Genética Humana

Alicia M. Cock Rada, MD, PhD

Unidad de Genética Médica
Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia
 Objetivos del Curso

1. Conocer las bases de las Genética Humana y los

patrones de herencia mendeliana y no
mendeliana.

2. Entender qué estudia la Genética Clínica y qué es

un asesoramiento/consejería genética.

3. Aprender a realizar genealogías

4. Saber realizar búsquedas en internet en el área

de la genética médica
 Temas

1. Introducción a la Genética Humana

Genética Clínica y Asesoramiento genético

2. Herencia Autosómica Dominante

Herencia Autosómica Recesiva

3. Herencia ligada a los cromosomas sexuales

Herencia no mendeliana

4. Taller de genealogías y búsquedas en internet

 Genética
γένος = descendencia
γενετικός = origen

 Rama de la biología que estudia la información que se transmite

de generación en generación (herencia)

Gen: unidad básica de la información genética.

Cromosoma: Unidades de almacenamiento de los genes

 Genoma Humano
Núcleo

 3 billones de pares de bases

 < 3 % codifica proteinas
 20,000-25,000 genes

Proyecto Genoma Humano: primera secuenciación completa del genoma

humano (1990-2003)
ENCODE: Encyclopedia Of DNA Elements (2003)
 ADN Nuclear

 46 cromosomas:

• 22 pares de cromosomas
(Autosomas)

• 2 cromosomas sexuales
(Gonosomas)
XY –varones.
XX –mujeres.
 ADN Mitocondrial

• ¨Cromosoma más pequeño¨ - Cromosoma 25

• Transmisión materna
• 37 genes
• ADN circular de doble cadena
Células Somáticas: diploides (2n)
 Mitosis: crecimiento, diferenciación, regeneración

Células germinales (gametos): haploides (n)

 Meiosis: gametogénesis (óvulo y espermatozoide)
Mitosis

Meiosis
 Genes: Terminología
Locus: sitio/localización de un gen en
el cromosoma.

Alelo: forma/variante de un gen en un

locus

Homocigoto: alelos iguales en un

locus

Heterocigoto: alelos diferentes en un

locus
Locus1
Posibles Alelos: A1, A2

Locus2
Posibles Alelos: B1,B2,B3
Genotipo: constitución genética de un organismo.

Fenotipo: es el resultado de la manifestación física,

bioquímica o fisiológica de los genes.

Fenotipo  Expresión del genotipo

 rasgos/características: color cabello, peso, presencia o

ausencia de un enfermedad

 Fenotipo interno, externo

 Dominante vs. Recesivo
Alelo dominante: se expresa en condición heterocigótica u homocigótica.

Alelo recesivo: sólo se expresa en condición homocigótica (dos alelos

recesivos)
letra mayúscula: alelo dominante (B) = fenotipo: ojos cafés
letra minúscula: alelo recesivo (b) = fenotipo: ojos azules

Mujer
B|B b|b

B|b
Hombre homocigoto

heterocigoto
Genética Mendeliana

Gregor Johann Mendel

(1822 - 1884)

 Padre de la genética
 Herencia mezclada: la descendencia muestra
normalmente características similares a las de
ambos progenitores

 Herencia particulada: los caracteres están

determinados por unidades genéticas que se
transmiten de forma intacta a través de las
generaciones.

 Gregor Mendel propuso el concepto de gen

(factor) en 1865
 Mendel
Realizó sus experimentos y
análisis en el jardín de arvejas:
(planta de guisante Pisum
sativum)

- Amplia gama de variedades

- Fáciles de analizar (Rasgos claros)

- Se reproducen rápido
 Plantas de Arvejas/Guisantes
Altura Planta Color Pétalos
Color Vaina

Púrpura Blancos

Color semilla Verde Amarilla

Alta Corta

Forma Vaina
Floración
Verde amarilla

Forma semilla
Hinchada Hendida

Axial Terminal

Rugosa Lisa
 Experimentos de Mendel
Línea pura: población que produce descendencia con el mismo
carácter parental (producidos por autopolinización)

X
Planta corta Planta corta Planta corta

Planta alta Planta alta Planta alta

 Primer Experimento de Mendel
Mendel cruzó plantas puras que diferían en una sola
característica (cruces monohíbridos)
 Generación parental : Generación P
 Primera generación filial: Generación F1

Planta Alta Planta corta Descendencia Alta

Generación P Generación P Generación F1

Toda la Generación F1 produjo plantas altas

 Primera ley de Mendel: Ley de la Uniformidad de
los Híbridos
 Cuando se cruzan dos variedades de raza pura, que difieren en una sóla
característica, todos los híbridos de la primera generación son iguales.

 La primera generación (F1) es toda igual fenotípicamente a uno de los

progenitores (P) (fenotipo dominante)
 Segundo Experimento de Mendel
• Cruce de plantas de la Generación F1 (todas altas):

 Segunda generación filial: Generación F2

Plantas Parentales Descendencia

Plantas Alta ¾ plantas altas y ¼ plantas cortas.

