DOI: 10.1002 / JLB.

4MR0517-215R

REVISIÓN

Heterogeneidad de células B de memoria: recuerdo de cosas pasadas

GretchenHarms Pritchard Pimienta de Marion

Departamento de Inmunología, Facultad de Medicina de la

Universidad de Washington, 750Republican Street, Seattle, WA, Resumen

EE. UU. Las células B que persisten durante largos períodos de tiempo después del encuentro con el antígeno existen como células

Correspondencia plasmáticas productoras de anticuerpos (células plasmáticas de larga vida, LLPC) que residen principalmente en la médula ósea o
MarionPepper, Departamento de Inmunología, Facultad de
células B de memoria de respuesta rápida (MBC) que residen en el bazo y la circulación . Aunque se cree que las LLPC no responden
Medicina de la Universidad de Washington,

750RepublicanStreet, SeattleWA98109, EE. UU.

a una infección secundaria, las MBC responden a la infección posterior mediante la producción de células secretoras de anticuerpos, la

Correo electrónico: mpepper@uw.edu formación de nuevos centros germinales (GC) y la repoblación de la reserva de memoria. Dogma sugiere que los MBCs expresan

BCRs somáticamente hipermutados cambiados de clase después de experimentar una reacción de GC. Sin embargo, esta visión

estrecha de los MBC ha sido cuestionada a lo largo de los años y ahora se reconoce que existen diversos subconjuntos de MBC tanto

en roedores como en humanos. Aquí,

KE Y PALABRAS

anticuerpo, centro germinal, IgM, células B de memoria, dependiente de T

1 INTRODUCCIÓN células plasmáticas, a menudo llamadas plasmablastos. 2 Alternativamente, las células B activadas

pueden interactuar con las células T CD4 + y permanecer en el folículo, diferenciándose en MBC,

Una de las funciones clave del sistema inmunológico adaptativo es la capacidad de los linfocitos a través de un proceso dependiente del centro germinal (GC) o independiente del GC. 3 Estas

activados para diferenciarse en poblaciones de células funcionalmente heterogéneas que están interacciones dependientes de T dan como resultado la formación de MBC o LLPC productoras de

diseñadas para proteger contra patógenos específicos. Los linfocitos de memoria que sobreviven anticuerpos que residen en la médula ósea y el bazo. 4 Esta mini revisión se centrará en la

a este proceso persisten durante largos períodos de tiempo y "recuerdan" de forma programática comprensión actual de la generación y función de los CBM, con énfasis en las cuestiones

encuentros previos con antígenos mediante la rápida producción de moléculas efectoras pendientes en el campo. Se destacarán los hallazgos recientes con respecto a la heterogeneidad

específicas. La diferenciación de los linfocitos responsables de la inmunidad humoral, las células del MBC, con un enfoque particular en los MBC IgM +.

B de memoria (MBC) y las células plasmáticas de larga duración (LLPC), implica un proceso

complejo de interacciones coordinadas con células T CD4 + y otras células. Estas poblaciones de

memoria son críticas para la protección contra numerosas infecciones. De hecho, la presencia de

anticuerpos con cambio de isotipo, producidos por las células B de una manera

predominantemente dependiente de T, 1 Sin embargo, los programas de diferenciación y las 2 DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS DESTINOS DE CÉLULAS B

características funcionales únicas de distintas poblaciones de CMM que generan estos

anticuerpos apenas comienzan a comprenderse. La activación y diferenciación de las células B dependen de programas coordinados de migración a

nichos anatómicos definidos donde las células B interactúan con distintos subconjuntos celulares.

Después de unirse al antígeno afín, las células B activadas migran al borde de la TB donde pueden

interactuar con las células T CD4 + activadas. Las células B destinadas a convertirse en

Tras la estimulación antigénica a través del BCR y / o la ligadura del receptor de reconocimiento de patrones, plasmablastos de vida corta abandonan el folículo y entran en los espacios extrafoliculares, donde

las células B vírgenes activadas pueden sufrir diferentes decisiones de destino. Las células B pueden proliferar se dividen y pueden sufrir un cambio de clase de isotipo de forma independiente o dependiente de

rápidamente en focos extrafoliculares, lo que da como resultado una gran población de antígenos específicos en su T. 5 Otros ingresan al GC y proliferan después de recibir una serie diversa de señales de

mayoría de corta duración. diferenciación de los linfocitos T CD4 + auxiliares foliculares (GC Tfh) del GC T, incluidas las

citocinas (p. Ej., IL-4, IL-21, etc.) y moléculas coestimuladoras (p. Ej., CD40L e ICOS ). 6 Durante

esto
Abreviaturas: GC, centro germinal; LLPC, célula plasmática de larga duración; MBC, célula B de memoria; SHM, hipermutación

somática; Tfh, ayudante folicular T

Recibido: 31 de mayo de 2017 Revisado: 1 de septiembre de 2017 Aceptado: 13 de septiembre de 2017

