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Microencapsulación de eucaliptol en polietilenglicol y policaprolactona

utilizando partículas de soluciones saturadas de gas
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Cite esto: RSC Adv., 2019, 9, 34039

Jubril Olayinka Akolade, * ab Mohammed Balogun, una Andri Swanepoel, una

C AbdullahiAhmed Yusuf re y Philip Labuschagne una

Rasheed Bolaji Ibrahim,
Artículo de acceso abierto. Publicado el 23 de octubre de 2019. Descargado el 24/10/2019 2:47:17 a.m.

El eucaliptol es el éter cíclico natural que constituye la mayor parte de los terpenoides que se encuentran en los aceites esenciales de

Eucalipto spp. y se utiliza en aromaterapia para el tratamiento de migraña, sinusitis, asma y estrés. Actúa inhibiendo el metabolismo del ácido

araquidónico y la producción de citocinas. La inestabilidad química y la volatilidad del eucaliptol restringen su aplicación terapéutica y exigen la

necesidad de desarrollar un sistema de administración apropiado para lograr una liberación prolongada y mejorar su bioactividad. Sin embargo, el

método de síntesis del sistema de administración debe ser adecuado para evitar la pérdida o inactivación del fármaco durante el procesamiento. En

este estudio, dióxido de carbono supercrítico (scCO 2) se exploró como un disolvente alternativo para la encapsulación y coprecipitación de eucaliptol con

polietilenglicol (PEG) y / o policaprolactona (PCL) utilizando

las partículas del proceso de solución saturada de gas (PGSS). Los polímeros y el eucaliptol fueron premezclados y

luego procesado en autoclave PGSS a 45 C y 80 bar durante 1 h. La mezcla en scCO 2 fue micronizado y caracterizado. La presencia de eucaliptol en las

partículas precipitadas fue con fi rmed por infrarrojos

espectroscopía, cromatografía de gases y espectrometría de masas. Las proporciones de peso de PEG - Mezclas de PCL signi fi suavemente en fl capacidad

de carga condicionada y encapsulación e ffi eficiencia con 77% de eucaliptol encapsulado en una mezcla compuesta 4: 1 de PEG - PCL. La distribución del

tamaño de partícula del PGSS-

Las partículas micronizadas oscilaron entre 30 y 260 metro metro. ScCO 2 La microencapsulación asistida en PEG y PCL redujo la pérdida del fármaco

volátil durante un estudio de vaporización de dos horas y la adición de PCL extendió la

Recibido el 16 de agosto de 2019 Aceptado el 29
tiempo medio de liberación en fisiológicos simulados fl fluidos. Se mantuvieron las actividades de eliminación de radicales libres e inhibidora de la
de septiembre de 2019
lipoxigenasa del eucaliptol formulado en las partículas micronizadas de PGSS. Hallazgos de este
DOI: 10.1039 / c9ra06419b
estudio demostró que el scCO 2- La micronización asistida se puede utilizar para la encapsulación de fármacos volátiles en micropartículas poliméricas sin

rsc.li/rsc-advances un ff afectando la bioactividad del fármaco.

antitusivo para el tratamiento de los resfriados y se recomienda como demulcente para los
Introducción dolores de garganta. 5

El eucaliptol es el compuesto quimiotípico nativo de los aceites esenciales de Eucalipto spp. Clínicamente, el monoterpenoide es un anti-en • ammatorio
Es un éter cíclico monoterpeno (1,3,3trimetil-2-oxabiciclo [2.2.2] octano), también agente prescrito para el control de la hipersecreción de moco. Más temprano

comúnmente denominado 1,8-cineol y se puede encontrar en cantidades apreciables en in vitro estudios de Juergens et al. 6 reportado para el • primera vez inhibitoria e ff Efectos
otras plantas aromáticas pertenecientes a la familia Myrtaceae. y Lamiaceae. 1,2 El del eucaliptol sobre la producción de citocinas y el metabolismo del ácido araquidónico
eucaliptol generalmente se reconoce como seguro y está aprobado para su uso como • avourant,
en los monocitos sanguíneos humanos. Además mostraron la moduladora e ff efectos del
fragancia o aditivo en alimentos, cosméticos y medicamentos. 3 Tradicionalmente, el uso monoterpenoide en • mediadores amatorios en linfocitos humanos cultivados 7 y la
del eucaliptol en otorrinolaringología para el tratamiento de enfermedades de las vías justificación de su uso como agente mucolítico en el tratamiento de enfermedades de
respiratorias superiores como el asma y la sinusitis se remonta al 19 th las vías respiratorias superiores e inferiores. 8 Otro cribado preclínico de eucaliptol contra
infecciones microbianas y virales, 9,10 úlcera gástrica y colitis, 11,12 daño hepático y estrés
oxidativo, 13,14 dolor y neumonía, 15,16 cáncer y tumores, 17,18 enfermedades cardiovasculares

siglo. 4 En aromaterapia, se utiliza como inhalación de vapor. y neurodegenerativas 19,20 También se han atribuido a su capacidad inherente para
modular redox y en • procesos de ammation.

una Polímeros y compuestos, Clúster de productos químicos, CSIR, Sudáfrica. Correo electrónico:

akoladejubril@yahoo.com ; Tel: +27 718921863

segundo Centro de Investigación Avanzada en Biotecnología, Complejo de Ciencia y Tecnología Sheda, Nigeria. Correo
electrónico: jo.akolade@shestco.gov.ng ; Tel: +234 7035722795
C Departamento de Bioquímica, Universidad Estatal de Kwara, Molete, Nigeria
re Departamento de Zoología y Entomología, Universidad de Pretoria, Sudáfrica
Anteriormente hemos demostrado que el eucaliptol es el principal componente
bioactivo que puede ser responsable de las propiedades antihiperglucémicas del aceite
esencial de Hoslundia

