 4C; tabla 1 ).
La recaída virológica o bioquímica ocurre en una proporción sustancial de
pacientes con hepatitis B crónica después de suspender los fármacos antivirales
orales.
44
,

45
Dado que la interrupción de los análogos de nucleósidos podría provocar la

reactivación del VHB y un brote clínico,
46
no es aconsejable interrumpir dicho tratamiento en pacientes con COVID-19

(declaración 4D; tabla 1 ).
Escenario 5: ¿Cuáles son las posibles interacciones fármaco-fármaco
entre la terapia antiviral de acción directa (DAA) para la infección crónica
por VHC y el tratamiento farmacológico para COVID-19?
La Tabla 3 resume las interacciones fármaco-fármaco entre las terapias COVID-19
y los AAD. El uso concomitante de regímenes de AAD que contienen inhibidores
de la proteasa (elbasvir-grazoprevir, glecaprevir-pibrentasvir y sofosbuvir-
velpatasvir-voxilaprevir) con lopinavir-ritonavir podría aumentar las
concentraciones del fármaco del inhibidor de la proteasa y, por lo tanto, el riesgo
de elevaciones de ALT porque lopinavir es un potente Inhibidor de OATP1B
(SLCO1B1). Por lo tanto, el uso concomitante de estos tres regímenes de AAD
con lopinavir-ritonavir está contraindicado (declaración 5A; tabla 1 ). El uso de
cloroquina, hidroxicloroquina y ribavirina es generalmente seguro ya que no se
han informado interacciones obvias entre medicamentos.
Tabla 3 Interacciones farmacológicas potenciales entre las terapias COVID-
19 y la terapia antiviral de acción directa para el tratamiento de la hepatitis C
crónica o análogos de nucleósidos orales para el tratamiento de la hepatitis
B crónica
Te
Sof Sof nof
Te
os os ovi
Sofosb nof
bu bu r
Elbasv Glecap uvir – ovi En
vir vir dis
ir – revir – velpata r tec
– – opr
grazop pibren svir – alaf avi
vel da oxil
revir tasvir voxilap ena r
pat cla fu
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o
Inmunomoduladores
Inter N/A N/A N/ N/A Sin N/ N/ Sin

feró A efe A A efe
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Sin Sin
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clín clín
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ica ica
icoe clínica clínica am clínica am am
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ativo ativo sig ativo sig sig
nifi nifi
nifi nifi nifi
cati cati
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vo vo
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Antivirales
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pira N/A N/A N/A
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Te
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vel da oxil
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pot pot
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potenci potenci potenci ial ial
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alment alment alment me me
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nic nic nic
aument aument aument au au
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r– ada de ada de ada de me me
ent ent ent
riton la la la nta nta
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avir comedi comedi comedi da da
sig sig sig
cación; cación; cación; de de
nifi nifi nifi
contrai contrai contrai la la
cat cat cat
ndicad ndicad ndicad co co
ivo ivo ivo
o o o me me
dic dic
aci aci
ón ón
Rem
N/ N/ N/ N/ N/
desi N/A N/A N/A
A A A A A
vir
Riba Sin Sin Sin N/A Sin N/ N/ Sin

virin efecto efecto efe efe A A efe
a clínica clínica cto cto cto
mente mente clí clí clí
signific signific nic nic nic
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ent ent ent
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sig sig sig

nifi nifi nifi
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Nita
N/ N/ N/ N/ N/
zoxa N/A N/A N/A
A A A A A
nida
Antimaláricos
Sin Sin Sin

Sin Sin
efe efe efe
efe efe
cto cto cto
cto cto
Sin Sin clí Sin clí clí
clín clín
efecto efecto nic efecto nic nic
Clor ica ica
clínica clínica am clínica am am
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mente mente ent mente ent ent
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signific signific e signific e e
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loro clínica clínica cto clínica cto cto cto cto
quin mente mente clí mente clí clín clín clí
a signific signific nic signific nic ica ica nic
Te
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Te
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am am am
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ent ent ent
nte nte
e e e
sig sig
nifi nifi
nifi nifi nifi
cati cati
cat cat cat
vo vo
ivo ivo ivo
Anticuerpo monoclonal
Tocl
N/ N/ N/ N/ N/
izu N/A N/A N/A
A A A A A
mab
NA = no disponible.
Como la mayoría de las terapias de COVID-19 no tienen interacciones

medicamentosas considerables con los AAD, los AAD deben continuarse para
maximizar la tasa de respuesta virológica sostenida (declaración 5B; tabla 1 ). El
cese prematuro de la terapia con AAD podría reducir esta tasa de casi el 100% al
74%.
47
Cualquier uso de terapias con COVID-19 en pacientes que están recibiendo AAD
debe ser monitoreado de cerca para detectar posibles eventos adversos. Dado
que el brote de hepatitis relacionado con el VHC después de la finalización de un
AAD es muy raro
48
Los AAD pueden retenerse o interrumpirse prematuramente si existen

interacciones medicamentosas problemáticas o si los pacientes se encuentran en
estado crítico (p. Ej., Bajo ventilación con presión positiva o intubados)
(declaración 5C; tabla 1 ).
Los datos para algunas terapias nuevas de COVID-19 son insuficientes, ya sea
porque las terapias son relativamente nuevas (p. Ej., Remdesivir o tocilizumab) o
porque no hay estudios de uso concomitante de AAD en combinación con terapias
existentes (p. Ej., Interferón). Como tal, su uso en pacientes que también reciben
AAD debe ser monitoreado de cerca (declaración 5D; tabla 1 ).
Escenario 6: ¿Cuáles son las precauciones y los tratamientos
recomendados para los pacientes con NAFLD?
Los pacientes con NAFLD pueden tener comorbilidades metabólicas como
diabetes tipo 2, hipertensión y obesidad, lo que los pone en mayor riesgo de un
curso severo de COVID-19 (declaración 6A; tabla 1 ). Aunque están pendientes
estudios que analicen específicamente el curso clínico de COVID-19 en pacientes
con NAFLD, se ha encontrado repetidamente que la diabetes está asociada con la
admisión a la unidad de cuidados intensivos, la ventilación mecánica o la muerte.
28
Un estudio de China que informó el uso de la tomografía computarizada mostró

que el hígado graso se asoció con un mayor riesgo de enfermedad grave y crítica
entre los pacientes con COVID-19 menores de 60 años.
49
Además, los pacientes con NAFLD podrían ser más susceptibles a la lesión
hepática inducida por fármacos.
26
Se han notificado tanto hiperglucemia como hipoglucemia en pacientes con

diabetes diagnosticados con COVID-19.
50
Aunque la cantidad óptima de control glucémico en pacientes con COVID-19

crítico es un tema de debate, sería prudente evitar la hipoglucemia y la
hiperglucemia grave, ya que se han asociado con mortalidad hospitalaria. Sobre la
base de los datos existentes, es razonable apuntar a un objetivo de glucosa en
sangre de 10 mmol / L (180 mg / dL).
51
Además, aunque los pacientes con NAFLD comúnmente tienen hipertensión,

puede ocurrir un shock en pacientes con COVID-19 grave. Es probable que la
monitorización y el ajuste oportuno de los medicamentos para estos trastornos
metabólicos reduzcan el riesgo de resultados adversos (declaración 6B; tabla 1 ).
Escenario 7: ¿cómo se debe realizar la vigilancia del carcinoma
hepatocelular durante la pandemia de COVID-19?
El carcinoma hepatocelular es el quinto cáncer más común en hombres y el
noveno más común en mujeres en todo el mundo.
52
Este tipo de cáncer tiene una alta tasa de mortalidad y representa la tercera
causa más frecuente de muerte por cáncer a nivel mundial (782000 muertes en
2018).
52
La vigilancia regular puede facilitar la detección temprana del carcinoma

hepatocelular que aún es manejable con tratamiento curativo, lo que conduce a
una mejor supervivencia.
53
Como los recursos son escasos en la pandemia de COVID-19, en términos de

personal y sesiones de exploración, se deben priorizar los recursos para continuar
con las imágenes de vigilancia habituales en los pacientes que más necesitan la
vigilancia del carcinoma hepatocelular (declaración 7A; tabla 1 ).
Sin embargo, debe haber un equilibrio entre el riesgo de infectarse con SARS-
CoV-2 y el riesgo de carcinoma hepatocelular mientras se asiste a las
instalaciones para la vigilancia del carcinoma hepatocelular. Se deben hacer
esfuerzos para minimizar el riesgo de exposición al COVID-19; por ejemplo, se
recomienda la radiología comunitaria cuando esté disponible para reducir el riesgo
de exposición iatrogénica. En hospitales o regiones con alta prevalencia de
COVID-19, es razonable retrasar 3 meses el cribado de carcinoma hepatocelular
planificado porque, aunque se recomienda la vigilancia del carcinoma
hepatocelular cada 6 meses, la vigilancia del carcinoma hepatocelular cada año
también brinda beneficios sin diferencia en la supervivencia general .
54
Además, debido a la escasez de recursos y personal de atención médica, algunos

servicios de atención médica que no son de urgencia podrían cancelarse o
retrasarse para facilitar la reasignación a servicios de urgencia durante la
pandemia de COVID-19.
55
Por lo tanto, sería razonable y necesario tener una demora arbitraria,

probablemente alrededor de 3 a 6 meses, si hay una transmisión comunitaria
sustancial del SARS-CoV-2 en la región (declaración 7B; tabla 1 ).
Escenario 8: ¿cómo deben manejarse los pacientes con carcinoma
hepatocelular durante la pandemia de COVID-19?
Varias sociedades de oncología han analizado discusiones detalladas sobre el
manejo del carcinoma hepatocelular durante la pandemia de COVID-19.
56
,

57
Debido a que la mayoría de los pacientes con COVID-19 se recuperan en 3 a 4

semanas,
28
sería razonable aplazar el tratamiento del carcinoma hepatocelular durante

algunas semanas después de la recuperación del COVID-19 (declaración
8A; tabla 1 ).
Entre los diversos métodos de tratamiento para el carcinoma hepatocelular, la
resección quirúrgica sería la más afectada durante la pandemia de COVID-19. Por
un lado, la demanda de expandir la capacidad de ventilación para pacientes con
COVID-19 ha resultado en una escasez de anestesistas para apoyar la cirugía y
otros procedimientos como la ablación, que requieren anestesia general. Por otro
lado, esparcir el aerosol de SARS-CoV-2 mediante anestesia general en pacientes
con COVID-19 confirmado o no diagnosticado podría representar un riesgo para el
personal de atención médica en el quirófano. Podría ofrecerse una terapia puente
con quimioembolización transarterial, ablación por radiofrecuencia o quimioterapia
sistémica en lugar de intervenciones potencialmente curativas (declaración
8B; tabla 1). Se debe combinar esta terapia con una monitorización estrecha,
como la obtención de imágenes y la α-fetoproteína, para reducir el riesgo de que
los pacientes progresen más allá de los criterios de trasplante, resección o
ablación.
Escenario 9: ¿cómo se deben realizar las pruebas de detección de
varices durante la pandemia de COVID-19?
Durante la pandemia de COVID-19, varios grupos han abogado por aplazar los
exámenes endoscópicos electivos no urgentes.
58
,

