C 05 - La Disfunción Endotelial en el Síndrome Metabólico

Prof. Jorge Lerman

El endotelio es un órgano en el que se produce el impacto de los factores de riesgo

cardiovascular y otros agresores biológicos. El sindrome metabólico (SM), como precursor de la
enfermedad ateroesclerótica, ejerce en él sus efectos nocivos en las fases iniciales, en el curso
evolutivo y en las complicaciones de la placa de ateroma. Por esos motivos, es importante exponer
las características de la función endotelial normal y patológica.

Función endotelial normal

El conocimiento clásico nos enseña que el endotelio es una lámina formada por una sola
capa de células aplanadas que tapiza la superficie interna del corazón, las arterias, arteriolas,
capilares, vénulas y venas y linfáticos. Considerado como órgano, y dada la extensión de su
localización, es uno de los más amplios del organismo: ocuparía la superficie de un campo de
fútbol. Está ubicado en una estratégica posición anatómica y fisiológica, dado que sirve de
interfase entre la sangre y los tejidos, lo que hace que regule el intercambio bidireccional entre
ambos espacios. En las últimas décadas del siglo pasado se hizo evidente que el endotelio no es
sólo una ”alfombra vascular”, sino que tiene una intensa actividad metabólica, sintetizando gran
cantidad de substancias con acción endocrina, paracrina y autocrina. Es indudable que el trabajo de
Furchgott y Zawadzki publicado en la revista Nature en 1980 (1), demostrando que el endotelio
produce el óxido nítrico (ON) indispensable para que la acetilcolina desempeñe su efecto
vasodilatador, fue un hito primordial para el desarrollo de estos nuevos conocimientos.

El endotelio normal juega un rol esencial en la regulación del tono vasomotor y en el

mantenimiento de la homeostasis. Es la única superficie natural o sintética capaz de mantener un
contacto íntimo y prolongado con la sangre sin que esta pierda su estado líquido por no
desencadenar la cascada de la coagulación, como consecuencia de su capacidad antitrombótica y
pro fibrinolítica. Además también cumple un rol primordial en la promoción de la respuesta
inflamatoria. El ON se sintetiza en las células endoteliales a partir de la L-arginina circulante por
efecto de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), que produce L-citrulina (un aminoácido

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inactivo) y ON. Este es un gas volátil, de vida media muy corta (no más de 60 segundos), pero
dada su gran difusibilidad y lipofilia, atraviesa fácilmente las membranas celulares hacia el
músculo liso de la capa media de las arteriolas. Allí activa la guanidil ciclasa que transforma al
guanidil trifosfato en guanidil monofosfato cíclico, el segundo mensajero que reduce la
concentración intracelular de calcio en el citosol, con lo que a su vez se relaja la musculatura lisa y
se produce vasodilatación arteriolar (Figura 1).

Metabolism and effects of NO

NOS
L-arginine L-Citruline
NO

Guanidil ciclase
GTP cGMP

Figura 1. Metabolismo y acciones del óxido nítrico. El rectángulo superior amarillo representa una
célula endotelial y el ovalo inferior rosado una célula muscular lisa de la capa media de una arteriola.
cGMP: guanidil trifosfato cíclico; GTP: guanidil trifosfato; NO: óxido nítrico; NOS: óxido nítrico
sintetasa

El ON posee una diversidad de efectos fisiológicos y metabólicos, en general todos

benéficos, para mantener la buena salud del aparato vascular. En la Tabla 1 se exponen los más
importantes.

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 _______________________________________________________
 Vasodilatador
 Antiagregante
 Antitrombótico
 Fibrinolítico
 Antiinflamatorio
 Antiproliferativo
 Antimigratorio
 Antiadhesivo
 Antioxidante
______________________________________________________
Tabla 1. Efectos fisiológicos y metabólicos del óxido nítrico

El endotelio sano no sólo sintetiza ON, sino que también produce otras substancias con
diversos efectos fundamentalmente vasodilatadores, tales como prostaciclina PGE2, adenosina y
“Endotelial Derived Hiperpolarizing Factor” (EDHF), que provoca vasodilatación abriendo los
canales de potasio. Además, estímulos metabólicos tales como acetilcolina, serotonina o
bradikinina y otros físicos como el “shear stress”, o estrés de frotamiento, provocan vasodilatación
siempre y cuando el endotelio esté intacto y pueda fabricar ON. Como estos elementos ejercen su
efecto vasodilatador exclusivamente a través del ON y en presencia de un endotelio intacto y
normofuncionante, se denominan vasodilatadores mediados por el endotelio o “endotelio
dependientes”. Por el contrario, las sustancias dadoras directas de grupos nitrito son
auténticamente vasodilatadoras y no son endotelio dependientes; en eso se basa el efecto de los
agentes farmacológicos nitrogenados empleados como miorelajantes o vasodilatadores en la
práctica clínica.