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opuesto en ratas diabéticas inducidas químicamente. 21 Otro in vitro
Los estudios también mostraron propiedades inhibidoras del eucaliptol contra las enzimas
que digieren carbohidratos. 22,23 A pesar de los múltiples
Los atributos farmacológicos del eucaliptol, su escasa solubilidad en agua, su
inestabilidad química y su alta volatilidad han restringido su administración oral para el
tratamiento de diversas enfermedades metabólicas. Cuando se ingiere, las enzimas
microsomales hepáticas también lo metabolizan fácilmente a sus derivados
hidroxilados, 2 una-
hidroxi-1,8-cineol y 3 una- hxdroxi-1,8-cineol. 24 Por tanto, es necesario proteger el fármaco
de la degradación mientras está en tránsito hacia el sitio de acción objetivo.
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Se logró una liberación lenta de eucaliptol luego de la encapsulación en una mezcla
de polímeros preparada usando el método de desplazamiento de solvente. 25 Además, un
sistema de administración de fármacos auto-microemulsificante cargado con eucaliptol
signi • lesión endotelial inducida por lipopolisacáridos atenuada en ratones, en
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comparación con un fármaco no formulado a la misma dosis. 26 El mayor inhibidor e ff efecto utilizando ensayos de inhibición de radicales libres (DPPH) y lipoxigenasa (LOX).
de la droga en • Los marcadores inflamatorios se atribuyeron a la mejora de la
biodisponibilidad del fármaco. vía
encapsulación en el sistema de administración de micro-fármacos. La encapsulación
junto con la micronización en una matriz polimérica puede prevenir la vaporización y
proteger contra la degradación oxidativa y enzimática del eucaliptol. Un sistema de
administración apropiado desarrollado para encapsular eucaliptol puede mejorar su
estabilidad y solubilidad, así como mantener la liberación del fármaco y mejorar su
bioactividad.
Las técnicas convencionales de microencapsulación, como el desplazamiento de
disolvente y los sistemas autoemulsionantes, requieren grandes volúmenes de disolventes
orgánicos y procesos de postratamiento que requieren mucho tiempo y una gran demanda
de energía para reducir los niveles de disolvente residual a límites seguros. Carbono
supercrítico
dióxido (scCO 2) tecnología o ff ers un método alternativo para la microencapsulación de
aceites esenciales que evita el exceso
uso de disolventes orgánicos o técnicas de tratamiento posterior al procesamiento. Los
aceites esenciales se han encapsulado en liposomas y
polímeros que utilizan scCO 2 técnicas como la expansión rápida de solución supercrítica
(RESS) y partículas de gas saturado
solución (PGSS) respectivamente. 27 - 30
La técnica RESS emplea scCO 2 como disolvente y utiliza codisolventes orgánicos
como el etanol que pueden desnaturalizar la
bioactivo con residuo no deseado e ff ect en la fórmula de la droga-
ción. A diferencia de RESS que usa scCO 2 como solvente, el proceso PGSS
explota la capacidad de scCO 2 licuar y plastificar una gama de polímeros como
polietilenglicol (PEG) y polietileno
caprolactona (PCL) a presiones relativamente altas y bajas temperaturas al reducir el
punto en el que se funden los polímeros. Generalmente, el proceso PGSS para
formulaciones de administración de fármacos implica la saturación de una mezcla de
fármaco y polímero o mezcla de
polímeros con scCO 2. A esto le sigue la expansión de las soluciones saturadas de gas a
temperatura ambiente acompañada de
reducción rápida de la presión a través de una boquilla en una cámara de pulverización que da como
resultado la coprecipitación del polímero y la mezcla de fármacos. 31,32
Esto permite incorporar compuestos volátiles como el eucaliptol en polímeros a
temperaturas más bajas, lo que reduce el riesgo de vaporización durante el
procesamiento.
Aceites esenciales de di ff diferentes plantas y constituyentes terpénicos individuales,
como el limoneno, se han logrado
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encapsulado en modi de anhídrido octenil succínico • almidón ed, PCL y PEG utilizando
PGSS. 29,30,33,34 Varona et al. 30 mostró que se logró una mayor actividad antibacteriana para las
partículas de aceite esencial de lavandina producidas por el secado con PGSS en
comparación con las producidas por el secado por aspersión. El uso de PCL solo como
vehículo de administración de fármacos está limitado debido a su alta hidrofobicidad. Por
tanto, el PEG se usa ampliamente debido a su solubilidad en agua. Sin embargo, para
establecer la liberación controlada de fármacos durante la disolución de PEG en fisiología • fluidos,
se ha demostrado que la combinación del PEG con polímeros hidrófobos como el PCL tiene
un impacto positivo en la cinética del fármaco ye ffi cacy. 35,36 Por lo tanto, en este estudio, la
idoneidad de las mezclas de PEG y PCL para la micronización y encapsulación de
el anti-en natural • agente inflamatorio, eucaliptol en scCO 2 como partculas
coprecipitadas de una solucin saturada de gas se investigaron
cerrada. También evaluamos las bioactividades del polímero. - partículas de eucaliptol
Resultados y discusión
Caracterización química
Los polímeros y el eucaliptol se procesaron, coprecipitaron y micronizaron con éxito
utilizando • tecnología uid. La espectroscopia FTIR estableció la presencia del eucaliptol
en las partículas de PGSS (Fig. 1). Un estudio anterior informó que el C - O - Se detectó
estiramiento C a 990 cm 1 en eucaliptol. 37 En el presente análisis, el grupo funcional éter
se observó a 984 cm 1 para las partículas micronizadas de PGSS encapsuladas con
eucaliptol (Fig. 1A). La banda de absorción del grupo funcional carbonilo PCL, C] O
observado a 1720 cm 1
para las partículas vacías shi • ed hasta 1723 cm 1 en el scCO 2- PEG ternario procesado - PCL
- compuestos de eucaliptol. Similarmente hay
eran shi • s del hidroxilo, C - O - H de PEG hasta 1102 cm 1 y el éter, C - O - C de eucaliptol a
985 cm 1 ( Figura 1B). El shi • Los s en los picos son indicativos de una posible interacción
intermolecular entre los componentes del compuesto ternario. La presencia de
eucaliptol en partículas micronizadas de PGSS se • rmed usando GC-MS (Fig. 2). El éter
cíclico se detectó a los 13 minutos y los datos de MS se alinearon con los de la
biblioteca de referencia para
1,8-cineol.
Características de carga y encapsulación
Capacidad de carga y encapsulación e ffi de PEG y PCL de diferentes proporciones de
peso después del procesamiento con eucaliptol en
scCO 2 se muestran en la Tabla 1. PGSS procesó una carga del 20% en peso del
eucaliptol a los polímeros, pero solo
El 17,5% fue detectable en partículas encapsuladas con PEG en comparación con la carga del
19% para las partículas micronizadas de PCL. Se han informado rendimientos porcentuales
similares en otros estudios que utilizan di ff diferentes activos terpénicos. 30,38 En este estudio, la
encapsulación e ffi-
la eficiencia fue significativa • suavemente p < 0.05) menor en PEG 4000 ( 61%), cuando
en comparación con PCL 10000 ( 77%) o las mezclas poliméricas (63 - 77%). Los resultados
calculados mostraron que la encapsulación e ffi cienciencias
registrados en este estudio fueron más altos o dentro del rango de los reportados
previamente en la literatura. GRAMO ˆ yo estaño et al. 39 mostró que la encapsulación e ffi La
eficiencia del aceite volátil de ajo estaba entre 26 -
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Figura 1 Espectros FTIR de polietilenglicol y policaprolactona procesados en dióxido de carbono supercrítico con o sin eucaliptol (A ¼ grupo funcional éter que se produce alrededor de 1000 cm 1; segundo ¼
di ff diferentes grupos funcionales entre 1800 - 700 cm 1).