59
Es probable que la endoscopia digestiva alta sea un procedimiento de alto riesgo

porque las secreciones respiratorias y gástricas pueden contener altas cargas
virales de SARS-CoV-2. La endoscopia gastrointestinal superior puede inducir la
propagación del COVID-19 en aerosol debido al soplo de aire y la succión por la
nariz y la garganta. Sin embargo, el sangrado por varices es una complicación
potencialmente mortal en pacientes con cirrosis hepática.
60
El resultado del paciente sería mucho peor si los pacientes desarrollaran
hemorragia por várices y se presentaran como una emergencia endoscópica, en
comparación con la ligadura de varices profiláctica electiva con banda.
61
Al igual que en la vigilancia del carcinoma hepatocelular, debe existir un equilibrio

entre el riesgo de hemorragia por várices y el riesgo de contraer COVID-19
durante el proceso de vigilancia por várices. Además, se debe considerar el riesgo
de infectar al personal de salud en la sala de endoscopia, los brotes nosocomiales
y la escasez de equipo de protección personal. Por lo tanto, sería razonable y
necesario tener una demora arbitraria, probablemente hasta 3 meses, si los brotes
de COVID-19 continúan en la región. Recomendamos que el examen endoscópico
gastrointestinal superior electivo para detección de varices se posponga en
pacientes sin antecedentes de hemorragia gastrointestinal hasta que el brote de
COVID-19 esté bajo control, y podría ser necesario posponerlo si hay brotes de
COVID-19 en curso en la región (declaración 9A;tabla 1 ).
Para reducir el riesgo de brotes nosocomiales y el uso de equipo de protección
personal, evaluaciones no invasivas como los criterios de Baveno VI,
62
relación de medición de la rigidez plaquetaria-hepática,

63
La medición de la rigidez hepática y la medición de la rigidez del bazo con

elastografía transitoria se han estudiado ampliamente y se ha encontrado que
tienen un buen valor predictivo para identificar pacientes que tienen várices
clínicamente significativas.
64
y que están en riesgo de hemorragia por várices en el futuro (declaración 9B; tabla

1 ).
sesenta y cinco
Los pacientes con cirrosis pueden someterse primero a un examen de elastografía

transitoria. Tal estrategia podría reducir la necesidad de al menos el 50% de los
exámenes endoscópicos,
38
,

62
ahorrando así muchos conjuntos de equipo de protección personal y reduciendo

el riesgo de infectar al personal de endoscopia.
La erradicación endoscópica de las várices esofágicas debe realizarse después de
una hemorragia por várices (declaración 9C; tabla 1 ). Aunque la erradicación de
las várices suele durar de 6 a 12 meses después de la ligadura repetida con
bandas, la recurrencia de las várices esofágicas después de la erradicación de las
várices puede ocurrir en un tiempo medio de 13 · 4 meses.
66
La cobertura profiláctica de bloqueadores β no selectivos para pacientes de alto

riesgo podría ser una alternativa si no se pueden organizar los exámenes de
detección.
67
Para los pacientes con COVID-19 sospechado, probable o confirmado, la

endoscopia solo debe realizarse para indicaciones de emergencia o urgentes, con
estrictas precauciones de aislamiento e idealmente en una sala de presión
negativa (declaración 9D; tabla 1 ). Como algunas unidades de endoscopia
pueden no tener una sala de presión negativa, el procedimiento se puede realizar
en un lugar fuera del centro de endoscopia (p. Ej., Con presión negativa en el
quirófano o en una sala con mejor ventilación).
58
Escenario 10: ¿Cuáles son los arreglos y precauciones especiales en

pacientes que necesitan un trasplante de hígado durante la pandemia de
COVID-19?
Los factores de riesgo bien establecidos de enfermedad grave entre los pacientes
con COVID-19 incluyen a personas mayores de 60 años con fragilidad avanzada.
68
Otras comorbilidades asociadas con peores resultados incluyen insuficiencia

cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar crónica, diabetes, hipertensión,
insuficiencia renal e insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia
hepática aguda o cirrosis descompensada tienen un pronóstico desfavorable
después de la infección por SARS-CoV-2.
9
Sin embargo, aún no se sabe si los receptores de un trasplante de hígado sin

comorbilidades tienen un mayor riesgo de desarrollar COVID-19 grave que los
pacientes que no han recibido un trasplante. Los primeros informes han destacado
la importancia de prestar atención a los pacientes con trasplante de hígado a largo
plazo con comorbilidades metabólicas.
69
,

70
La inmunosupresión per se no parece afectar la historia natural de la infección por

SARS-CoV-2. Teóricamente, la inmunosupresión podría prevenir la progresión a
COVID-19 a través de la regulación a la baja de citocinas. Se han utilizado
esteroides e hidroxicloroquina en los pacientes más críticos con COVID-19 en
cuidados intensivos, aunque con un éxito mínimo porque estos pacientes a
menudo tienen sepsis irreversible o insuficiencia multiorgánica. Para reducir el
riesgo de COVID-19 en pacientes con enfermedad hepática avanzada, se debe
dar prioridad a las personas que necesitan un trasplante de hígado con urgencia,
es decir, pacientes con carcinoma hepatocelular o puntuaciones MELD altas
(declaración 10A; tabla 1 ).
71
Se ha descubierto que la monitorización domiciliaria mediante telesalud es factible

y útil en los receptores de trasplante de hígado;
72
por lo tanto, debería estar disponible para la mayoría de los centros de trasplante y
expandirse a los pacientes antes del trasplante si hay instalaciones de telesalud
disponibles en algunas partes de la región de Asia-Pacífico (declaración 10B; tabla
1 ).
73
Teniendo en cuenta que el SARS-CoV-2 puede transmitirse de personas

asintomáticas, incluidos los niños, los pacientes que esperan un trasplante de
hígado deben adoptar estrictamente el distanciamiento físico o no viajar durante el
brote de COVID-19 (declaración 10C; tabla 1 ).
74
Tanto los donantes como los receptores de órganos pueden correr el riesgo de
incubar COVID-19 asintomático o activo a través del contacto con un paciente que
ha tenido la infección o por la exposición de la comunidad y el hospital durante el
brote.
75
El COVID-19 no reconocido en los receptores de la donación de órganos aumenta

considerablemente el riesgo de inmunosupresión grave e infección después del
trasplante, lo que podría provocar daños en órganos multisistémicos o la muerte.
76
El donante con una infección por SARS-CoV-2 no identificada también podría

transmitir el virus a múltiples receptores. Los pacientes que desarrollan COVID-19
después del trasplante pueden tener fiebre prolongada, linfopenia, mala
recuperación de la función hepática y detectabilidad prolongada del SARS-CoV-2.
77
Por lo tanto, es necesario desarrollar una guía de detección estricta para los
receptores y donantes de trasplantes de órganos para ayudar a reducir la
transmisión adicional (declaración 10D; tabla 1 ).
Escenario 11: ¿Cuáles son los arreglos y precauciones especiales en el
manejo de pacientes después de un trasplante durante la pandemia de
COVID-19?
La Tabla 4 resume las interacciones fármaco-fármaco entre las terapias con
COVID-19 y los agentes inmunosupresores comúnmente usados en el trasplante
de hígado. Pueden producirse interacciones farmacológicas entre agentes que se
metabolizan a través de las enzimas del citocromo P450 (p. Ej., Ciclosporina,
sirolimus y tacrolimus; declaración 11A; tabla 1 ). Lopinavir-ritonavir son potentes
inhibidores de CYP3A4, que participa en el metabolismo de los inhibidores de
calcineurina, sirolimus y tacrolimus. Si se usa lopinavir-ritonavir, recomendamos
que la dosis de tacrolimus se reduzca al 2% al 5% de la línea de base debido a las
interacciones farmacológicas.
Tabla 4 Posibles interacciones fármaco-fármaco entre las terapias COVID-19
y los agentes inmunosupresores
Glo
buli
na
Azat Bel Cicl Micofen Tacr
anti
iopri atac ospo olato de Sirolimus olim
-
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Antimaláricos
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Anticuerpo monoclonal
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NA = no disponible.
La azatioprina, la ciclosporina y el micofenolato de mofetilo son agentes

inmunosupresores de uso común en pacientes después de un trasplante con
interacciones medicamentosas mínimas o nulas con las terapias COVID-19
78
Los receptores de trasplantes mayores de 60 años y los pacientes

inmunodeprimidos tienen más probabilidades de contraer la infección por SARS-
CoV-2.
70
La respuesta inmune innata podría ser el principal impulsor de la lesión pulmonar
debida al COVID-19; por lo tanto, es posible que la inmunosupresión proteja a los
pacientes con COVID-19 de una enfermedad grave.
78
Hasta la fecha, los datos no sugieren que la inmunosupresión después del

trasplante sea un factor de riesgo de mortalidad asociada con el SARS (2003-04)
o MERS (2012-presente).
78
No obstante, la inmunosupresión podría prolongar la diseminación viral en

pacientes con COVID-19 después del trasplante.
76
Los pacientes con síntomas de COVID-19 no deben ser evaluados en la clínica de

trasplante de hígado. La visita a la clínica debe posponerse por lo menos 14 días y
debe ofrecerse el reabastecimiento de la medicación para evitar la suspensión
aguda de la terapia inmunosupresora (declaración 11C; tabla 1 ).
Si se considera necesaria la evaluación clínica de un paciente con COVID-19
sospechado o incluso confirmado después del trasplante, se podría considerar el
uso de una clínica ambulatoria o un sitio dedicado para este propósito con el
equipo de protección personal adecuado provisto al personal de atención
médica. Existe evidencia que muestra la propagación de COVID-19 de pacientes
asintomáticos;
79
por lo tanto, si los brotes comunitarios de COVID-19 continúan en la región,

después del trasplante todos los pacientes deben evitar visitas ambulatorias
innecesarias y retrasar arbitrariamente su visita hasta un momento en que el brote
comunitario esté mayormente bajo control (declaración 11D; tabla 1 ).
Las medidas preventivas adecuadas siguen siendo la piedra angular para evitar la
infección por COVID-19 (declaración 11E; tabla 1 ).
80
Escenario 12: ¿los pacientes con cirrosis descompensada deben ser