Generación F1 Generación F2

 En la generación F2 encontró una mezcla de plantas altas y plantas

cortas (reaparece fenotipo recesivo)
 Resultados de todos los cruzamientos de Mendel en los que las
plantas parentales difieren en un solo carácter

Fenotipo Relación
Cruza F1 F2
parental en F2

Lisa Semilla lisa x rugosa Todas lisas 5474 lisas;1850 rugosas 2,96:1

Amarilla Semilla amarilla x verde Todas amarillas 6022 amarillas;2001 verdes 3,01:1

Pétalos púpuras x
Púrpura Todos púrpuras 705 púrpuras;224 blancos 3,15:1
blancos
Vaina hinchada x Todas
Hinchada 882 hinchadas;299 hendidas 2,95:1
hendida hinchadas

Verde Vaina verde x amarilla Todas verdes 428 verdes;152 amarillas 2,82: 1

Flores axiales x
Axial Todas axiales 651 axiales;207 terminales 3,14: 1
terminales

Largo Tallo largo x corto Todos largos 787 largos;277 cortos 2,84: 1

 F1: todas tienen el fenotipo dominante

 F2 (Autofecundación de F1): relación siempre es 3:1 (dominate:recesivo)
 Segunda ley de Mendel: Ley de la Segregación
o Separación de los alelos
 La descendencia hereda factores de ambos padres, por lo tanto cada planta
contiene dos factores (genes) para cada rasgo

 Las plantas transmiten factores hereditarios (genes) a la descendencia en los

gametos

 Los factores hereditarios de los padres se segregan (separan) durante la

formación de las células sexuales (meiosis) y cada gameto recibe un factor.

Parental

Gametos

Descendencia
 Ley de la separación de los alelos:
Cruces heterocigotos

Gametos Amarillo=Dominante
A a A a

Verde=Recesivo

Dominante

Recesivo
 Cuadro de Punnett

 Posibles genotipos :

Aa x Aa

A a A a Genotipo:
p AA = ¼
p Aa = ½
p aa = ¼

AA Aa Fenotipo:
Dominante (A): ¾
Recesivo (aa) : ¼
Aa aa
 Retrocruzamiento o Cruzamiento de Prueba
¿Cómo distinguir plantas heterocigóticas de homocigóticas con fenotipo dominante?

 Se cruza el fenotipo dominante con plantas con fenotipo recesivo (aa)

Homocigótica Heterocigótica

 Homocigótica: Toda la descendencia es igual (fenotipo dominante)

 Heterocigótica: 50% fenotipo recesivo
Tercera ley de Mendel: Ley de la recombinación
independiente de los factores
 Cada carácter está determinado por un gen diferente

 La transmisión de un alelo de un gen es independiente de la

transmisión de un alelo de otro gen.

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4
Cruces dihíbridos: cruce de plantas heterocigóticas
para dos caracteres distintos (ej. AaBb)
 Generación F1 se origina de plantas parentales homocigóticas
para dos características diferentes

Alelo dominante:
A: amarillo
B: Textura lisa

(Planta Dihíbrida)
Cruce
Dihíbrido

F1

Gametos

F2
 Herencia Mendeliana en el Hombre
(Mendelian Inheritance in Men-MIM)
 Herencia monogénica (un gen) de rasgos o caracteres (patógicos
y no patológicos)
Mujer
A|A a|a

A|a a|a
Hombre

A| a a|a

heterocigoto homocigoto

 La mayoría de los rasgos humanos no son de trasmisión

mendeliana, si no multifactoriales o poligénicos
 Rasgos Fenotípicos
Hereditarios en Humanos

Recesivo: pies planos

Recesivo: dedo anular

más largo.

Recesivo: Inclinación a
un ángulo mayor de 45
grados
 Diversidad/Variabilidad

¿Qúe determina las diferencias entre

individuos, si el ADN es 99.9% idéntico en
todos los seres humanos?

¿Si heredamos la mitad de la

información genética del padre y la
mitad de la madre, por qué no todos
los hermanos somos iguales?
 Variabilidad Genética entre hermanos

 Segregación independiente de los cromosomas:

más de 8 millones de posibles combinaciones (2²³) en
los gametos (Anafase I, Meiosis I)

 Recombinación Homóloga: «crossing-over» entre

cromosomas homólogos (Meiosis I)

 Mecanismos epigenéticos: efecto del medio ambiente

sobre la expresión los genes
 Recombinación Homóloga

Meiosis I

«Entrecruzamiento» entre cromosomas homólogos

 Epigénetica
¿ Por qué todas las células de un organismo tienen el mismo genotipo,
pero distintos fenotipos?

Waddington, 1950s
 Epigenética
 Estudia las modificaciones que regulan la expresión génica sin
alterar la secuencia del ADN y se mantienen durante las divisiones
celulares

Mecanismos Epigenéticos:

• Organización Nuclear

• Remodelación de la Cromatina

P
• Modificaciones de Histonas
Ac
Me

P • Metilación del ADN

• ARNs no codificantes
Me

Me
 Mecanismos/Alteraciones
Genéticas Epigenéticas
Mutaciones Metilación del ADN

Translocaciones
Modificaciones de las Histonas
Euchromatin Heterochromatin
Eucromatina
(active/accessible) Heterocromatina
(inactive/condensed)

t(9,22)
Cr 22
Cromosoma
Cr 9 Filadelfia

Jenuwein T, Allis CD. Science 2001

HMTase
Estudios Epigenéticos en Gemelos monocigóticos

Fraga et al. PNAS 2005

 Polimorfismos Únicos
(Single Nucleotide Polymorphisms – SNPs)

 Variaciones en la secuencia del ADN (sustituciones)

 frecuencia > 1% en la población (variantes comunes)

 Ocurren cada 1000 pares de bases

 No tienen efecto clínico o tienen un

efecto débil (predisposición a
enfermedades)

 GWAS (Genome-Wide Association

Studies)
 Mutaciones
 Variaciones/cambios en la secuencia del ADN
(sustituciones, inserciones, deleciones) de uno o
varios nucleotidos

 frecuencia < 1% en la población (variantes raras)

 Efectos deletéreos (desarrollo de

enfermedades, alteran la función
proteica)

 Efectos positivos (adaptativos)

 Neutras (sin significado clínico)