49% y el del aceite de lavandina fue reportado por Varona et al. 29 ser - estar contenido de ibuprofeno en PEG 6000 partículas micronizadas, en comparación con PEG 2000. Del

entre 14 - 66%, cuando se procesa en PEG 6000 y PEG 9000, mismo modo, un mayor contenido de segundo- caroteno

respectivamente. Estos signi • variaciones de canto en la encapsulación e ffi- fue encapsulado en PCL 10000 como contra PCL 6000 utilizando las mismas condiciones de

las ciencias pueden deberse a ff diferencias en los pesos moleculares de los polímeros, procesamiento de PGSS. 38 Viscosidad de la solución, que es

condiciones de procesamiento de PGSS o métodos analíticos empleados para la se ha demostrado que una función del peso molecular es un factor limitante que significa • suavemente
determinación de constituyentes volátiles encapsulados. Un estudio previo de Chen et al. 40 en • uencia la encapsulación del polímero e ffi eficiencia. 41
mostró más alto

Figura 2 Un cromatograma de iones totales representativo y espectros de masas que muestran la presencia de eucaliptol (tiempo de retención 12,95 min) en micropartículas poliméricas.

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tabla 1 Capacidad de carga y encapsulación e ffi eficiencia de eucaliptol coprecipitado con

polietilenglicol (PEG) y policaprolactona (PCL) utilizando dióxido de carbono supercrítico una

% Capacidad de carga Encapsulación e ffi eficiencia

PCL (100) 19.03 0,14 C 76,78 1.05 C

PEG (50) - PCL (50) 13,83 1.06 una 63,42 1,32 una

PEG (60) - PCL (40) 16.08 0,12 segundo 70,62 0,90 segundo

PEG (70) - PCL (30) 17.21 0,10 antes de Cristo 72,88 0,12 segundo

PEG (80) - PCL (20) 17.38 0,04 antes de Cristo 77.01 0.48 C
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PEG (90) - PCL (10) 18.01 0,03 antes de Cristo 77,36 0,31 C
PEG (100) 17,47 0,01 antes de Cristo 60,69 0,52 una

una Los valores son di media ff Los superíndices de una columna son significativos. • suavemente di ff diferentes
SEM de tres determinaciones y aquellas con
el uno del otro p < 0,05).
Fig. 3 Pérdida de eucaliptol (EUC) a 37 C a partir de partículas micronizadas de polietilenglicol
(PEG) y policaprolactona (PCL) producidas con dióxido de carbono supercrítico (los puntos en el
gráfico son la media SEM de
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tres determinaciones; Vermont 50 ¼ tiempo medio de vaporización).

La capacidad de carga y encapsulación e ffi La eficiencia de las mezclas poliméricas
disminuyó a medida que aumentaron las relaciones de peso de PCL a PEG (Tabla 1).
Una disminución drástica en la capacidad de carga al 14% y una reducción en la promedió alrededor del 40% de pérdida, extendiendo el tiempo medio de vaporización a 126, 133

encapsulación e ffi Se observó una eficiencia del 13% en la mezcla que contenía y 154 min, respectivamente. El peso molecular, la porosidad y el tamaño de las partículas juegan

proporciones en peso iguales de PCL y PEG. En contraste con este estudio, un papel sustancial en la liberación del fármaco volátil bajo tratamientos térmicos. Hsieh et al. 45 liberación

Thonggoom et al. 42 informó que la capacidad de carga y la encapsulación e ffi La eficiencia controlada demostrada de aceite volátil de citronela a partir de microcápsulas de quitosano
aumentó al aumentar la longitud del bloque de PCL cuando el aceite volátil de clavo se preparadas en emulsión de aceite / agua; Se observó una liberación más lenta bajo tratamientos

microencapsuló en copolímeros dibloque de PCL y PEG. Atribuyeron la concentración térmicos en partículas con membrana de pared celular más gruesa, así como en aquellas de

dependiente e ff efecto de interacciones hidrófobas más fuertes y enlaces de hidrógeno tamaños más grandes.

en el PEG- segundo- PCL. En otro estudio, la encapsulación absoluta de eugenol en PCL

utilizando una emulsión-di ff El método de uso también se atribuyó a la hidrofobicidad de En este estudio, el procesamiento de eucaliptol en scCO 2 con compuestos

PCL. 43 Estudios previos en nuestro laboratorio también demostraron que el poliméricos y la posterior micronización produjo co-

coprocesamiento de polímeros en partículas precipitadas con un diámetro medio de volumen amplio de 70 - 260 metro reflexionando
sobre la técnica DLS y 30 - 45 metro m de tamaño de extrapolación de SEM (Tabla 2).
CLAVIJA - Las partículas de eucaliptol eran más pequeñas que las de PCL. - eucaliptol o

scCO 2 Facilitó las interacciones de enlace de hidrógeno entre los - O - PEG - PCL - eucaliptol. Es más probable que las partículas más grandes tengan una

Grupo H de PEG y grupo C] O de polivinilpirrolidona. 31,44 especificación total más pequeña. • c, retardando por tanto la vaporización del eucaliptol.