enviados a la unidad de cuidados intensivos si desarrollan insuficiencia
respiratoria por COVID-19?
La presencia de cirrosis es un factor de riesgo establecido de enfermedad grave
entre los pacientes con COVID-19.
68
A partir de los datos combinados del mundo real de SECURE Cirrhosis y COVID-
Hep en abril de 2020, que incluyeron 82 pacientes con cirrosis (43 cirrosis
descompensada), un tercio de los pacientes con cirrosis murió. Casi dos tercios de
los pacientes que murieron no fueron llevados a la unidad de cuidados intensivos
antes de su muerte.
80
En general, es comprensible y justificable dar prioridad a maximizar el número de

pacientes que podrían sobrevivir al tratamiento (declaración 12A; tabla 1 ).
55
Hasta la fecha, no hay ningún estudio que analice el enfoque de manejo específico
para los pacientes con COVID-19 que desarrollan peritonitis bacteriana
espontánea. La peritonitis bacteriana espontánea ocurrió en ocho (3%) de los 259
pacientes con cirrosis que desarrollaron COVID-19, que es la cohorte más grande
de pacientes con cirrosis y COVID-19 publicada hasta la fecha.
9
Sin embargo, no existe un tratamiento específico para los pacientes con COVID-
19 que desarrollan peritonitis bacteriana espontánea (declaración 12B; tabla 1 ).
Perspectivas futuras
Debido a que COVID-19 es una enfermedad nueva, se necesitan muchos más
datos para mejorar nuestra comprensión de su impacto en el hígado y del manejo
adecuado de los pacientes con enfermedades hepáticas. Dado que la insuficiencia
hepática es una observación común entre los pacientes con COVID-19, se deben
realizar investigaciones básicas sobre las causas de la enfermedad hepática,
incluidas las pruebas serológicas de hepatitis viral, en todos los pacientes futuros
con COVID-19, particularmente en la región de Asia y el Pacífico donde el VHB es
frecuente. Con el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales para COVID-19,
se deben evaluar minuciosamente las posibles interacciones medicamentosas y la
toxicidad hepática. Es posible que las recomendaciones deban actualizarse
cuando esté disponible una vacuna para COVID-19, y la seguridad y eficacia de
dicha vacuna debe demostrarse en pacientes con enfermedad hepática avanzada
y en receptores de trasplante de hígado.
Impacto de la enfermedad hepática crónica al

ingreso en la mortalidad hospitalaria por
COVID-19: hallazgos del estudio COVOCA
 Raffaele Galiero ,
 Pia Clara Pafundi ,
 Vittorio Simeon ,
 Luca Rinaldi,
 Alessandro Perrella,
 Erica Vetrano,
 Alfredo Caturano,
 María Alfano,
 Domenico Beccia,
 Riccardo Nevola,
 Raffaele Marfella,
 Celestino Sardu,
 Carmine Coppola,
 [...],
 en nombre del Grupo de Estudio COVOCA
 [ ver todo ]
Impacto de la enfermedad hepática crónica al ingreso en la mortalidad hospitalaria por
COVID-19: hallazgos del estudio COVOCA
 Raffaele Galiero,
 Pia Clara Pafundi,
 Vittorio Simeón,
 Luca Rinaldi,
 Alessandro Perrella,
 Erica Vetrano,
 Alfredo Caturano,
 Maria Alfano, …



X
 Publicado: 10 de diciembre de 2020

 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243700
 Artículo
 Autores
 Métrica
 Comentarios
 Cobertura mediática
 Resumen
 Introducción
 Materiales y métodos
 Resultados
 Discusión
 Conclusión
 Información de soporte
 Expresiones de gratitud
 Referencias
 Comentarios del lector (0)

 Cifras
Resumen
Fondo
Italia ha sido el primer país occidental que se ha visto muy afectado por la propagación de la infección por
SARS-COV-2 y ha sido uno de los pioneros en el tratamiento clínico de la pandemia. Para mejorar el
resultado, la identificación de los pacientes con mayor riesgo parece obligatoria.
Objetivos
El objetivo de este estudio es identificar comorbilidades y condiciones clínicas al ingreso asociadas con la
mortalidad hospitalaria en varios Centros COVID en la Región de Campania (Italia).
Métodos
COVOCA es un estudio de cohorte observacional retrospectivo multicéntrico, que involucró a 18 centros

COVID en toda la región de Campania, Italia. Se recopilaron datos de pacientes que completaron su
hospitalización entre marzo y junio de 2020. El criterio de valoración fue la mortalidad hospitalaria, evaluada
a partir de los datos al alta o del certificado de defunción, mientras que todas las variables de exposición se
recopilaron en el momento del ingreso hospitalario.
Resultados
Entre los 618 pacientes hospitalizados por COVID-19 incluidos en el estudio, se registraron 143 eventos de
mortalidad intrahospitalaria, con una incidencia acumulada de aproximadamente el 23%. En el análisis
logístico multivariable, sexo masculino (OR 2,63; IC del 95%: 1,42 a 4,90; p = 0,001), enfermedad hepática
crónica (OR 5,88; IC del 95%: 2,39 a 14,46; p <0,001) y neoplasias (OR 2,62; IC del 95%) 1,21-5,68; p =
0,015) revelaron una asociación independiente con mal pronóstico, la Escala de Coma de Glasgow (GCS) y la
Escala de Severidad Respiratoria permitieron identificar con mayor riesgo de mortalidad. El análisis de
sensibilidad mejoró aún más estos hallazgos.
Conclusión
La mortalidad de los pacientes hospitalizados por COVID-19 parece estar fuertemente afectada tanto por las
condiciones clínicas al ingreso como por las comorbilidades. Originalmente, observamos un resultado muy
pobre en sujetos con una enfermedad hepática crónica, junto con un aumento del daño hepático.
Cifras

Cita: Galiero R, Pafundi PC, Simeon V, Rinaldi L, Perrella A, Vetrano E, et al. (2020) Impacto de la
enfermedad hepática crónica al ingreso en la mortalidad hospitalaria por COVID-19: hallazgos del estudio
COVOCA. PLoS ONE 15 (12): e0243700. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243700
Editor: Francesco Di Gennaro, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Lazzaro Spallanzani-IRCCS,
ITALIA
Recibido: 29 de octubre de 2020; Aceptado: 27 de noviembre de 2020; Publicado: 10 de diciembre de 2020
Copyright: © 2020 Galiero et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de
la Licencia de Atribución Creative Commons , que permite el uso, distribución y reproducción sin
restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes se encuentran dentro del manuscrito y sus archivos
de información de respaldo .
Financiamiento: Los autores no recibieron financiamiento específico para este trabajo.
Conflictos de intereses: los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.
Introducción
Después del brote de la enfermedad del SARS-CoV-2 (COVID-19) en Wuhan en diciembre de 2019, Italia ha
sido el primer país occidental muy afectado por la propagación de la infección. Nuestro país fue uno de los
pioneros en la gestión clínica de la pandemia para todos los demás Sistemas Sanitarios Nacionales (SNS)
europeos y no europeos, sometidos a una prueba de esfuerzo tanto para los sistemas sanitarios como
económicos [ 1 ].
Los informes mundiales indicaron que aproximadamente del 20 al 51% de los pacientes tenían al menos una
enfermedad preexistente al ingreso, entre las cuales las más prevalentes eran la diabetes (10 al 20%), la
hipertensión (10 al 15%), las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares (7 –40%), enfermedad
hepática (2-11%) [ 2 , 3 ]. La relación entre comorbilidades preexistentes y resultados clínicos adversos se ha
investigado en gran medida. Sin embargo, los datos siguen siendo parcialmente controvertidos [ 2 , 4 - 9]. En
particular, varios artículos han informado de una asociación positiva entre las enfermedades hepáticas
crónicas preexistentes y el riesgo de infección o la hospitalización de pacientes con COVID-19. La evidencia
de una asociación entre la enfermedad hepática y la mortalidad entre los pacientes hospitalizados es aún
escasa [ 2 , 10 ].
Hasta la fecha, a la espera de una vacuna y terapias específicas, y por tanto para definir el mejor manejo
clínico, la identificación de los pacientes con mayor riesgo parece obligatoria.
El objetivo de este estudio es identificar las comorbilidades asociadas con la mortalidad hospitalaria en varios
centros COVID en la región de Campania (Italia), con un enfoque particular en la enfermedad hepática
crónica.
Materiales y métodos
Diseño del estudio y participantes
COVOCA (estudio observacional sobre la población COV ID-19 h O spitalizada en la región de CA mpania)

es un estudio de cohorte observacional retrospectivo, que involucró a 18 centros COVID en los hospitales de
la región de Campania, Italia. En profundidad, 11 fueron Unidades COVID-19 subintensivas, 6 de bajo
intensivo adaptadas con dispositivos respiratorios y 1 Unidad de Cuidados Intensivos.
Se incluyeron todos los pacientes adultos (≥ 18 años) con infección por SARS-CoV-2 confirmada por
laboratorio, que completaron su hospitalización (dados de alta o muertos) en el período comprendido entre el
13 de marzo de 2020 y el 6 de julio de 2020, de los cuales se dispuso de historias clínicas. Todos los pacientes
con datos clínicos y de laboratorio incompletos o faltantes al inicio del estudio fueron excluidos del
estudio. El diagrama de flujo se muestra en la Figura 1 . Se accedió a los datos desde el 10 de julio de 2020.
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Fig 1. Diagrama de flujo del estudio.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243700.g001
Las historias clínicas y los registros electrónicos hospitalarios se utilizaron como fuentes de datos. Todos los
datos fueron completamente anonimizados por los centros participantes antes de ser accedidos. El estudio fue
aprobado por el Comité de Ética local (Universidad de Campania Luigi Vanvitelli) y está de acuerdo con la
Declaración de Helsinki de 1976 y sus modificaciones posteriores.
Variables (resultado y exposición)
Diagnóstico microbiológico La infección por SARS-CoV-2 se definió mediante la reacción en cadena de la