J Leukoc Biol. 2018; 103: 269–274. www.jleukbio.org ©c 2018 Sociedad de Biología de Leucocitos 269
270 PRITCHARD Y PIMIENTA

1. Mayor plasticidad 1. Mayor afinidad

2. Mayor supervivencia 2. Aumento somático

hipermutación
3. Mayor propensión
para la formación de GC 3. Mayor propensión
para plasmablast
formación
Integración de señales de activación

CD73
CD80 Negativo Único Doble Triple
o Positivo Positivo Positivo
PD-L2 IgD + IgM + ≥ IgG + IgG +> IgM + IgG + >> IgM +

FIGURA 1 Entre los subconjuntos de células B de memoria, la supervivencia y la plasticidad se correlacionan inversamente con la integración de las señales de activación y la diferenciación terminal. Los

MBC de IgD + persisten durante largos períodos de tiempo, pero no muestran marcadores de superficie asociados con las interacciones de las células T, incluidos CD73, CD80 y PD-L2. Sin embargo, estas células

pueden formar centros germinales secundarios. Las poblaciones de MBC IgM + e IgG + que expresan solo 1 de estos marcadores de superficie conservan cierta plasticidad. La expresión de 2 o más de las moléculas de

superficie CD73, CD80 y PD-L2 es más frecuente entre las MBC IgG + que las MBC IgM +, y es más probable que las células con este fenotipo formen plasmablastos durante las respuestas secundarias.

proceso, las células B integran la multitud de señales recibidas durante su activación y las también presente en el bazo humano. 14-17 Además, las MBC IgM + podrían encontrarse en la zona

interacciones posteriores con las células T CD4 +, lo que conduce a la diferenciación de diversos marginal esplénica tanto en roedores como en humanos. 11,18

subconjuntos de CMB y LLPC. Aunque el enfoque de esta revisión es el CMB, también es Sin embargo, a pesar de múltiples estudios que examinan estas células, la existencia de MBC

importante tener en cuenta que los LLPC también son CMB que expresan continuamente heterogéneos, y más específicamente, MBC de IgM + derivadas del centro germinal, sigue siendo

anticuerpos en ausencia de reactivación. 7 Los anticuerpos de las LLPC brindan una protección controvertida, como lo discutieron Tangye y Good. 19

humoral constante contra la enfermedad, pero estas células regulan negativamente sus BCR y no

responden al desafío secundario. 8 Por lo tanto, comprender cómo mantener o regenerar estas Un análisis fenotípico más reciente ha confirmado que no solo existen poblaciones

células sigue siendo un área activa de investigación, especialmente en respuesta a los patógenos heterogéneas de MBC tanto en humanos como en ratones, sino que tienen atributos fenotípicos

en los que los individuos están expuestos repetidamente. únicos adicionales además de las variaciones en el isotipo de BCR. 20-28 Por ejemplo, varios grupos

han demostrado que las poblaciones de MBC pueden expresar diversas combinaciones de

moléculas de superficie asociadas con las interacciones de las células T: CD73, CD80 y / o PD-L2.

Juntos, los estudios en ratones han sugerido una jerarquía de expresión de estas moléculas de

superficie tal que expandieron las poblaciones de IgM lo IgD Hola ( IgD + MBC) que se asemejan a las

células B vírgenes en gran medida no expresan estas moléculas, mientras que las IgM Hola IgD lo ( IgM
3 HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA DE
+ MBC) expresan con mayor frecuencia combinaciones de estos marcadores y las IgGMBC
MBCS expresan predominantemente los 3 (ver Fig. 1). 21,23,25,27–29 Estos datos sugieren además que las