De manera similar, pueden haber ocurrido interacciones de enlaces de hidrógeno Más aún, la observación microscópica de los compuestos poliméricos reveló di ff diferentes

entre PEG y PCL durante el procesamiento en scCO 2, que puede ser responsable de la grados de porosidad, un examen más detallado a mayor magni • catión reveló la naturaleza

mayor incorporación de eucaliptol en altamente porosa de las micropartículas de PEG (Fig. 4). Esta característica física también

el PEG - PCL en comparación con el porcentaje en PEG solamente. Sin embargo, la puede contribuir a la velocidad de vaporización del eucaliptol a partir de partículas PGSS

disminución dependiente de la concentración en la capacidad de carga y la encapsulación e ffi micronizadas durante el tratamiento térmico.
eficiencia entre las diversas proporciones de peso de PEG - Las mezclas de PCL analizadas
en este estudio pueden deberse probablemente a interacciones intermoleculares reducidas
cuando
scCO 2 se absorbe en las mezclas de PEG - PCL, lo que restringe la movilidad y el Propiedades térmicas y de almacenamiento

blindaje de las interacciones del enlace H entre los

Se observaron alteraciones en el punto de fusión y entalpía de fusión de polímeros
polímeros. 44
procesados con o sin eucaliptol (Fig. 5). los

Tamaño, morfología y volatilidad

Tabla 2 Tamaño del polímero - micropartículas de eucaliptol producidas utilizando dióxido de carbono
supercrítico una
Para lograr un mayor grado de hidrofobicidad y liberación controlada de eucaliptol a
partir de la administración de fármacos a base de PEG
Media de volumen Tamaño de partícula
portadores, la fracción de peso máxima de PCL 10000 ( 0.2) en mezclas de PEG - PCL que
Polímero - eucaliptol diámetro metro metro) por SEM ( metro metro)
dio valores no signi • suavemente di ff erent del
capacidad de carga óptima y encapsulación e ffi Se seleccionó la eficiencia para una PCL - EUC 176,33 1,00 segundo 42,54 3,73

caracterización adicional. La figura 3 muestra el pro de vaporización • le de eucaliptol en CLAVIJA - PCL - EUC 261,93 7.81 C 35,81 1,49
CLAVIJA - EUC 72,46 3,45 una 34,10 2,08
las partículas micronizadas de PGSS usando tratamiento térmico a 37 C. Hubo una
una PCL ¼ policaprolactona; EUC ¼ eucaliptol; CLAVIJA ¼ polietilenglicol. Los valores son malos
pérdida del 96% de aceite de eucaliptol no encapsulado dentro del período experimental
SEM de tres determinaciones y aquellas con
de 2 h, con un tiempo medio de vaporización de 58 min, mientras que
di ff Los superíndices de una columna son significativos. • suavemente di ff diferentes el uno del otro p < 0,05).

precipitación de fármaco con PEG 4000, CLAVIJA - PCL y PCL 10000

34042 | RSC Adv., 2019, 9, 34039 - 34049 Esta revista es © The Royal Society of Chemistry 2019
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Figura 4 Tamaño y morfología de micropartículas de polietilenglicol (PEG) y policaprolactona (PCL) coprecipitadas con eucaliptol (EUC) utilizando dióxido de carbono supercrítico (A ¼ 1000 y B ¼ 6000).

punto de fusión del PEG procesado con PGSS 4000 fue mayor y el calor de fusión fue el
doble que el de PCL 10000 ( Fig. 5; lineas solidas). los
alta naturaleza cristalina de PEG 4000 También fue corroborado durante experimentos
preliminares de células de vista, donde la fusión completa de
CLAVIJA 4000 en dióxido de carbono a 80 bar se observó a 48 C, PCL
derretido a 40 C y 47 C para el 4: 1 PEG - Mezcla de PCL. La inclusión de eucaliptol en
estos polímeros dio como resultado el ensanchamiento de los picos de fusión como es
evidente a partir de los termogramas de DSC (Fig. 5; líneas discontinuas). Esto sugirió
alguna alteración en las estructuras cristalinas y, en consecuencia, un mayor grado de
cristalinidad.

Figura 5 Termogramas ( fi primer ciclo de calor) de micropartículas de polietilenglicol (PEG) y policaprolactona (PCL) formuladas con o sin eucaliptol (EUC) utilizando dióxido de carbono supercrítico.

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Tabla 3 Temperatura de fusión y calor de fusión de polietilenglicol (PEG) y policaprolactona (PCL) procesados en dióxido de carbono supercrítico con o sin eucaliptol una

Temperatura de fusión C Entalpía de fusión, J g 1

Procesado en scCO 2 Procesado en scCO 2 Procesado en scCO 2 Procesado en scCO 2

sin eucaliptol con eucaliptol sin eucaliptol con eucaliptol

PCL 55.30 53,46 82,48 75,88

CLAVIJA - PCL 59.08 57,97 140,10 129,52
CLAVIJA 62,42 60,23 178.30 170.30
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una scCO 2 ¼ dióxido de carbono supercrítico.

heterogeneidad. Dado que el eucaliptol es un líquido volátil, el pico de termodesorción en entalpía fue de solo 4.5% cuando se incorporó eucaliptol usando el proceso PGSS.
se detectó a 80,88 C.Este pico de desorción de eucaliptol no se detectó en el
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termograma de polímero. - micropartículas de eucaliptol durante la • Primer o segundo La fracción en peso de PEG cristalino (wcrPEG) procesado con PCL con o sin
ciclo de calor. Sin embargo, la temperatura de inicio de fusión y el calor de fusión fueron eucaliptol se calculó como fracción del calor de fusión del PEG. - Mezcla de PCL al valor

menores en el polímero. - micropartículas de eucaliptol en comparación con el polímero de la fracción en peso (wPEG) del calor de fusión del homopolímero de PEG. 44

vacío, lo que sugiere que la presencia del eucaliptol en la matriz polimérica rompió la
estructura cristalina del polímero. En comparación con otros estudios, el PEG - Las
partículas micronizadas de PCL mostraron un pico de fusión bimodal, lo que indica que
su amplio endotermo fue contribuido por ambos dominios cristalinos de PEG y PCL.
Thermogram pro similar • Se han informado casos en copolímeros tribloque de PEG /
PCL sintetizados mediante el uso de polímeros de apertura de anillo.
El wPEG del compuesto polimérico para este estudio fue 0,8.
Por lo tanto, la cristalinidad calculada de PEG 4000 una • er mezclando con
PCL 10000 en supercrítico • uid fue 0,98, con una reducción adicional a 0,91 con la
incorporación de eucaliptol. Esta reducción sugiere
altos niveles de interdispersión del fármaco en la matriz de las mezclas poliméricas. El grado de
cristalinidad de los portadores de administración de fármacos en micropartículas es muy crucial
para el atrapamiento sostenido del fármaco volátil durante el almacenamiento y liberación
controlada del fármaco en condiciones fisiológicas. • líquidos después de la administración. 33

merización 46 y copolímeros de PEG / PLA producidos con scCO 2. 47

En los compuestos ternarios de PEG - PCL - eucaliptol, había La capacidad de carga de fármaco de las partículas micronizadas de PGSS como en • influido