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 La membrana luminal de las células endoteliales posee pequeñas invaginaciones o vesículas
llamadas “caveolas”, identificadas por Palade hace unos 50 aňos (2), cuya función es no sólo
transportar moléculas desde y hacia la luz vascular, sino que poseen intensa actividad metabólica.
En ellas se localizan la enzima eNOS y los receptores de numerosos mediadores químicos
dependientes del endotelio que actúan a través de él. La Tabla 2 muestra una lista de algunas de las
sustancias más importantes que genera el endotelio. Los agentes vasodilatadores son, por lo
general, anti trombóticos y anti inflamatorios, mientras que los vasoconstrictores lo son
protrombóticos y proinflamatorios.

____________________________________________________
VASODILATADORES VASOCONSTRICTORES
_________________________________________________________
NO – Nitroderivados Endotelina
Prostaciclina (PGE2) Angiotensina II
Adenosina Tromboxano A2
EDHF Trombina
Histamina Vasopresina
Acetilcolina * Acetilcolina *
Bradiquinina * Bradiquinina *
Serotonina * Serotonina *
Estrógenos * Estrógenos *
Insulina * Insulina *
_________________________________________________________
Tabla 2. Efectos de diversas sustancias vasoactivas sobre el endotelio. EDHF: “Endotelial Derived
Hiperpolarizing Factor. * Acetilcolina, bradiquinina, serotonina, estrógenos e insulina son “endotelio
dependientes”, es decir que con endotelio sano son vasodilatadores pero en presencia de disfunción
endotelial, son vasoconstrictores.

Difunción endotelial

Cuando el endotelio se enferma, la situación se altera radicalmente: se establece la

“disfunción endotelial” (DE), generalmente desencadenada por la presencia de los clásicos factores
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de riesgo vascular, o por otras agresiones de naturaleza tóxica o infecciosa. En estos casos las
células endoteliales pierden la capacidad de sintetizar ON y responden de una manera paradojal,
provocando efectos diametralmente opuestos. En condiciones de disfunción, las células
endoteliales dejan de sintetizar ON y por el contrario, comienzan a producir agentes de efecto
contrario. Se activan moléculas:
a) vasoconstrictoras como endotelina y angiotensina II.
b) pro trombóticas como tromboxano A2 y trombina.
c) anti fibrinolíticas como “Plasminogen Activator Inhibitor” (PAI-2)
c) de adhesión como “Vascular Cell Adhesión Molecule-1” (VCAM-1),
“Interstitial Cell adhesión Molecule-1” (ICAM-1) y P-selectina
d) citokinas inflamatorias como Interleukinas 1 y 6 y Tumor Necrosis Factor-α” (TNF-α)
e) agentes promotores de la migración celular como “Monocyte chemoatractant protein-1”
(MCP-1) y “Monocyte colony stimulating factor” (M-CSF)
f) estimulantes de la proliferación celular como “Vascular Endothelium Growing
Factor” (VEGF) y “ Platelet Derived Growing Factor” (PDGF).

Por otra parte, la vasodilatación mediada por el endotelio se transforma en vasoconstricción

dado que, al no haber suficiente concentración de ON, la acetilcolina, serotonina, bradikinina, el
estrés de frotamiento y otros adquieren un efecto paradojal y se vuelven vasoconsrictores. Otro
cambio fundamental que sufre el endotelio cuando deteriora su función es el aumento de la
permeabilidad a los monocitos, que lo atraviesan a nivel de las uniones intercelulares e invaden la
capa íntima subendotelial, donde se convierten en macrófagos que ulteriormente desarrollan un rol
crucial en la fagocitosis de lípidos, secreción de citoquinas inflamatorias y progresión de la placa
de ateroma. El endotelio disfuncionante pierde además la impermeabilidad a las lipoproteínas de
baja densidad, que también invaden la capa íntima donde son oxidadas por el medio ambiente
altamente por oxidante y fagocitadas por los macrófagos. Actualmente se considera que la suma de
todos estos complejos mecanismos moleculares constituye la base primordial del origen y ulterior
evolución de enfermedades cardiovasculares trascendentes como la ateroesclerosis y la
hipertensión.