polimerasa en tiempo real de una muestra de frotis nasal-faríngeo.
El criterio de valoración fue la mortalidad hospitalaria, evaluada a partir de los datos al alta o del certificado
de defunción. Las variables de exposición se recogieron al ingreso hospitalario, como sigue: (a) características
demográficas y antropométricas (sexo, edad, prueba sérica rápida de COVID-19, muestra de hisopo RT-
PCR); (b) datos anamnésicos (número de COVID-19 positivos en la familia y cuántos días antes de la
hospitalización); (c) síntomas (fiebre, diarrea, tos, dolor torácico y abdominal, anosmia, disgeusia y días de
aparición relacionados); comorbilidades previas (tabaquismo, diabetes, hipertensión, enfermedad cardíaca
crónica, enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad hepática crónica (EPC), enfermedad respiratoria
crónica, trastornos neurológicos o neoplasias malignas). Las comorbilidades preexistentes se evaluaron tanto
de forma singular como en función de su presencia (ausentes, 1, 2 y ≥3). A fondo,11 ]. También se utilizó un
enfoque similar para el diagnóstico de hipertensión [ 12 ]. Las enfermedades cardíacas crónicas, que incluyen
cardiopatía isquémica, infarto agudo de miocardio (IAM) previo, insuficiencia cardíaca, valvulopatía y
fibrilación auricular, se diagnosticaron en cambio de acuerdo con datos anamnésicos y registros
clínicos. Asimismo, también ERC (insuficiencia renal crónica) [ 13 ], enfermedades respiratorias crónicas
(enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, fibrosis pulmonar) [ 14], trastornos neurológicos y
neoplasias. En particular, en cuanto a la EPC, la hepatopatía crónica por VHC y VHB se diagnosticó de
acuerdo con los registros anamnésicos y los exámenes de laboratorio en el momento de la hospitalización. En
cuanto a la cirrosis, el diagnóstico se realizó considerando la historia clínica y el examen tanto de laboratorio
como instrumental. Por último, la EHGNA se diagnosticó únicamente sobre la base de pruebas instrumentales
y de laboratorio al inicio del estudio [ 15 ].
Todas las comorbilidades preexistentes se ponderaron aún más calculando el índice de comorbilidad de
Charlson ajustado por edad, ya probado en pacientes con COVID-19 [ 16 ].
En el examen físico, también se recopilaron datos sobre la temperatura corporal, frecuencia cardíaca y
respiratoria y la escala del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (definida como ausente, leve,
moderada y grave). En cuanto a la puntuación de coma de Glasgow (GCS / 15), se clasificó en: alteración de
la conciencia leve (puntuación de GCS> 13), alteración de la conciencia moderada / grave (puntuación de la
GCS ≤13) y datos faltantes.
Además, se obtuvieron datos de exámenes de laboratorio al ingreso, como recuento de glóbulos, función
hepática, cardíaca y renal, índices de inflamación y coagulación. En cuanto a los exámenes instrumentales, en
cambio, se realizó una tomografía computarizada (TC) de tórax, una radiografía o una ecografía para
caracterizar las lesiones típicas de COVID-19.
También se recopilaron terapias farmacológicas, en curso o introducidas durante la hospitalización, así como
soportes respiratorios durante todo el período de hospitalización (cánula nasal / máscara Venturi, ventilación
no invasiva (VNI) e intubación orotraqueal (OTI)) y se clasificaron en Escala de gravedad respiratoria (RSS).
análisis estadístico
Los datos categóricos se expresaron como número y porcentajes, mientras que las variables continuas como
media y desviación estándar (DE) o mediana y rango intercuartílico (RIQ), según su distribución, previamente
testeado por la prueba de Shapiro-Wilk. La presencia de datos faltantes se gestionó como se informó: a) para
datos continuos no se utilizó ningún método de imputación, único o múltiple; la presencia de datos faltantes
se utilizó como tal (NA); b) para los datos categóricos, la información faltante se trató creando una categoría
específica "faltante" para cada variable bajo análisis. Los datos también se describieron considerando el
número de comorbilidades y también evaluando la asociación estadística con p en general para probar las
diferencias entre los grupos de comorbilidades (ya sea ANOVA o prueba de Kruskal-Wallis para datos
continuos, dependiendo de la distribución de los datos; Chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher para datos
dicotómicos / categóricos, según el tamaño de la muestra) yp para la tendencia para buscar una tendencia de
asociación lineal, creciente o decreciente (prueba no paramétrica para la tendencia entre grupos ordenados o
estadística de chi-cuadrado para la tendencia ). La asociación entre variables dicotómicas, en nuestro caso la
presencia o ausencia de comorbilidad, para cada posible cruzamiento, se evaluó calculando el coeficiente phi
[17 ]. Se realizaron modelos de regresión logística univariable y multivariable para evaluar la asociación entre
la mortalidad hospitalaria y las variables de exposición. Se calcularon las razones de probabilidad y los
intervalos de confianza del 95% (OR: IC del 95%) para todos los modelos. Las variables se incluyeron en el
modelo multivariable de acuerdo con las siguientes reglas [ 18]: (a) significancia en el análisis univariable (p
<0.05); (b) falta de colinealidad (explorada también con análisis preliminar). La comparación entre modelos,
para evaluar la mejora y significancia del modelo, se realizó aplicando la prueba de razón de verosimilitud
(prueba LR), en el caso de modelos anidados, o el Criterio de Información Bayesiano (BIC), en el caso de no
anidados. modelos, prefiriendo modelos con valores BIC más bajos. Como análisis de sensibilidad, la
corrección de Firth propuesta por van Smeden M et al. se utilizó para aumentar la precisión de las
estimaciones beta del modelo [ 19]. Además, se calculó la función de incidencia acumulada (CIF), que
muestra las tasas de fracaso acumuladas a lo largo del tiempo debido a la mortalidad intrahospitalaria. Para
esta afección en particular, el alta se consideró un evento competitivo debido al hecho de que la recuperación
rápida y la pérdida de seguimiento de los pacientes que ya no están en riesgo de muerte por covid-19 deben
considerarse censura "informativa". Se consideró estadísticamente significativo un valor de p <0,05. Todos
los análisis se realizaron utilizando el software estadístico STATA v16 (StataCorp. 2019. College Station,
TX: StataCorp LLC).
Resultados
Características de la población de estudio
662 pacientes positivos en la muestra de hisopo Sars-Cov-2, que requirieron hospitalización, se consideraron
elegibles para el estudio y, de ellos, 44 fueron excluidos debido a historias clínicas incompletas. Finalmente se
incluyeron en el estudio 618 pacientes, principalmente varones (61,3%), con una edad media de 65 años (DE
15,2) y una duración media de hospitalización de 20 días [RIC 13-29 días]. La mediana de tiempo
transcurrido entre el inicio de los síntomas y la hospitalización fue de 4,5 días [IQR 2-7]. En el momento de la
hospitalización, el 63,6% de los pacientes no mostró ningún síntoma de SDRA, mientras que se observaron
síntomas moderados y graves, respectivamente, en alrededor del 13,1% y el 7,4%.
Además, en cuanto a la RSS, 330 pacientes (53,4%) recibieron soporte respiratorio, en el momento de la
hospitalización, ya sea con mascarilla Venturi o cánula nasal. Solo el 13% necesitó VNI u OTI. 46 pacientes
(7,4%) mostraron alteración de la conciencia de moderada a grave según las Escalas de coma de Glasgow
(GCS / 15). Todas las características clínicas al ingreso se describen en la tabla 1 .
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Tabla 1. Características basales de la población de estudio, tanto globales como según el
número de comorbilidades preexistentes.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243700.t001
Comorbilidades preexistentes
En nuestra población de estudio, casi la mitad de los pacientes tenían hipertensión, mientras que las
enfermedades cardiovasculares (especialmente fibrilación auricular, infarto agudo de miocardio e ictus) se
notificaron en el 26,6%. En cambio, fueron menos prevalentes las enfermedades respiratorias crónicas, la
ERC y la EPC, así como las neoplasias, los trastornos neurológicos, el hábito de fumar y la diabetes. En
general, 166 pacientes (27%) no se vieron afectados por ninguna comorbilidad, mientras que 172 (28%)
mostraron tres o más comorbilidades concomitantes. Como se muestra en la Tabla 1, una estratificación por
número de comorbilidad (0, 1, 2, 3 o más) permitió profundizar en la descripción de las características
clínicas. Además, las comorbilidades se ponderaron aún más mediante el cálculo del índice de comorbilidad
de Charlson (ICC) que, como era de esperar, se reveló más alto en aquellos con 2 o> 3 comorbilidades
preexistentes al ingreso.
Muy interesantes, y en parte esperadas, son las asociaciones (tanto p-general como p-tendencia) del número
de comorbilidad con la edad, escala ARDS, GCS / 15 y RSS.
Mortalidad hospitalaria y factores de pronóstico clínico

Durante el período de observación, se registraron 143 eventos de mortalidad intrahospitalaria, con una
incidencia acumulada de alrededor del 23%.
El análisis de regresión logística univariable sobre la asociación entre las variables clínicas y la mortalidad
reveló una asociación significativa entre la mortalidad y la edad (OR 1,05; IC del 95%: 1,04-1,07; p
<0,001). Además, también la escala de ARDS moderada (moderada frente a ausente, OR 2,78; IC del 95%:
1,52 a 5,07; p = 0,001) y la escala de ARDS grave (grave frente a ausente, OR 11,01; IC del 95%: 5,38 a
22,53; p <0,001) revelaron significativamente asociado con la mortalidad. En cuanto a la escala de gravedad
respiratoria, también los sujetos sometidos a VNI (VNI vs Ninguna, OR 5,81, IC 95% 2,94-11,49; p <0,001) y
OTI (OTI vs Ninguna, OR 12,90, IC 95% 5,38-30,93; p < 0,001) reveló un riesgo de mortalidad
significativamente mayor. Una alteración de la conciencia de moderada a grave en la puntuación GCS / 15 se
asoció con un peor resultado clínico (OR 10,12; IC del 95%: 5,21-19,65; p <0,001).
Por lo que respecta a las comorbilidades ya presentes al ingreso, varias de ellas se asociaron con un mal
resultado en el análisis univariable: Enfermedad Cardíaca Crónica (OR 2,05, IC 95% 1,38-3,05; p <0,001),
ERC (OR 1,88, IC 95% 1,09 –3,23; p = 0,023), EPC (OR 5,67, IC 95% 2,80-11,47; p <0,001), Enfermedad
respiratoria crónica (OR 2,55, IC 95% 1,61–4,04; p <0,001) y Neoplasia maligna (OR 2,18, IC del 95%: 1,21-
3,93; p <0,010).
En consonancia con estos hallazgos, también surgió una asociación significativa entre una mayor tasa de
mortalidad y la copresencia de al menos dos comorbilidades (OR 2,48, IC 95% 1,35-4,57; p <0,001 para 2
comorbilidades y OR 3,70, IC 95% 2,12 –6,44; p <0,001 para ≥3). Todos los datos se informan en la Tabla 2 .
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Tabla 2. Análisis univariable sobre el resultado de la mortalidad de las características
basales de la población de estudio (n = 618).
El modelo multivariable posterior se basó en los siguientes conceptos y reglas: 1) se incluyeron las variables
estadísticamente significativas en el modelo univariable; 2) decidimos considerar y corregir también por
sexo; 3) como teníamos como objetivo evaluar las comorbilidades únicas, no incluimos la variable 'número de
comorbilidad', después de una evaluación adecuada, en el análisis preliminar con la estadística phi, que
ninguna de las comorbilidades individuales mostró niveles altos de correlación; 4) en la elección entre escala
ARDS y RSS, dada la superposición de la naturaleza clínica, elegimos el mejor modelo univariable evaluado
con la puntuación BIC.
La significación surgida en el análisis univariable se confirmó parcialmente en el multivariable, con la adición