un signi • No puede disminuir el calor de fusión (7,5%) en comparación con el copolímero por el almacenamiento durante cuatro meses, ya sea en el refrigerador (4 C) o en la cámara

de PEG procesado sin el fármaco, aunque sólo se produjo un ligero cambio (1 C) en la de humedad (30 C; humedad relativa del 70%) se muestra en la Fig. 6. En general, la pérdida

temperatura de fusión (Tabla 3). En el homopolímero de PEG el cambio del fármaco volátil fue significativa • ligeramente más bajo en muestras refrigeradas ( p < 0,05),

que los almacenados en la cámara de humedad. UNA • er cuatro meses de

Figura 6 En fl uencia de las condiciones de almacenamiento sobre la capacidad de carga de micropartículas de polietilenglicol (PEG) y policaprolactona (PCL) formuladas con eucaliptol utilizando dióxido de carbono
supercrítico (* líneas continuas ¼ almacenamiento a 30 C y 70% de humedad relativa; líneas de trazos ¼ refrigeración a 4 C; T 4

¼ a los 4 meses; los puntos en el gráfico son medios SEM de tres determinaciones).

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En refrigeración, solo el 3,5% del eucaliptol se perdió en las micropartículas de PEG, mientras dio una encapsulación óptima e ffi La eficiencia resultó en una liberación sostenida
que en las PEG se registraron pérdidas del 14% y el 21% - mejorada de eucaliptol. El PEG - La mezcla de PCL se puede optimizar aún más para la
Micropartículas de PCL y PCL, respectivamente. En consecuencia, los análisis de las liberación controlada de fármacos volátiles utilizando varios diseños y enfoques
muestras almacenadas en la cámara de humedad revelaron pérdidas agravadas de experimentales.
21%, 29% y 35% de eucaliptol de PEG, PEG - Partículas coprecipitadas de PCL y PCL.
La naturaleza altamente cristalina de las formulaciones que contienen PEG puede Bioactividades
atribuirse a la signi • suavemente p < 0,05) reducción de la pérdida de aceite durante el
Finalmente, el en • La influencia de las partículas micronizadas con PGSS sobre las
almacenamiento. También podría haber algún grado de interacciones de enlaces H
bioactividades del eucaliptol se muestra en las Figuras 8 y 9. El ensayo DPPH es un método
entre el PEG y el eucaliptol, como se desprende del estudio FTIR (Fig. 1). La reducción
simple, rápido y el más utilizado para in vitro
de PEG o PEG - El calor de fusión de PCL después del procesamiento de PGSS con
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evaluación de la propiedad antioxidante de compuestos o extractos. Da un color violeta

eucaliptol también podría sugerir alguna acción de refuerzo cristalino de las
que se puede leer y cuanti • ed en solventes orgánicos apropiados usando
interacciones de los enlaces H entre el PEG y el eucaliptol (Tabla 3).
espectrofotometría. El grado de decoloración de la solución de DPPH cuando se prueba
contra eucaliptol o polímero. - Las micropartículas de eucaliptol disueltas en DCM se
calcularon como porcentaje de actividad de eliminación de radicales (Fig. 8). La
actividad de eliminación de DPPH aumentó a medida que la concentración de
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Lanzamiento pro • les

Lanzamiento acumulativo pro • les de eucaliptol en fisiológicos simulados • Los fluidos se aumento del fármaco, con una concentración media de captación de radicales de 145

muestran en la Fig. 7. Una ráfaga de liberación de super • Se observó eucaliptol cial de mg de equivalente de eucaliptol (Fig. 8). Las micropartículas poliméricas; PEG, PCL y

las partículas micronizadas de PGSS dentro de los 30 min de dispersión y agitación PEG - PCL formulado con 20% de eucaliptol (200 mg), dio 40%, 42% y 49% de actividad

suave a 100 rpm en SGF. Liberación de 5,64%, 7,91% y 15,21% de eucaliptol de PCL, de eliminación de radicales, correspondiente a aproximadamente 85 mg, 95 mg y 135

PEG - PCL y PEG respectivamente fueron cuanti • ed un • er un experimento de disolución mg equivalentes de eucaliptol, respectivamente. El equivalente de eucaliptol calculado
de 2 h en SGF. En SIF, liberación acumulativa e ffi- en el PEG - Las micropartículas de PCL estaban dentro del rango de la concentración
media de captación de radicales del fármaco. Estos datos muestran que la bioactividad

La eficiencia del fármaco de PEG triplicó un • er 8 hy el porcentaje de liberación (49%) del eucaliptol no fue una ff efecta después de la encapsulación en los diversos polímeros

fue casi el doble que el de PEG - Compuesto PCL (27%). Solo se registró un aumento
marginal del 6 al 7% en las micropartículas de PCL. De manera acumulativa, al final del
experimento de 24 h, se liberó una cuarta parte del fármaco en la solución de SPS a usando scCO 2 Proceso PGSS.

partir de micropartículas de PCL, mientras que el 88% de liberación e ffi- También se llevó a cabo un ensayo de inhibición de LOX para
corroboran la actividad sostenida del eucaliptol encapsulado en las partículas

La eficiencia se totalizó para las partículas micronizadas de PEG. Liberación de eucaliptol micronizadas de PGSS. El en • El eucaliptol inhibió el marcador enzimático inflamatorio

del PEG - El copolímero de PCL se retrasó en un 20% en comparación con el de una manera dependiente de la concentración con una concentración inhibidora

homopolímero de PEG, extendiendo el tiempo medio de liberación a 17 h en media de 138 mg (Fig. 9). El eucaliptol está clínicamente aprobado como antiin • agente

contraposición a las 10 h calculadas para el sistema de administración de PEG. La inflamatorio y actúa inhibiendo la LOX, una enzima clave en la producción de

naturaleza altamente hidrofóbica de PCL en solución acuosa puede atribuirse a la leucotrienos. 8 Las micropartículas poliméricas; PEG, PEG - PCL y PCL formulados con

liberación retardada observada en formulaciones que contienen PCL. Por tanto, la 20% de eucaliptol (200 mg) dieron 42%, 50% y 52% de inhibición de LOX,

incorporación de PCL en las micropartículas de PEG en proporciones de peso que correspondiente a

Figura 8 Actividad captadora de radicales libres de micropartículas de polietilenglicol (PEG) y

Figura 7 Liberación acumulada de eucaliptol a partir de micropartículas de polietilenglicol (PEG) y policaprolactona (PCL) formuladas con eucaliptol (EUC) utilizando dióxido de carbono supercrítico
policaprolactona (PCL) formuladas con dióxido de carbono supercrítico en fl fluidos (los puntos en el (RSA) ¼ barrido de radicales
gráfico son la media actividad; Eq ¼ equivalente de concentración de eucaliptol; RSC 50 ¼ concentración media de
SEM de tres determinaciones; RT 50 ¼ tiempo medio de liberación). captación de radicales).