MBC IgG + e IgM + se desarrollan de una manera dependiente de las células germinales, mientras
Los MBC persisten durante largos períodos de tiempo y contribuyen de forma crítica a la
que las MBC IgD + han demostrado ser independientes de la GC. 29 Concordantemente, los MBC
exposición posterior al antígeno al proliferar, formar rápidamente plamsablastos que secretan
IgD + muestran muy poca SHM, 21
anticuerpos y volver a entrar en el GC para formar poblaciones de memoria nuevas y

diversificadas. 9 Aunque los MBC a menudo se describen como derivados del centro germinal, con

cambio de clase y somáticamente hipermutados, se describieron poblaciones heterogéneas de

mientras que las células IgM + están mutadas somáticamente en gran medida, sin embargo, con
CMM en roedores y humanos hace más de 35 años. Al menos 3 poblaciones de MBC se
menos mutaciones que las MBC IgG +. 20-23,26 Una comprensión más profunda de las diferencias
distinguieron originalmente por la expresión de BCR de superficie (IgM + IgD -,
fenotípicas mostradas por estas diferentes poblaciones de MBC ayudará a definir los programas

funcionales y de desarrollo adscritos a cada una.

IgD + IgM -, e IgG +) a finales de la década de 1980 en roedores. Juntos, estos estudios

demostraron que existía una población inactiva de MBC de IgM + hipermutadas somáticamente

dependientes de T y que respondían a una inmunización secundaria. 10,11 Poco después, la

secuenciación de clones de células B productoras de IgM de sangre periférica humana demostró

hipermutación somática (SHM) entre estas células, 12 y al mismo tiempo se demostró que las MBC 4 HETEROGENEIDAD FUNCIONAL DE
humanas CD27 + secretan IgM o IgG, lo que indica la presencia de ambas MBC en las amígdalas MBCS
humanas. 13 Estudios adicionales demostraron que la IgM somáticamente hipermutada - y MBC

que expresan IgG acumulados en la sangre con el tiempo y son Más recientemente se ha reconocido que distintas poblaciones de MBC exhiben atributos

funcionales únicos que incluyen supervivencia, cinética de respuesta y potencial de diferenciación

posterior. Similar a
PRITCHARD Y PIMIENTA 271

Primario Secundario
encuentro de antígeno encuentro de antígeno

PB
LLPC IgM + PB
CD73 +
CD80 +
Célula B de GC
PD-L2 +

IgM + MBC
IgG + PB

Ingenuo CD73 +
Celda tfh
CD80 +
Célula B
Germinal PD-L2 +

centro de reacción IgG + MBC

IgG + PB

CD73 -
CD80 -
Célula B de GC
PD-L2 - ?

IgD + MBC
(Independiente de GC)

Celda tfh

Germinal
reacción central?

FIGURA 2 MBC específicos de Plasmodium. Tras la infección primaria, las células B vírgenes pueden diferenciarse en (A) plasmablastos de vida corta (PB) o células plasmáticas de larga duración (LLPC) o (B)

células B de memoria (MBC). Las poblaciones distintas de MBC incluyen MBC IgM + e IgG +, que muestran características de interacciones previas de células T, incluida la expresión superficial de CD73, CD80 y

PD-L2, así como hipermutación somática. Por el contrario, las MBC de IgD + parecen ser independientes de GC, basándose en la falta de expresión de CD73, CD80 y PD-L2. Después del encuentro con el antígeno

secundario, las MBC IgM + responden rápidamente formando plasmablastos IgM + e IgG +, y las MBC IgG + forman plasmablastos IgG + ligeramente retrasadas en comparación con las MBC IgM +. La función de las

MBC IgD + no está clara, pero estas células pueden formar centros germinales secundarios.

diferenciación de células T de memoria, la supervivencia a largo plazo de los linfocitos está inversamente El debate adicional se ha centrado en el destino de distintos subconjuntos de MBC después de la

asociada con el grado de señales de diferenciación "terminales" que ha recibido una célula. En general, las reexposición al antígeno, especialmente qué células forman rápidamente plasmablastos o vuelven a

células T que tienen mayor potencial de supervivencia parecen haber recibido menos señales estimulantes, entrar en los GC. 32–34 El análisis de distintos subconjuntos de MBC por isotipo BCR (IgD +, IgM + e

expresan menos moléculas efectoras y son más plásticas que sus contrapartes efectoras diferenciadas IgG +) y la expresión de marcadores de superficie (CD73, CD80 y PD-L2) está comenzando a