del sexo (Masculino vs Femenino -ref-; OR 2,63; IC del 95%: 1,42-4,90; p = 0,001). Es de destacar que la
EPC (OR 5,88; IC del 95%: 2,39-14,46; p <0,001) y las neoplasias malignas (OR 2,62; IC del 95%: 1,21-
5,68; p = 0,015) revelaron una asociación independiente con un mal pronóstico. Asimismo, también los
soportes respiratorios VNI / OTI revelaron independientes asociados con una mayor mortalidad hospitalaria
(OR 4,63; IC del 95%: 1,89-11,34; p <0,001 y OR 6,65; IC del 95%: 1,93-22,99; p = 0,003, respectivamente),
así como una alteración de la conciencia de moderada a grave en GCS / 15 (OR 7,26; IC del 95%: 3,43-15,37;
p <0,001).
Un análisis de sensibilidad, excluyendo las comorbilidades no estadísticamente significativas en el modelo

anterior, confirmó aún más las asociaciones observadas. Ambos modelos multivariables se muestran en
la Tabla 3 .
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Tabla 3. Modelos multivariables sobre el resultado de la mortalidad en nuestra cohorte del
estudio COVID-19 (n = 618).
Como se utilizó un análisis de sensibilidad adicional de la corrección de Firth, este análisis mostró resultados
similares de los modelos informados.
La incidencia acumulada de la población de estudio, tanto global como subdividida según el número de
comorbilidades coexistentes y de las asociadas de forma independiente con un peor pronóstico, se describe
con más detalle en la figura 2 (paneles A → D).
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Figura 2.
Funciones de incidencia acumulada (CIF) de comorbilidades generales (panel A), enfermedad hepática
crónica (panel B), neoplasias malignas (panel C) y número de comorbilidades coexistentes (panel D).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243700.g002
La asociación significativa entre la EPC y el mal pronóstico de COVID-19, confirmada tanto en el análisis
multivariable como en el de sensibilidad, nos ha llevado a centrarnos en el subgrupo con EPC, que se
caracteriza principalmente por hepatopatías virales o metabólicas. En particular, de estos, el 45,7% estaba
afectado por hepatitis crónica C, el 37,1% tenía enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA),
mientras que el 17,2% restante tenía hepatitis B crónica. Ninguno tenía carcinoma hepatocelular, insuficiencia
hepática aguda, enfermedades hepáticas autoinmunes u otras formas de EPC. La mayor parte tiene una
puntuación Child-Pugh A (51,4%) o B (42,9%), mientras que sólo dos revelaron una puntuación Child-Pugh
C (5,7%). Todas las características clínicas al inicio del estudio se muestran en la Tabla S1 .
Además, consideramos las modificaciones de los índices de función hepática en este subgrupo de acuerdo con
el resultado clínico. Tanto la aspartato como la alanina aminotransferasa (AST y ALT), la γ-glutamil
transferasa (γ-GT) y la bilirrubina fueron casi similares al inicio del estudio entre pacientes vivos y muertos,
mientras que al final de la hospitalización hubo un aumento significativo de todos estos índices entre los
muertos. pacientes; en particular de bilirrubina total (p = 0,0011), AST (p = 0,020), ALT (p = 0,016) y γ-GT
(p = 0,002). Los datos completos se muestran en la Tabla S1 .
De acuerdo con estos hallazgos, se observó además una asociación significativa entre el empeoramiento de la
función hepática y la mortalidad en toda la población del estudio ( Tabla S2 ).
Discusión
La aún actual ausencia de terapias específicas aprobadas por las Autoridades Reguladoras Sanitarias
Nacionales e Internacionales, 8 meses después de la declaración de pandemia de la OMS, nos obliga a
identificar qué condiciones clínicas afectan el pronóstico de los pacientes. Este aspecto es de obligado
cumplimiento para identificar a los sujetos de mayor riesgo, para los que la hospitalización debe ser precoz y
el manejo muy cercano.
COVOCA, hasta la fecha el estudio multicéntrico más grande en términos de tamaño de muestra en la región
de Campania que involucra a pacientes hospitalizados por COVID-19, presenta varias ideas.
La asociación entre diferentes comorbilidades y mortalidad en pacientes con COVID-19 ya se ha investigado

parcialmente [ 20 - 24 ].
En particular, en nuestra cohorte de estudio las comorbilidades crónicas revelaron una prevalencia casi
comparable a la de las pruebas anteriores [ 25 ]. En profundidad, la hipertensión fue la más prevalente
(48,9%), seguida de la cardiopatía crónica (26,9%), la diabetes (18,3%), la enfermedad respiratoria crónica
(15,7%), los trastornos neurológicos crónicos (15%), la ERC (10,8%) , neoplasias (8,6%) y EPC (5,7%). En
agudo se consideró GCS / 15 y RSS.
En nuestro estudio observamos una asociación independiente entre la mortalidad hospitalaria y las malas
condiciones clínicas al ingreso. En particular, RSS (en pacientes en VNI u OTI, OR 4,63 y 6,65
respectivamente), EPC (OR 5,88) y neoplasias malignas (OR 2,62) revelaron un fuerte predictor de
mortalidad. Además, una alteración de la conciencia de moderada a grave en la GCS / 15 reveló un elemento
pronóstico negativo, lo que confirma la fiabilidad de este parámetro también en COVID-19, como sugirieron
otros autores [ 25 ].
Este hallazgo concuerda con estudios previos centrados en los efectos clínicos de la VNI / OTI en el
pronóstico de los pacientes [ 26 , 27 ]. Sin embargo, este tema sigue siendo controvertido y, por lo tanto,
merece más información [ 28 , 29 ].
Es de destacar que surgió una asociación entre la mortalidad y el número de comorbilidades, con un riesgo de
mortalidad 3,7 veces mayor entre los que tenían al menos 3 comorbilidades frente a los que no tenían
ninguna, lo que sugiere que los pacientes con COVID-19 con varias comorbilidades son más frágiles. Este
hallazgo parece coherente con los datos de grandes estudios realizados en el norte de Italia [ 30 ], así como
con los informes nacionales del “Istituto Superiore di Sanità (ISS)” [ 31 ]. Este hallazgo puede explicarse por
la desregulación de los principales sistemas fisiológicos (pituitario-hipotálamo-suprarrenal, inmunológico y
simpático) desencadenada por la presencia de múltiples comorbilidades. Esta hipótesis se ha propuesto
recientemente como causa del aumento de la tasa de mortalidad en pacientes con COVID-19 con múltiples
comorbilidades [ 21, 32 ].
Sorprendentemente, en nuestro estudio la asociación significativa de ERC y enfermedades cardiovasculares se

perdió en el análisis multivariable. Tal hallazgo podría haberse visto afectado por un FG no excesivamente
bajo (media 35,8 ml / min / 1,73 m 2 ) así como por la falta de información sobre la fracción de eyección
ventricular que no permite establecer si se conserva o no.
La incidencia de EPC observada en nuestra población de estudio parece comparable a la descrita en informes
anteriores [ 33 - 36 ]. Es digno de mención la asociación entre mortalidad y EPC (OR 5,88), encontrando
datos que mejoran fuertemente reportados en un gran estudio observacional reciente en los EE. UU. Que
registró un riesgo de mortalidad casi 3 veces mayor [ 37 ].
En realidad, la relación entre la EPC y el resultado de COVID-19 se ha investigado en muy pocos estudios, de
los cuales surgió una asociación entre un peor resultado y una hepatopatía crónica [ 2 , 10 , 38 ].
Observamos que casi todos los pacientes con EPC que sobrevivieron al final de la hospitalización tenían una
puntuación A de Child-Pugh, mientras que los fallecidos tenían una puntuación B o C de Child-Pugh. La
enfermedad empeora rápidamente el pronóstico del entorno de estos pacientes.
Originalmente, observamos durante la hospitalización un aumento del daño hepático (evaluado por AST,
GGT y bilirrubina) tanto en sujetos con EPC con mal pronóstico, como también en pacientes muertos por
COVID en general.
Actualmente, el motivo del peor pronóstico de los pacientes con COVID-19 con una hepatopatía preexistente
aún no está claro, así como el papel del COVID-19 en la exacerbación de la enfermedad hepática. A partir de
nuestros hallazgos, podríamos plantear la hipótesis de que los pacientes con EPC en estadio avanzado ya se
caracterizan por una peor condición clínica, lo que incide negativamente en su pronóstico. Sin embargo,
también una desregulación de la respuesta inmune innata puede representar un aspecto de la lesión hepática
en COVID-19, lo que aumentaría el riesgo de mortalidad en este subconjunto [ 39 ].
En cuanto a la respuesta inmune innata, se han asumido varios mecanismos fisiopatológicos, como el efecto
citotóxico directo del virus sobre el hígado, mediado por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2)
expresada en la citomembrana [ 40 ]. También se ha observado que una interacción del virus con las células
de Kupffer y los linfocitos T intrahepáticos podría estimular un daño hepático [ 41 , 42 ]. Otra hipótesis se
refiere a la reacción sistémica inducida por el virus, que activaría moléculas inflamatorias como IL-6 y TNF-
alfa, desencadenando así un daño hepático [ 34 , 43 - 45 ].
Una nueva hipótesis interesante podría implicar un desequilibrio entre los radicales libres y los principales
antioxidantes, en particular el glutatión hepático (GSH), disminuido en la enfermedad hepática crónica [ 46 ].
Debido a la observación de que varias infecciones virales se caracterizan por una disminución de GSH, se han
realizado muchos estudios in vitro que demuestran que GSH puede atacar virus con diferentes mecanismos de
replicación (VIH y otros retrovirus, virus de influenza y parainfluenza, rinovirus y HSV-1). ) e inhiben la
replicación viral en diferentes etapas [ 47 , 48 ].
Curiosamente, sobre estas bases, se han sugerido recientemente niveles bajos de GSH entre las principales
causas de la respuesta inflamatoria excesiva relacionada con el resultado grave de COVID-19 [ 48 ]. Esto
podría representar una posible justificación de la alta mortalidad en pacientes con COVID-19 con EPC.
Además, algunos estudios demostraron que la mayoría de los fármacos utilizados en el tratamiento de
COVID-19, especialmente los antivirales, podrían determinar un daño hepático o reactivar enfermedades
virales latentes [ 49 ].
Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, más allá de su diseño observacional retrospectivo,
está el bajo número de pacientes con EPC. A pesar de la notable importancia estadística y el apoyo de la
evidencia anterior, el tamaño de muestra limitado de la subpoblación de EPC no permitió evaluar más a fondo
qué enfermedad hepática se asoció principalmente con la mortalidad. Además, no pudimos evaluar los datos
sobre el IMC ya que la mayoría de los centros no pudieron proporcionar esta información debido a las
condiciones clínicas de los pacientes. Estos datos faltantes no permitieron la inclusión del IMC entre los
factores de riesgo, así como su impacto en un resultado desfavorable [ 24 ]. Además, sería útil considerar el
estado socioeconómico anterior, como se informa en diversos artículos [ 24 ].
Por otro lado, el rigor metodológico del análisis nos permite considerar nuestros hallazgos como confiables y
generalizables incluso en poblaciones más grandes.
Conclusión
El resultado de los pacientes hospitalizados por COVID-19 parece estar fuertemente afectado tanto por las
condiciones clínicas al ingreso (GCS y RSS) como por las comorbilidades. En particular, su asociación puede
reducir la capacidad de los pacientes para superar la infección y las complicaciones que desencadena. La
hepatopatía crónica preexistente, especialmente en la fase moderada-avanzada, parece relevante en un
empeoramiento significativo del pronóstico de los pacientes hospitalizados. En realidad, esto podría deberse
al papel clave del hígado en la biosíntesis de moléculas implicadas en el equilibrio de la coagulación y la
respuesta inflamatoria.
Es necesario realizar más investigaciones para profundizar y ampliar el estudio de los factores pronósticos en
pacientes hospitalizados [ 50 ] y evaluar a medio / largo plazo el efecto del COVID-19 en la progresión de las
comorbilidades, en particular la EPC, en pacientes que han superado la infección. .
Información de soporte
Tabla S1. Características de la subpoblación de EPC al inicio y al alta / muerte (n = 35).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243700.s001
(DOCX)
Tabla S2. Modificaciones de los índices de función hepática al inicio y al alta en toda la