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Avances RSC Papel

PEG (24 g), PCL (24 g) y PEG - Las mezclas de PCL (24 g) se transfirieron al autoclave
PGSS (0,5 L de capacidad) que se precalentó con calentadores eléctricos a 45 C y • tted
con un agitador accionado mecánicamente. Para el procesamiento de
polímero-fármaco, se añadió eucaliptol (6 ml; carga del 20% p / p) al polímero

y se selló el autoclave. CO 2 El gas se extrajo de un cilindro de gas comercial estándar,

se bombeó a través de una cámara,
ajuste a la misma temperatura de 45 C que el autoclave. A continuación, se ajustó la
presión del autoclave a 80 bar. El polímero - Se dejó que la mezcla de eucaliptol se
licuara durante 30 min y se agitó adicionalmente durante 30 min a 150 rpm. El licor • El
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producto ed fue rociado y micronizado a través de un 500 metro m capilar con una
longitud de 5
mm, en una cámara de expansión de 10 L a presión atmosférica. Las partículas
Figura 9 Actividad inhibidora de la lipoxigenasa de micropartículas de polietilenglicol (PEG) y
micronizadas de PGSS se recogieron luego para caracterización y estudios adicionales.
policaprolactona (PCL) formuladas con eucaliptol (EUC) utilizando dióxido de carbono supercrítico
(% yo ¼ porcentaje de inhibición de
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lipoxigenasa; Eq ¼ equivalente de concentración de eucaliptol; RSC 50 ¼

concentración media de captación de radicales). Espectroscopia infrarroja

Los espectros infrarrojos de partículas se obtuvieron como describió anteriormente

Labuschagne et al. 31 usando el total atenuado
aproximadamente 78 mg, 139 mg y 144 mg equivalentes de eucaliptol, respectivamente. Re • Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (ATR-FTIR) (espectrómetro
Además, el análisis de correlación de los índices de respuesta mostró que el anti-in • actividadSpectrum100 FTIR PerkinElmer Inc., Norwalk, CT, EE. UU.). Los números de onda variaron
inflamatoria del polímero - Las partículas de eucaliptol están fuertemente ligadas a la desde 4000 cm 1 hasta 650 cm 1, utilizando cuatro escaneos con una resolución de 4 cm 1. Los
encapsulación e ffi- análisis de los resultados se realizaron utilizando espectroscopía Spectragryph-óptica para • mercancía.

la eficiencia r 2 ¼ 0,997), mientras que la actividad antioxidante se correlacionó fuertemente 48

con el diámetro medio del volumen ( r 2 ¼ 0,925). Esto implica que el tamaño y la cantidad
de aceite atrapado en el polímero signi • suavemente en • influyó en la bioactividad del aceite Cromatografía de gases y espectrometría de masas
(Tabla 4).
GC-MS (QP2010SE, Shimadzu, Kyoto, Japón) se utilizó para continuar con • rm la
presencia de eucaliptol en los compuestos poliméricos. Las partículas se lavaron tres
Experimental veces en hexano para eliminar el eucaliptol no encapsulado, el polímero - Los

Materiales compuestos oleosos se disolvieron luego en agua y / o acetona. El eucaliptol se

recuperó y se reconstituyó apropiadamente en hexano antes del análisis GC. El análisis
PEG (4000 g mol 1), PCL (10000 g mol 1), eucaliptol (densidad ¼
de GC-MS se llevó a cabo inyectando 1 metro L de muestra a 250 C con una relación de
0.921 g mL 1), Se adquirieron diclorometano (DCM), acetonitrilo, ácido linoleico,
división de 10: 1 en un capilar InertCap 5MS / NP (30 m
lipoxigenasa V de glycine max y 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo (DPPH) de Sigma Aldrich (St.
Louis, EE.UU.). El dióxido de carbono (99,99% de pureza) se adquirió de Air Products
0,25 milímetros 0,25 metro metro; GL Ciencias,
(Bryanston, Sudáfrica). Todos los demás productos químicos y reactivos utilizados
Tokio, Japón). La fuente de iones se hizo funcionar a 200 C y la temperatura del horno
fueron de calidad analítica y se compraron a proveedores de renombre.
se programó desde 50 C manteniendo durante 8 min y se incrementó a 8 Cmin 1 a 130
C, luego a 200 C a 5 C min 1 con un • rampa final a 280 C a 15 C min 1, y mantener
durante 4 min. Se utilizó helio como gas portador ( • caudal 1,0 mL min 1 y velocidad de
32 cm s 1). Los espectros de masas se registraron
Procesamiento en scCO 2 por PGSS

Supercrítico • uid aparato para PGSS se configuró como anteriormente
descrito por Labuschagne et al. 31 Procesamiento en scCO 2 se llevó a cabo en un reactor
a escala piloto Separex (Equipo Separex,
Champigneulles, Francia). Mezclas de licor • PEG capaces se mezclaron con PCL de
diferentes proporciones de peso (0,1 - 0,5). En di ff erent veces,
ded entre 50 y 6000 m / z en el modo de ionización por impacto de electrones (EI) a 70 eV
con una velocidad de escaneo de 2500. Los compuestos se identificaron • ed comparando
los espectros de masas obtenidos con los de las bibliotecas comerciales publicadas
NIST11 y Wiley (décima edición).