terminalmente. 30 Un paradigma similar está surgiendo para las poblaciones de MBC (ver Fig. 1). Las MBC reconciliar estudios aparentemente contradictorios. Los datos de varios estudios apoyan un modelo

sin cambio de isotipo (compuestas predominantemente por células IgD +, pero que incluyen una pequeña (ver Fig. 2) en el que los MBC IgD + vuelven a sembrar la CG, lo que puede dar como resultado la

población de células IgM +) tienen una mayor longevidad en comparación con las MBC con cambio de formación de MBC recientemente diversificados para contrarrestar las tácticas de evasión inmune de

isotipo (IgG +). 23,24 Del mismo modo, Gitlin et al. 31 mostró que las MBC no conmutadas, que tienen un SHM patógenos. Alternativamente, las MBC CD73 + CD80 + PD-L2 + IgM + e IgG + están potencialmente

más bajo que las MBC conmutadas, tienen una supervivencia reducida. Por el contrario, después de excluir limitadas a producir plasmablastos que expresan anticuerpos. En apoyo de estas hipótesis, los

los clones de IgD + de sus análisis, Jones et al. 27 no observaron diferencias en las tasas de estudios que utilizaron MBC etiquetados de forma heredable o transferidos demostraron que las MBC

descomposición de las MBC de IgM + e IgG +, lo que sugiere que estas células tenían una esperanza de no conmutadas (que eran predominantemente IgD +) re-siembran la CG, mientras que las células IgG

vida similar. El análisis de poblaciones de MBC específicas de antígeno durante la infección por malaria + formaban rápidamente plasmablastos. 23,24 Zuccarino-Catania et al. 25 refinó aún más este modelo al

murina confirmó además los hallazgos anteriores de que las MBC IgD + no conmutadas persisten más demostrar que tanto las MBC IgG + como las CD80 + PD-L2 + podrían formar rápidamente

tiempo que las MBC IgM + e IgG +. 21 Estas diferencias en la supervivencia pueden haber evolucionado plasmablastos en un secundario en vivo desafío. Los estudios de nuestro laboratorio confirmaron aún

para asegurar que persista un gran número de células de memoria IgD + menos diferenciadas con la más estos hallazgos al examinar Plasmodio MBC específicos durante una nueva exposición intacta

capacidad de repoblar el conjunto de células de la memoria, como se describe a continuación. dentro de un marco de tiempo en el que las células B ingenuas no pudieron responder.

Específicamente, no solo CD73 + CD80 + IgM + MBC

272 PRITCHARD Y PIMIENTA

forman plasmablastos dentro de los 3 días de una infección secundaria en estadio sanguíneo, pero 6 OBSERVACIONES FINALES
precedieron a la formación de plasmablastos por MBC IgG +. Estos estudios apoyan un modelo en el

que las MBC CD73 + CD80 + PD-L2 + diferenciadas más terminalmente son células formadoras de Aunque inicialmente se describieron poblaciones heterogéneas de MBC hace más de treinta

plasmablastos rápidos que obtienen el control de una infección. Aunque se pueden encontrar células años, era difícil analizar estas células sin herramientas que permitieran el seguimiento de

con cambio de isotipo en el GC después de un desafío secundario, 35 Nuestros hallazgos y los de poblaciones de MBC específicas de antígeno. Durante la última década, muchos grupos han

Shlomchik y colegas han demostrado que las MBC IgM + producen rápidamente clones de cambio de utilizado estas herramientas para proporcionar una mejor comprensión de los diversos

clase a los pocos días de la exposición, lo que sugiere que aún debe determinarse la identidad subconjuntos de MBC que existen, incluidos sus atributos fenotípicos y funcionales únicos. Estos

precursora de estas células B IgG + GC. estudios también han dilucidado importantes diferencias en la supervivencia, la plasticidad y la

capacidad de respuesta del MBC que antes no se apreciaban. Dado que gran parte del trabajo se

centró anteriormente en los MBC IgG +, ahora es fundamental comprender las poblaciones de

MBC menos estudiadas, como los MBC IgD + e IgM +. A medida que profundizamos en estos

subconjuntos, ahora está claro que la falta de diferenciación terminal confiere a las células una

mayor plasticidad. Por ejemplo, 49 Si estos precursores de IgM están relacionados o no es una

5 PAPEL DEL ANTICUERPO IGM DURANTE cuestión abierta. En conjunto, estos datos sugieren además que todavía hay mucho por aprender