población del estudio (n = 618).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243700.s002
 Palabras clave
 Declaración de interés informático
 Referencias
 Información del artículo
 Cifras
Palabras clave
 Isquemia intestinal
 Coronavirus
 COVID-19
Al editor
Desde finales de diciembre, el mundo se enfrenta a la amenaza de una nueva
zoonosis causada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo - Coronavirus - 2
(SARS CoV-2) que dio lugar a una pandemia que actualmente está en curso. La
provincia de Bérgamo ha sido una de las regiones más afectadas a nivel mundial
con un aumento en la tasa de mortalidad en el primer trimestre de 2020 de +
568% [
[1]
] si se compara con el primer trimestre de los cuatro años anteriores (2015-
2019). El Hospital Papa Giovanni XXIII fue la estructura más afectada con más de
2000 ingresos por COVID-19 hasta la fecha [
[2]
].
Describimos un caso de infarto intestinal fatal de difícil diagnóstico, que fue posible
en todo momento mediante la utilización de una técnica innovadora.
Un hombre de 62 años inconsciente ingresó en el Departamento de Emergencias
del Hospital Papa Giovanni XXIII (Bérgamo, Italia) con hipotensión severa durante
el mes de abril de 2020. El historial médico reciente informado por teléfono por su
esposa incluyó tres días de dolor abdominal. y vómitos biliosos. Las principales
comorbilidades del paciente fueron obesidad, hipertensión arterial, diabetes
mellitus tipo 2 y cirrosis hepática (esteatohepatitis no alcohólica + hepatitis B). Los
análisis de sangre revelaron un aumento en los niveles sanguíneos de leucocitos
(principalmente neutrófilos) y niveles sanguíneos de proteína C reactiva, pruebas
de función renal y hepática alteradas y niveles de dímero D aumentados> 75
veces por encima del límite superior normal. Debido a los estragos de la pandemia
en nuestra zona,
La TC de tórax no tuvo complicaciones, mientras que los hallazgos de la TC
abdominal fueron muy sugestivos de isquemia del intestino delgado; además, se
encontraron defectos de llenado tromboembólicos en vena cava inferior y vena
mesentérica superior ( fig. 1 ). El paciente fue sometido a una resección del
intestino delgado, pero finalmente murió por shock séptico refractario 12 horas
después de la cirugía. El examen histológico del intestino delgado resecado
mostró necrosis isquémica completa de la capa mucosa e inflamación perivisceral
aguda; el vaso mesentérico se caracterizó por trombosis reciente completa e
infiltración inflamatoria del endotelio ( Fig.2). Estos hallazgos histológicos, en
particular la inflamación endotelial severa, no fueron los que cabría esperar en un
infarto intestinal verdadero y, combinado con el período de tiempo, la situación
pandémica en nuestra área y la experiencia reciente en nuestro centro causaron
una fuerte sospecha de COVID. 19 infección. Por este motivo, decidimos realizar
en intestino delgado resecado una ISH (hibridación in situ) sobre la muestra de
intestino delgado resecada, utilizando la tecnología RNAscope (ACD, Advanced
Cell Diagnostics), una técnica de hibridación in situ de ARN descrita anteriormente
[
[3]
]. Este método que permite la detección del ARNm de la proteína pico del SARS-
CoV-2 mediante la sonda VnCov2019-S ( Fig. 3 ).
Fig. 1 Imágenes de TC de abdomen en fase venosa portal. A: Imagen axial de

TC que resalta la sobredistensión yeyunal (calibre ∼ 54 mm; rango normal
<30 mm), con signos asociados de gas intestinal intramural (flecha) según
neumatosis intestinal. No se han identificado signos de
neumoperitoneo. B: Imagen de TC paracoronal que demuestra muy bien las
diferencias entre las asas del intestino delgado hipo realce / no realzado
(círculo) y las asas del intestino delgado realzadas regularmente (flechas):
estos hallazgos sugieren claramente una isquemia del intestino
delgado. C: imagen de TC paracoronal que muestra la extensión longitudinal
de un defecto tromboembólico en la luz de la vena cava inferior
(flecha). D:Reconstrucción por TC paracoronal a lo largo del eje vascular de
la vena mesentérica superior que está ocupada en gran parte por un defecto
tromboembólico extenso (flecha); la arteria mesentérica superior y sus
ramas principales eran permeables (no mostradas).
 Visor de figuras
 Descarga (PPT)
Fig. 2 Corte histológico del mesenterio que muestra trombosis oclusiva

reciente de una vena de tamaño mediano (izquierda) y de una arteria
muscular (derecha); El infiltrado inflamatorio mixto ataca el endotelio de
ambos vasos (hematoxilina y eosina, 400X).
 Descarga (PPT)
Fig. 3 La sonda RNAscope detectó una tinción positiva para el ARN viral
COVID-19 (puntos marrones) en la mucosa intestinal, dando lugar a la
posibilidad de estimar la carga viral en las células dentro del contexto
morfológico.
 Descarga (PPT)
Se diseñaron sondas de oligonucleótidos de doble Z emparejadas contra el ARN

diana utilizando software personalizado. Se utilizó la siguiente sonda: V-
nCoV2019-S, 848568, NC_045512.2, 20 pares, nt 21631-23303. Se utilizó el kit de
reactivos RNAscope 2.5 LSX-Brown IVD Automation (Leica BOND III) de acuerdo
con las instrucciones del fabricante. Las muestras de cortes de tejido FFPE se
prepararon de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
El ensayo de ARN ISH confirmó la presencia de SARS CoV-2 en la mucosa
intestinal, lo que nos brinda la posibilidad de una visualización directa del virus
conservando la morfología del tejido, una característica que se pierde en otros
métodos como la PCR.
Enfrentar una emergencia pandémica es un desafío muy difícil, comenzando con
las dificultades de emplear herramientas de diagnóstico precisas [
[4]
]. Se han descrito síntomas gastrointestinales poco después del brote de SARS
CoV-2 [
[5]
] y se informó que es autolimitante en la gran mayoría de los pacientes, pero con
la posibilidad de estar relacionado con un alto riesgo de complicaciones. Además,
existe una creciente evidencia de un vínculo de COVID-19 con la coagulopatía [
[6]
] y se ha demostrado un estado de hipercoagulabilidad mediante
tromboelastografía [
[7]
]. Este estado también podría ser la explicación de la trombosis difusa encontrada
en los vasos pulmonares periféricos post-mortem por nuestro departamento de
patología [
[8]
] Por lo tanto, es muy probable que exista una relación entre la isquemia intestinal
en nuestro paciente y la infección por COVID-19.
Declaración de interés informático
Mecanismos moleculares y celulares de