Análisis térmico
Cuadro 4 Coeficiente de correlación de Pearson ffi Clientes de bioactividades y características de
Di ff Se utilizó calorimetría de barrido diferencial (DSC Q2000, TA Instruments, New Castle,
partículas seleccionadas del polímero. - micropartículas de eucaliptol
DE, EE.UU.) para el análisis térmico de las muestras. Muestras (2 - 3 mg) se pesaron en
recipientes de aluminio. Un calor - frio - Se adoptó el protocolo de programación de
Encapsulamiento Media de volumen Partícula temperatura de calor. La temperatura osciló entre 20 y 250 C con una velocidad de
Capacidad de carga mi ffi eficiencia diámetro Talla
calentamiento de 10 C min 1 en una atmósfera de nitrógeno • tasa de flujo ¼ 10 mL min 1). Se
obtuvieron ciclos repetidos en todas las muestras para asegurar la reproducibilidad.
DPPH 0.388 0,664 0,925 0,140
0.502
SALMÓN AHUMADO 0,997 0,860 0,706

34046 | RSC Adv., 2019, 9, 34039 - 34049 Esta revista es © The Royal Society of Chemistry 2019
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Papel Avances RSC

Tamaño y morfología 0,01 M de fosfato bu ff er; NaCl al 0,89%; pH 7,4) las soluciones fueron
preparado en agua desionizada. Polímero - Las partculas de eucaliptol (500 mg) se
Se midieron los diámetros medios promediados en volumen (VMD) de las partículas
dispersaron en di ff tubos de 50 mL que contienen el simulado • líquidos suplementados
coprecipitadas usando un analizador de dispersión de luz láser de múltiples ángulos Malvern
con 10% de hexano. La liberación acumulada se llevó a cabo simultáneamente en SGF
Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, Worcestershire, Reino Unido). Las partículas se
durante 2 h, seguido de SIF hasta 8 hy luego con SPS hasta 24 h. Las mezclas se
dispersaron en agua y se sometieron a ultrasonidos antes de la medición a 25 C. La
agitaron a 100 rpm y 37 C. ff En diferentes intervalos de tiempo (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12,
morfología se examinó con diferentes magni • catión (1000 - 10000) utilizando un Zeiss Gemini
24 h), se detuvo la agitación, se dejó que la mezcla se separara en reposo y se tomó
Ultra Plus FEG SEM (Oberkochen, Alemania). Las partículas se prepararon mediante una
una alícuota (50 metro L) de la fase no acuosa que contiene el eucaliptol liberado se
cinta de carbón colocada sobre un trozo de aluminio y se revistieron con dos capas de carbón
muestreó y cuanti • ed utilizando espectrofotometría. Suelte e ffi eficiencia (RE) de
usando un revestidor por pulverización catódica. Los tamaños de partícula se calcularon a
eucaliptol de las partículas en la simulación • líquidos se calculó a partir de la cantidad
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partir de múltiples imágenes de cada muestra utilizando imágenes disponibles gratuitamente

de fármaco liberado en el • uid en un momento particular t) como porcentaje de la
para • artículos (ImageJ, NIH, EE. UU.).
cantidad total de fármaco en las partículas. 50 Liberación media

Capacidad de carga
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tiempo (RT 50) se derivó sometiendo la liberación del curso de tiempo

La capacidad de carga se calculó determinando indirectamente los datos al análisis de regresión lineal. cantidad de aceite en partículas
micronizadas de PGSS usando gravimétrico
método descrito por Yang y Ci • ci 49 con ligeras modificaciones ••
Prueba de estabilidad en almacenamiento
cationes. queso Brie • y, se colocaron 500 mg de partículas por triplicado en
en un horno y se calienta a 150 C durante la noche durante 12 h, en lugar de 30 min Las partículas micronizadas de PGSS se sellaron en contenedores de polipropileno y

como informaron los autores. Las partículas vacías se analizaron de forma similar como luego se colocaron en la cámara de humedad que había sido preestablecida a 30 C y

blanco. La capacidad de carga se determinó calculando la cantidad de aceite en 70% de humedad relativa o en el refrigerador preestablecido a 4 C. capacidad como

partículas (peso inicial - índice de respuesta a • er 1, 2 y 4 meses de almacenamiento.

• peso final de las muestras) como porcentaje de las partículas micronizadas de PGSS.

Encapsulación e ffi eficiencia In vitro bioevaluación

Para la determinación de la encapsulación e ffi eficiencia, super • El eucaliptol no
encapsulado en las partículas coprecipitadas (500 mg) se eliminó lavando tres veces
con hexano. Después, las partículas se disolvieron en DCM (5 ml). La muestra se agitó
vigorosamente durante 6 h. La concentración de eucaliptol fue cuanti • ed utilizando
espectrofotometría UV-vis (UV5, Mettler Toledo, Columbus, OH, EE. UU.). Soluciones
estándar de eucaliptol que van desde 0,05 - 500 mg ml 1 se prepararon en el medio de
extracción y la absorbancia se leyó en su longitud de onda característica ( l ¼
La actividad de barrido de radicales (RSA) se determinó de acuerdo con el método
descrito anteriormente con ligeras modificaciones • cationes. 51 Se preparó una solución de
radicales DPPH (0,1 mM) en DCM en lugar de metanol. Eucaliptol (50 - 250 mg) o
polímero -
Las partículas de eucaliptol (1000 mg) se disolvieron por separado en 5 ml de DCM. La
solución (0,5 ml) se incubó en la oscuridad durante 30 min con 1,5 ml de solución de
DPPH. La absorbancia ( RE) se leyó a 517 nm y se calculó el porcentaje de RSA.

285 nm) contra el blanco. Se calculó una curva de calibración estándar para eucaliptol y
el coeficiente de extinción ffi cient extrapolado y ¼ 0,0042 X). Encapsulación e ffi La RSA (%) ¼ [ 1 ( re DPPH re muestra)] 100
eficiencia se determinó calculando la cantidad de eucaliptol recuperado como
porcentaje de la cantidad total del fármaco utilizado para la formulación.
Actividad media (RSA 50) de eucaliptol también se determinó y los equivalentes de
eucaliptol de las partículas micronizadas de PGSS

Estudio de vaporización
fueron extrapolados.
El ensayo inhibidor de la lipoxigenasa se llevó a cabo como anteriormente
Vaporización pro • Los valores del eucaliptol volátil de las partículas PGSS micronizadas
reportado con ligeras modificaciones • cationes. 52 Solución madre de eucaliptol y polímero -
se determinaron utilizando un analizador de humedad digital (Radwag LLC, Miami, FL,
Se prepararon partículas de eucaliptol en acetonitrilo. Fosfato bu ff er (pH 6,3; 0,1 M) que
EE. UU.) a un tratamiento térmico elevado de 37 C durante 2 h. Las partículas vacías
contiene 100
también se analizaron como blanco. Se registró una disminución de peso y se calculó la
metro También se preparó ácido linoleico M utilizando agua destilada. La reacción se
cantidad de eucaliptol evaporado a di ff intervalos de tiempo diferentes.
inició con la adición de 5-lipoxigenasa diluida con fosfato bu ff er a 100 U. Se registró el
aumento de absorbancia a 234 nm durante 10 min. El porcentaje de inhibición de la
Tiempo medio de vaporización (VT 50) se determinó mediante análisis de regresión lineal.
actividad LOX se calculó mediante comparación con el control de acetonitrilo. El LOX
medio

Lanzamiento pro • les

actividad inhibitoria (IC 50) de eucaliptol y se determinó la
Gástrico simulado (SGF; HCl 0,01 M; pH 1,2), intestinal (SIF; equivalentes de eucaliptol de las partículas micronizadas de PGSS fueron
0,01 M de fosfato bu ff er; pH 6,9) y solución salina fisiológica (SPS; extrapolada.