INFECCIÓN sobre estos distintos subconjuntos de MBC, incluida la identificación de las señales que dirigen su

desarrollo y elucidar las ventajas que estas células y sus anticuerpos proporcionan durante las

Otro aspecto de la respuesta secundaria de MBC que puede ser crítico para diversificar infecciones posteriores. Tampoco queda claro cómo los CMM se someten a múltiples rondas de

funcionalmente la respuesta son las características únicas de los propios anticuerpos. La IgM SHM, aunque datos más recientes sugieren que esto podría suceder después de la formación

secretada se expresa como pentámero o hexámero, lo que le confiere una gran avidez, 36 y es secundaria de plasmablastos, quizás en ausencia de reentrada de CG. 50,51 Los MBC expandidos,

muy eficaz para iniciar la lisis y aglutinación mediadas por el complemento. Un trabajo previo ha pero menos diferenciados, también engendrarían el sistema inmunológico con la capacidad de

sugerido que una única IgM puede activar el complemento e inducir la lisis de los eritrocitos, adaptarse rápidamente a los cambios patógenos con el tiempo para brindar protección contra

mientras que se requieren mil o más moléculas de IgG para realizar la misma función, aunque patógenos evolucionados. Las CMM CD73 + CD80 + PD-L2 + de alta afinidad diferenciadas más

esto puede variar para diferentes isotipos de IgG. 37 Y sorprendentemente, la IgM hexámera es terminalmente pueden adaptarse para apuntar inmediatamente a isoformas antigénicas

aproximadamente 20 veces mejor para inducir la lisis mediada por el complemento que la IgM previamente vistas. Además, es importante mantener la diversidad funcional de las moléculas

pentamérica. 38,39 Por tanto, incluso la IgM de baja afinidad encontrada al principio de una efectoras generadas por clones individuales de MBC. En otras palabras, los isotipos de

respuesta inmune puede proporcionar funciones únicas e importantes para la eliminación de anticuerpos específicos con la misma especificidad de unión tienen diferentes funciones y

muchas clases de patógenos. 40 Aunque la IgG de alta afinidad se asocia a menudo con capacidades migratorias. Adoptar la diversidad de poblaciones únicas de MBC y los anticuerpos

inmunidad humoral protectora, los anticuerpos IgM también pueden asociarse con protección que producen nos permitirá apuntar a patógenos específicos con una gama más amplia y eficaz

contra una amplia variedad de patógenos. 41 Por ejemplo, los ratones que no pueden secretar IgM de terapias y vacunas.

tampoco pueden controlar la replicación de múltiples especies de bacterias, incluyendo Borrelia

hermsii

y Neumonía por Streptococcus, 42,43 tampoco pueden neutralizar los virus amigos o de la influenza. 44,45

Por el contrario, los ratones que carecen de citidina desaminasa inducida por activación y, por lo

tanto, de anticuerpos mutados y cambiados de clase, están protegidos de estos patógenos. 45–47 De

hecho, debido a sus atributos únicos, el anticuerpo IgM puede ser particularmente eficaz para

eliminar bacterias o infecciones residentes en la sangre.

Proponemos que los anticuerpos derivados de las MBC de IgM + dependientes de células T tendrán

una protección óptima contra los antígenos de partículas en la sangre. BCR IgM derivados de Plasmodio MBC DIVULGACIONES

específicos expresados como monómeros recombinantes tienen una afinidad igualmente alta que los
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
derivados de GC

Plasmodio monómeros de IgG específicos. 21 Actualmente estamos examinando cómo la

polimerización mejora la funcionalidad de estos anticuerpos. Curiosamente, se han descrito LLPC

IgM + mutadas somáticamente que se localizan preferentemente en el bazo que proporcionan REFERENCIAS

inmunidad protectora contra el desafío de la gripe, aunque parecen generarse de una manera 1. Plotkin SA. Correlaciones de protección inducida por vacunación. Clin Vac-

independiente de GC, mientras que Plasmodio LLPC de IgM específicas no lo hacen. 48 Por lo cine Immunol. 2010; 17: 1055–1065.

tanto, para determinar verdaderamente las funciones únicas de estos diversos tipos de células B 2. Sze DM, Toellner KM, García de Vinuesa C, Taylor DR, MacLennan IC. Restricción intrínseca sobre el

crecimiento de plasmoblastos y límites extrínsecos de supervivencia de las células plasmáticas. J

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