la disfunción hepática en COVID-19
Publicada el 16 de octubre de 2020
Autor: Chenlu Huang
Especialidad: Hepatología
Institución: Departamento de Enfermedad Hepática, Centro Clínico de Salud Pública de Shanghai,
Universidad de Fudan
Dirección: Shanghai, 201508, China
Autor: Qiang Li
Especialidad: Enfermedades Infecciosas , Hepatología
Institución: Departamento de Hepatitis, Centro Clínico de Salud Pública de Shanghai, Universidad de Fudan
Autor: Wei Xu
Especialidad: Hepatología
Institución: Departamento de Enfermedad Hepática, Centro Clínico de Salud Pública de Shanghai,
Universidad de Fudan
Autor: Liang Chen
Especialidad: Enfermedades Infecciosas , Hepatología
Institución: Departamento de Hepatitis, Centro Clínico de Salud Pública de Shanghai, Universidad de Fudan
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Resumen: Se ha informado que la lesión hepática es una complicación común en la
enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Recientemente, más y más estudios
informaron que el grado de daño hepático se asoció con la gravedad del COVID-19. Aunque
se desconoce el mecanismo exacto de la lesión hepática en pacientes con COVID-19,
estudios recientes han realizado algunas exploraciones e investigaciones. En esta revisión,
resumimos los posibles mecanismos de disfunción hepática en pacientes con COVID-19
obtenidos de informes de investigación publicados recientemente, que sugirieron que la
progresión de enfermedades hepáticas preexistentes, daño directo del hígado por SARS-CoV-
2, inflamación sistémica causada por infección por SARS-CoV-2, la toxicidad por fármacos
antivirales y la hipoxia-reperfusión pueden estar asociadas con lesión hepática en pacientes
con COVID-19. Lesión hepática hipóxica debida a isquemia y shock, La lesión hepática
relacionada con la colestasis debido a un metabolismo biliar alterado, y la lesión hepatocelular
debido a la toxicidad del fármaco o la inflamación abrumadora pueden ocurrir en pacientes
con sepsis grave con COVID-19. Para comprender la patogenia de la disfunción hepática en
pacientes con COVID-19, se necesita más investigación para centrarse en las comorbilidades
relacionadas con el hígado, la evidencia de la replicación viral en los hepatocitos y las células
del conducto biliar, las características histológicas de la lesión hepática y la influencia de los
fármacos antivirales hepatotóxicos. . También sugerimos que se debe prestar especial
atención a la monitorización de las citocinas inflamatorias y la hipoxia para la prevención y el
tratamiento de la lesión hepática en pacientes con COVID-19 grave. Un conocimiento
profundo del mecanismo de la lesión hepática es útil para el manejo y tratamiento de los
pacientes con COVID-19. y la lesión hepatocelular debida a la toxicidad del fármaco o una
inflamación abrumadora puede ocurrir en pacientes con sepsis grave con COVID-19. Para
comprender la patogenia de la disfunción hepática en pacientes con COVID-19, se necesita
más investigación para centrarse en las comorbilidades relacionadas con el hígado, la
evidencia de la replicación viral en los hepatocitos y las células del conducto biliar, las
características histológicas de la lesión hepática y la influencia de los fármacos antivirales
hepatotóxicos. . También sugerimos que se debe prestar especial atención a la monitorización
de las citocinas inflamatorias y la hipoxia para la prevención y el tratamiento de la lesión
hepática en pacientes con COVID-19 grave. Un conocimiento profundo del mecanismo de la
lesión hepática es útil para el manejo y tratamiento de los pacientes con COVID-19. y la lesión
hepatocelular debida a la toxicidad del fármaco o una inflamación abrumadora puede ocurrir
en pacientes con sepsis grave con COVID-19. Para comprender la patogenia de la disfunción
hepática en pacientes con COVID-19, se necesita más investigación para centrarse en las
comorbilidades relacionadas con el hígado, la evidencia de la replicación viral en los
hepatocitos y las células del conducto biliar, las características histológicas de la lesión
hepática y la influencia de los fármacos antivirales hepatotóxicos. . También sugerimos que se
debe prestar especial atención a la monitorización de las citocinas inflamatorias y la hipoxia
para la prevención y el tratamiento de la lesión hepática en pacientes con COVID-19
grave. Un conocimiento profundo del mecanismo de la lesión hepática es útil para el manejo y
tratamiento de los pacientes con COVID-19. Para comprender la patogenia de la disfunción
tratamiento de los pacientes con COVID-19. Para comprender la patogenia de la disfunción
tratamiento de los pacientes con COVID-19. y la influencia de los fármacos antivirales
hepatotóxicos. También sugerimos que se debe prestar especial atención a la monitorización
de las citocinas inflamatorias y la hipoxia para la prevención y el tratamiento de la lesión
hepática en pacientes con COVID-19 grave. Un conocimiento profundo del mecanismo de la
lesión hepática es útil para el manejo y tratamiento de los pacientes con COVID-19. y la
influencia de los fármacos antivirales hepatotóxicos. También sugerimos que se debe prestar
especial atención a la monitorización de las citocinas inflamatorias y la hipoxia para la
prevención y el tratamiento de la lesión hepática en pacientes con COVID-19 grave. Un
conocimiento profundo del mecanismo de la lesión hepática es útil para el manejo y
tratamiento de los pacientes con COVID-19.
Introducción
La enfermedad por coronavirus 2019 ( COVID-19 ) causada por el síndrome respiratorio
agudo severo coronavirus 2 ( SARS-CoV-2 ) se ha convertido en una grave amenaza para la
salud pública mundial (Chen et al. , 2020). Los síntomas más comunes de COVID-19 son
fiebre, fatiga, tos seca, mialgia y disnea (Wang et al. , 2020a). Muchos estudios que informan
sobre las características clínicas de pacientes con COVID-19 han demostrado que la
incidencia de disfunción hepática varió del 14,8% al 78%, y se presentó principalmente con
niveles anormales de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
acompañados de niveles de bilirrubina ligeramente elevados. (Cai et al. , 2020; Chen et al. ,
2020; Fanet al. , 2020; Guan y col. , 2020c; Huang y col. , 2020a; Huang y col. , 2020b; Li y
col. , 2020a; Shi y col. , 2020; Wang y col. , 2020a; Wang y col. , 2020b; Xu y col. ,
2020b; Yang y col. , 2020; Zhang y col. , 2020a; Zhang y col. , 2020d). Debido a la respuesta
inmune innata contra el virus, los pacientes con COVID-19 grave tienden a presentar cambios
en el perfil de la vía coagulativa y fibrinolítica, además de importantes alteraciones de las
enzimas hepáticas (Mantovani et al., 2020). Los pacientes con enfermedad hepática crónica
pueden ser muy vulnerables al SARS-CoV -2 y causar graves consecuencias clínicas, que
incluyen desaturación de oxígeno, hipoxemia y tormenta de citocinas inflamatorias (Zhang et
al. , 2020b). Oyelade y col . (2020) informaron que los pacientes con COVID-19 con
enfermedades hepáticas tienen un mayor riesgo de gravedad y mortalidad. Liu y col . (2020a)
realizaron un estudio multicéntrico e informaron que la neumonía por coronavirus nuevo está
asociada con daño de la función hepática, que es más común en pacientes graves. Wang y
col.. (2020b) también informó que el grado de daño hepático se asoció con la gravedad de la
enfermedad. Esta revisión resumió los posibles mecanismos de disfunción hepática en
pacientes con COVID-19.
Interconexiones entre las comorbilidades hepáticas y la infección por SARS -CoV-2
Un estudio anterior informó que del 2 al 11% de los pacientes con COVID-19 tenían
enfermedad hepática crónica (Zhang et al. , 2020b). Di Giorgio y col . (2020) inscribieron a 148
pacientes con COVID-19 con enfermedad hepática autoinmune en el norte de Italia e
informaron que estos pacientes mantuvieron un buen estado de salud durante la infección por
SARS-CoV-2. Guan y col . (2020c) informó que se encontró hepatitis B crónica (HBC) en 23
de 1099 COVID-19 confirmados por laboratorio hospitalizados, y solo 1 paciente progresó al
caso severo durante la hospitalización. Para los pacientes con enfermedad del hígado graso,
la infección por SARS-CoV-2 y la respuesta inflamatoria relacionada pueden considerarse
como un "segundo golpe" y pueden inducir disfunción hepática y esteatohepatitis. Jiet
al . (2020) informaron que los pacientes con COVID-19 con enfermedad del hígado graso no
alcohólico (NAFLD) tenían un mayor riesgo de progresión a casos graves. Cai y col . (2020)
estudiaron a 14 pacientes con COVID-19 con enfermedad de hígado graso no alcohólico
preexistente (NAFLD) y 6 progresaron a casos graves durante la hospitalización. El cuidado
de pacientes con infección por SARS-CoV-2 debe ser consciente del mayor riesgo de
enfermedad grave en pacientes con NAFLD (Gao et al. , 2020; Biquard et al. , 2020).
Qiu y col . (2020) informaron de una mujer de 56 años de edad con una historia de alcohólica
descompensada cirrosis desarrollado para aguda sobre crónica insuficiencia hepática después
de la infección por SARS-CoV-2. El estudio destaca el curso de la infección por SARS-CoV-2
en un paciente con enfermedad hepática descompensada subyacente y es el primer caso
informado de insuficiencia hepática aguda sobre crónica después de la infección por SARS-
CoV-2 en un paciente con cirrosis. Strnad y col . (2017) informaron que en pacientes cirróticos,
el estrés y la sepsisya que las condiciones particulares pueden desencadenar insuficiencia
hepática aguda sobre crónica. Debido al estado inmunosupresor sistémico y a los
tratamientos, los pacientes con cáncer de hígado pueden tener una mayor probabilidad de
tener COVID-19 grave y tener un pronóstico más precario (Liang et al. , 2020; Zhang et al. ,
2020c). Se necesita más investigación para revelar la interacción entre las comorbilidades
hepáticas y la infección por SARS-CoV-2.
Lesión hepática inducida por infección por SARS-CoV-2 en COVID-19
También se han informado resultados anormales de las pruebas de función hepática en
pacientes con síndrome respiratorio agudo severo (SARS) o síndrome respiratorio de Oriente
Medio (MERS) (Chau et al. , 2004; Guicciardi y Gores, 2005). Recientemente, la evidencia
creciente muestra la estrecha relación entre la función hepática anormal y la gravedad de
COVID-19 (Guan et al. , 2020c; Huang et al. , 2020a). Estos estudios implican que la
disfunción hepática potencial está estrechamente asociada con la infección por SARS-CoV-
2. El SARS-CoV-2 ingresa principalmente a las células a través del receptor de la enzima
convertidora de angiotensina humana (ACE2) (Li et al. , 2020b; Xu et al., 2020a), que se
expresa tanto en las células del hígado como en las células de los conductos biliares. Los
datos de secuencia de ARN de una sola célula de dos cohortes independientes mostraron una
expresión significativamente mayor de ACE2 en los colangiocitos (59,7% de las células) en
comparación con los hepatocitos (2,6% de las células) (Chai et al. , 2020). Otro estudio
informó también que las células epiteliales de los conductos biliares pueden expresar
receptores ACE2 en una concentración 20 veces mayor que en los hepatocitos (Guan et al. ,
2020a). Este hallazgo sugirió que la infección por SARS-CoV-2 podría tener más
probabilidades de causar daño a las células epiteliales del conducto biliar . Las anomalías
hepáticas de pacientes con COVID-19 pueden estar asociadas principalmente con daño
de colangiocitos , más que con disfunción de hepatocitos . Xu y col.. (2020c) investigaron las
características patológicas de un paciente que falleció por infección por SARS-CoV-2
mediante biopsias post mortem, y encontraron esteatosis microvascular moderada y actividad
lobulillar y portal leve en el hígado, lo que indica la posibilidad de infección por SARS-CoV-2.
daño hepático inducido.
La regulación positiva de la expresión de ACE2 en el hígado fue causada por la proliferación
compensatoria de hepatocitos derivados de células epiteliales del conducto biliar durante una
lesión hepática aguda (Guan et al. , 2020a; Guan et al. , 2020b). Zhao y col . (2020)
informaron que la infección por SARS-CoV-2 altera las funciones de barrera y transporte de
ácidos biliares de los colangiocitos al modular la expresión de genes involucrados en la
formación de uniones estrechas y el transporte de ácidos biliares. Estos resultados indican
que la disfunción hepática en pacientes con COVID-19 podría ser el resultado de una lesión
directa de los colangiocitos causada por la infección por SARS-CoV-2. Una lesión típica de la
infección por SARS-CoV-2 en los hepatocitos se demostró mediante cambios
ultraestructurales e histológicos (Wang et al., 2020c). Los hepatocitos infectados con SARS-
CoV-2 mostraron una llamativa inflamación mitocondrial, dilatación del retículo endoplásmico y
disminución de los gránulos de glucógeno. Se observó apoptosis hepática masiva y
hepatocitos binucleares en las manifestaciones patológicas del hígado (Holshue et al. ,
2020). Sin embargo, otro estudio realizó varios casos de autopsias en Wuhan, China, y
concluyó que las características histológicas de COVID-19 se encontraban principalmente en
los pulmones y no se ha observado ninguna característica histológica de insuficiencia hepática
ni lesión de las vías biliares en estos casos fallecidos (Nicastri et al. al. , 2020). La
fisiopatología y etiología de la lesión hepática causada por la infección por SARS-CoV-2 aún
no están claras y necesitan más investigaciones.
Disfunción hepática relacionada con fármacos en COVID-19
Las muestras de biopsia de hígado de los pacientes con COVID-19 mostraron
esteatosis microvesicular moderada con inflamación hepática leve, lo que indica que la
disfunción podría haber sido causada por una lesión hepática inducida por fármacos (Xu et
al. , 2020c). Los pacientes con COVID-19 tenían predominantemente antecedentes de uso de
fármacos antipiréticos y / o fármacos antivirales (Deng y Peng, 2020). Aunque no existe un
tratamiento antiviral dirigido para COVID-19, muchos medicamentos antivirales, como
oseltamivir, arbidol,lopinavir /ritonavir y la medicina china se han utilizado para tratar a un
número significativo de pacientes con COVID-19 (Jiang et al. , 2020; Zhang et al. , 2020b). En
general, se reconoce que la mayoría de los fármacos antipiréticos y los fármacos antivirales
contribuyen a la disfunción hepática.Jun y col . (2020) informaron que los pacientes con
COVID-19 sufrieron disfunción hepática durante el tratamiento con lopinavir / ritonavir o arbidol
en un ensayo clínico. En un estudio de 12 pacientes con COVID-19 en los Estados Unidos, 3
pacientes que recibieron remdesivir tuvieron elevación de las aminotransferasas (Kujawski et
al. , 2020). Lei y col . (2020) encontraron que las enzimas hepáticas elevadas se asociaron
conantibiótico ytratamiento antifúngico . Por lo tanto, si se produce una lesión hepática
después de usar un fármaco hepatotóxico, primero debe confirmarse o descartarse la lesión
hepática inducida por el fármaco.
Inflamación sistémica-relacionado con el hígado Disfunción en COVID-19
Aunque la mayoria Los pacientes con COVID-19 solo tenían síntomas leves, algunos
pacientes desarrollaron casos graves debido a la “tormenta de citocinas” inflamatoria
(Prompetchara et al. , 2020).Inflamatorio La tormenta de citoquinas es hiperactiva.respuesta
inflamatoria , que conduce a la activación persistente de linfocitos y macrófagos que secretan
grandes cantidades de citocinas inflamatorias (Tisoncik et al. , 2012). LaEl síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en pacientes con COVID-19 grave está fuertemente
relacionado con la activación de la inmunidad tanto natural como celular que se desencadena
por la infección por SARS-CoV-2 (Klimstra et al. , 1999). Niveles en sangre periférica
de linfocitos T Th17 y CD8 , interleucina (IL) -2, IL-6 , IL-7 , IL-10 , factor estimulante
de colonias de granulocitos , proteína quimiotáctica de monocitos 1, factor de necrosis
tumoral ( TNF ) -α, macrófagos proteína inflamatoria 1 alfa e interferónLa proteína-10 inducible
en pacientes graves fue significativamente mayor que la de los pacientes no graves (Cai et
al. , 2020; Diao et al. , 2020; Huang et al. , 2020a; Liu et al. , 2020b; Wan et al . , 2020). . ,
2020). Las vías inmunitarias activas están asociadas con el patrón de expresión de las células
inflamatorias y las citocinas inflamatorias, que podrían dañar las células del hígado a través de
la "tormenta de citocinas" inflamatoria que sigue a la infección por SARS-CoV-2.
Las respuestas inmunitarias hiperactivadas y el SRIS después de la infección por SARS-CoV-
2 pueden dañar el hígado. La linfopenia y la PCR podrían ser predictores independientes de
lesión hepática en pacientes con COVID-19, que podría ser inducida por una tormenta de
citocinas inflamatorias en la lesión hepática (Li et al. , 2020a). El SARS-CoV-2 puede inducir
directamente múltiples señales proinflamatorias a través de receptores tipo toll (TLR) y la
activación de linfocitos T asesinos (Tartey y Takeuchi, 2017). Después de que los pacientes se
infectan con COVID-19, las células infectadas son atacadas por linfocitos T activados, lo que
lleva a su apoptosis y necrosis., hasta que se agoten los linfocitos T. Los TLR como una
molécula patrón relacionada con el daño liberada por las células muertas infectadas pueden
amplificar aún más las señales inflamatorias. La depleción de linfocitos T da como resultado
una falla en el control de infecciones virales y bacterianas, activando así múltiples vías de
señalización inflamatoria, que conducen a la activación de macrófagos y reacciones
inflamatorias secundarias. Un círculo vicioso de este tipo puede causar múltiples lesiones en
los órganos, no solo en los pulmones sino también en el hígado.
La hipoxia -reperfusion Relacionados con Disfunción hepática en COVID-19
La muerte de células hepáticas y la infiltración de células inflamatorias causadas por hipoxia
se pueden observar en modelos in vivo e in vitro de isquemia e hipoxia hepática (Yang et al. ,
2019). La reducción de oxígeno y la acumulación de lípidos en las células durante el shock y
las condiciones hipóxicas pueden provocar la muerte de los hepatocitos. El marcado aumento
posterior de especies reactivas de oxígeno y sus productos de peroxidación puede actuar
como un segundo mensajero, activando factores de transcripción sensibles a redox y
amplificando aún más la liberación de múltiples factores proinflamatorios y causando daño
hepático (Zhang et al., 2018). Como respuesta inmune desregulada a una infección, la sepsis
conduce a estrés psicológico y disfunciones de múltiples órganos (Lelubre y Vincent,
2018). Los pacientes con COVID-19 con desequilibrio de la microflora intestinal y cirrosis
hepática existente a menudo presentan sepsis (Joung et al. , 2019). La sepsis en pacientes
con COVID-19 podría ser una de las etiologías de la disfunción hepática y deteriora
sustancialmente el pronóstico de COVID-19. La lesión hepática hipóxica debido a la isquemia
y el shock, la lesión hepática relacionada con la colestasis debido a un metabolismo biliar
alterado y la lesión hepatocelular debido a la toxicidad del fármaco o la inflamación
abrumadora pueden ocurrir en pacientes con sepsis grave con COVID-19 (Strnad et al. ,
2017).
Conclusiones
La enfermedad hepática crónica no es un factor de riesgo independiente de infección por
SARS-CoV-2. Sin embargo, los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden tener un
mayor riesgo de desarrollar casos graves después de la infección por SARS-CoV-2. La
progresión de enfermedades hepáticas preexistentes, el daño hepático directo causado por
SARS-CoV-2, la inflamación sistémica causada por la infección por SARS-CoV-2, la toxicidad
por fármacos antivirales y la hipoxia-reperfusión pueden estar asociadas con la lesión hepática
en pacientes con COVID-19. La lesión hepática hipóxica debida a isquemia y choque, la lesión
hepática relacionada con la colestasis debido a un metabolismo biliar alterado, la lesión
hepatocelular debida a la toxicidad del fármaco o una inflamación abrumadora puede ocurrir
en pacientes con sepsis grave con COVID-19. En conclusión, para comprender la patogenia
de la lesión hepática relacionada con el SARS-CoV-2, Se necesitan más investigaciones para
centrarse en la evidencia de la replicación viral en los hepatocitos y la histología del hígado, y
las características histológicas de las lesiones de los conductos biliares. Además, sugerimos
que se debe prestar especial atención a la monitorización de las citocinas inflamatorias y la
hipoxia en pacientes con COVID-19 grave.