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Avances RSC Papel

análisis estadístico 10 Z. Yang, N. Wu, Y. Fu, G. Yang, W. Wang, Y. Zu y

T. E ff erth, J. Biomol. Struct. Dyn., 2010, 28, 323 - 330.
La evaluación estadística de los datos se realizó utilizando Graph Pad Prism versión 6. Los
11 F. Santos, R. Silva, A. Campos, R. De Araujo, RL Júnior y
datos se expresan como la media de al menos tres repeticiones
V. Rao, Food Chem. Toxicol., 2004, 42, 579 - 584.
error estándar de la media y analizado estadísticamente
12 GFR Caldas, AR da Silva Oliveira, AV Araújo,
utilizando ANOVA unidireccional seguido de la prueba posthoc de Turquía. Los valores se
SSL Lafayette, GS Albuquerque, J. da Costa Silva-Neto,
consideraron estadísticamente signi • no puedo en p < 0.05 (con • nivel de dencia ¼ 95%).
JH Costa-Silva, F. Ferreira, JGM da Costa y
AG Wanderley, Más uno, 2015, 10, e0134558. 13 FA Santos, RM
Silva, AR Tom´ é, VS Rao,

Conclusiones MM Pompeu, MJ Teixeira, LA De Freitas y VL De Souza, J. Pharm. Pharmacol., 2001,

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53, 505 - 511.

Aquí hemos demostrado que scCO 2 puede emplearse como un disolvente alternativo para
ayudar a la microencapsulación de fármacos volátiles en
compuestos poliméricos. El proceso PGSS facilitó la interacción entre PEG y PCL y la
incorporación de eucaliptol en el PEG - Copolímero de PCL. La combinación de PEG con
Artículo de acceso abierto. Publicado el 23 de octubre de 2019. Descargado el 24/10/2019 2:47:17 a.m.
14 O. Ci • ci, I. Ozdemir, S. Tanyildizi, S. Yildiz y H. Oguzturk,
Toxicol. Salud Ind., 2011, 27, 447 - 453.
15 M. Takaishi, F. Fujita, K. Uchida, S. Yamamoto, M. Sawada,
C. Hatai, M. Shimizu y M. Tominaga, Mol. Dolor, 2012, 8,

PCL en proporciones de peso de 4: 1 mejoró la capacidad de carga y la encapsulación e ffi 86.

eficiencia, tiempo medio prolongado de liberación en la actividad fisiológica ff ers y 16 Y. Li, Y. Lai, Y. Wang, N. Liu, F. Zhang y P. Xu,
reducción de pérdidas durante el almacenamiento. Se mantuvo la bioactividad del En • ammation 2016, 39, 1582 - 1593.
fármaco 17 S. Murata, R. Shiragami, C. Kosugi, T. Tezuka, M. Yamazaki,
siguiendo encapsulamiento en CLAVIJA - PCL
A. Hirano, Y. Yoshimura, M. Suzuki, K. Shuto y
micropartículas. N. Ohkohchi, Oncol. Reps., 2013, 30, 2647 - 2652.
18 J. Lee, SJ Ha, J. Park, YH Kim, NH Lee, YE Kim, Y. Kim,
K.-M. Song y SK Jung, Oncotarget, 2017, 8, 105995 -
Estafa fl ictos de interés
106008.

No hay estafa • icts para declarar. 19 S. Lahlou, AF Figueiredo, PJC Magalh ˜ ães y JH Leal-
Cardoso, Poder. J. Physiol. Pharmacol., 2002, 80, 1125 - 1131.
20 A. Khan, K. Vaibhav, H. Javed, R. Tabassum, ME Ahmed,
Agradecimientos MM Khan, MB Khan, P. Shrivastava, F. Islam y
Sra. Siddiqui, Neurochem. Res., 2014, 39, 344 - 352.
Este trabajo de investigación fue financiado por el Fondo Nacional de Investigación de
21 JO Akolade, LA Usman, OE Okereke y
Sudáfrica (subvención no: 110789) en el marco del programa postdoctoral de la Academia
NO Muhammad, J. Med. Comida, 2014, 17, 1122 - 1128.
Mundial de Ciencias (TWAS / NRF). El CSIR -
22 SS Basak y F. Candan, J. Irán. Chem. Soc., 2010, 7, 216 -
La Unidad de Polímeros y Compuestos, Pretoria Sudáfrica es debidamente reconocida
226.
por apoyar y albergar la • primer autor de la beca.
23 L. Jelenkovic, VS Jovanovic, I. Palic, V. Mitic y
M. Radulovic, Trop. J. Pharm. Res., 2014, 13, 1421 - 1428.
24 M. Duisken, F. Sandner, B. Bl¨ ömeke y J. Hollender,

Referencias Biochim. Biophys. Acta, General Subj., 2005, 1722, 304 - 311.
25 A. Sansukcharearnpon, S. Wanichwecharungruang,
1 CJ Silva, LC Barbosa, AJ Demuner, RM Montanari, N. Leepipatpaiboon, T. Kerdcharoen y S. Arayachukeat,
AL Pinheiro, I. Dias y NJ Andrade, Qu´ yo metro. Estrella nueva, 2010, En t. J. Pharm., 2010, 391, 267 - 273.
33, 104 - 108. 26 F. Jiang, G. Wu, W. Li, J. Yang, J. Yan, Y. Wang, W. Yao,
2 A. Giatropoulos, A. Kimbaris, A. Michaelakis, X. Zhou, Z. He y L. Wu, EUR. J. Pharm. Sci., 2019, 127,
DP Papachristos, MG Polissiou y N. Emmanouel, 14 - 23.
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34048 | RSC Adv., 2019, 9, 34039 - 34049 Esta revista es © The Royal Society of Chemistry 2019

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