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Consecuencias hepáticas de la infección

por COVID-19. ¿Lamiendo o mordiendo?

3. Mecanismos generales de daño

Actividad lobulillar y portal leve

Liu et al., 2020

Necrosis focal lobulillar

Infiltración de linfocitos y monocitos (área portal)

Congestión de los senos hepáticos con microtrombosis.

Infiltración linfocítica lobulillar leve

Necrosis hepática parcheada en las áreas periportal y

Sobreactivación de las células T

 Abrir tabla en una nueva pestaña

COVID-19 es un problema de salud mundial no solo por la rápida transmisión de

El SARS-CoV-2 se ha propagado rápidamente, lo que ha provocado más de 7 ·

Se han notificado más de 600000 casos en la región de Asia y el Pacífico

La frecuencia y la gravedad de la disfunción hepática aumentan con la gravedad

La microscopía electrónica muestra inflamación mitocondrial, dilatación del retículo

Los hepatocitos y los colangiocitos expresan el receptor ACE2 necesario para la

El aumento mínimo de aminotransferasas y la ausencia de necroinflamación

La creciente prevalencia de NAFLD en la región aumenta aún más la probabilidad

Además, la infraestructura inadecuada y el personal sanitario insuficiente

Estos documentos de posición brindan recomendaciones generales de alto nivel

Los pacientes con COVID-19 y

Los pacientes con función hepática

Los médicos deben evaluar la función

El intervalo óptimo para las pruebas

Los pacientes con COVID-19 y

La detección de otras causas de

If systemic corticosteroids or other

Antiviral therapy for HBV newly

Concomitant use of tenofovir

Do not stop oral nucleoside antiviral

Concomitant use of protease inhibitor-

DAAs should be continued if being

If clinically significant drug–drug

Drug–drug interactions between some

Have heightened awareness of adverse

Blood pressure and glycaemic control

Prioritise resources to continue usual

7B An arbitrary delay of 3 months in C 2

patients with relatively low risk of

Patients with hepatocellular carcinoma

Postponement of elective upper

9B Non-invasive tools (eg, Baveno VI B 1

In the case that emergency or urgent

Reduce the number of patients coming

Telehealth should be available to most

Clear instruction to patients awaiting

10D All potential donors (cadaveric and B 1

negative donors to negative recipients

Check for any drug–drug interactions

It is not necessary to reduce

Patients or their caregivers with

All patients after transplantation

11E Emphasise well known prevention B 1

12A In patients with known C 2

basis, taking into account baseline

12B Spontaneous bacterial peritonitis in C 2

La calidad de la evidencia (es decir, certeza en la evidencia) se califica como alta

En la actualidad, no existe ningún fármaco registrado para el tratamiento de

Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Emitió

Los interferones, lopinavir-ritonavir, ribavirina y cloroquina o hidroxicloroquina

Sin embargo, el fármaco no mejoró los resultados clínicos ni aumentó el

Aunque el tratamiento con COVID-19 se usa a menudo a corto plazo, debido a