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 El conocimiento de la función y la disfunción endotelial se ha profundizado ampliamente
desde que se cuenta con métodos invasivos y no invasivos adecuados. La infusión intracoronaria
de acetilcolina permite objetivar la respuesta de la circulación coronaria dependiente del endotelio,
comparada con la respuesta vasodilatadora del nitroprusiato de sodio ó la nitroglicerina, que son
endotelio independientes (3). Mucho más extenso es el empleo de métodos no invasivos, de los
cuales el más extensamente empleado ha sido el ultrasonido de alta resolución para cuantificar
cambios del diámetro o el Doppler pulsado para medir la velocidad del flujo de la arteria braquial
frente a la “hiperemia reactiva”. En este caso se valora la respuesta del endotelio al estímulo
mecánico provocado por el hiperflujo brusco (estrés de frotamiento). Se registran valores basales y
luego de la liberación súbita al cabo de 5 minutos de compresión del brazo con un manguito algo
por encima de la presión sistólica (4). La respuesta no dependiente del endotelio de control se
puede poner en evidencia mediante nitroglicerina sublingual.

Insulina y función endotelial

Los mecanismos por los cuales la resistencia a la insulina (RI) lleva a la DE son múltiples y
complejos. La literatura es profusa y contradictoria, dado que existen datos que sugieren por un
lado que la hiperinsulinemia ejercería un efecto deletéreo secundario a factores de crecimiento (5),
y por otro efectos beneficiosos mediados por vasodilatación dependiente del endotelio (6). Cuando
la insulina se une a su receptor, ejerce su acción a través de 2 vías: una es la de la fosfatilid-inositol
kinasa, que mediante la protein kinasa B activa la proteína transportadora GLUT-4 y favorece la
absorción de la glucosa en el músculo liso, los adipocitos y otros tejidos y la síntesis de glucógeno
hepático. Además es un vasodilatador dependiente del endotelio, dado que estimula la eNOS con
la consecuente producción de ON (7). Mediante la segunda vía metabólica la insulina es un factor
de proliferación celular activando la “Mitogen Activated Protein Kinase” (MAPK). Esta vía activa
la migración de monocitos y estimula la expresión de factores pro trombóticos y PAI-1. Existen
evidencias que sugieren que en presencia de RI, se bloquea preferencialmente la primera vía, pero
no la segunda, con lo cual la insulina se convertiría en un elemento proaterogénico (8). Por otra
parte, en presencia de DE la insulina provoca vasoconstricción paradojal.

Otro mecanismo mediante el cual la RI afectaría la función endotelial, es el del estrés

oxidativo (9). Varios de los componentes del SM estimulan sistemas oxidativos en el endotelio,
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induciendo principalmente la oxidasa del complejo NAD(P)/NAD(P)H y generando “especies
reactivas de O2” (10), y estudios experimentales han demostrado que esos sistemas enzimáticos
pueden ser activados por la hiperinsulinemia (11). El representante más importante de las especies
reactivas de O2 es el anión superóxido (O2-), elemento sumamente reactivo que ataca al ON
generado en el endotelio formando el anión peroxinitrito (ONOO-). Este es un agente altamente
tóxico para el endotelio con múltiples efectos deletéreos, tales como la peroxidación lipídica, la
oxidación de los grupos sulfidrilos de los residuos proteicos, el daňo irreversible a los ácidos
nucleicos y la desnaturalización de las membranas celulares. Un ambiente altamente oxidativo
provoca además la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), gatillo fundamental en
la génesis de la ateroesclerosis. Por otra parte la célula dispone de un arsenal de enzimas
antioxidantes como la superoxido dismutasa, catalasa y glutation peroxidasa que contribuyen a
mantener el equilibrio oxidativo. Del balance relativo de las fuerzas oxidativas versus las
antioxidativas resultará el desenlace final.

Uno de los efectos metabólicos de la insulina es la síntesis de triglicéridos en los

adipocitos. En presencia del SM y RI se inhibe este proceso con la consecuente liberación de
ácidos grasos libres a la circulación, que se incrementa aun más como consecuencia de la
acentuada lipólisis provocada por el exceso de adiposidad visceral. Se considera que el exceso de
ácidos grasos libres puede ser otro factor promotor de DE en la RI (12).

La asociación del SM con la inflamación está bien documentada, y su fundamento radica

en el hecho de que los adipocitos viscerales son activos productores de citoquinas inflamatorias
(13). Se estima que el 30% del total de la interleukina-6 circulante proviene del tejido adiposo y su
concentración plasmática guarda relación con la RI y la obesidad (14). El Factor de Necrosis
Tumoral-α es una proteína pro inflamatoria que actúa de una manera endocrina, paracrina y
autocrina, provoca citotoxicidad y apoptosis, y su expresión esta aumentada en el tejido adiposo de
animales y seres humanos obesos (15). Por el contrario, la adiponectina es una adipocitoquina
antiinflamatoria segregada exclusivamente por el tejido adiposo (14) que aumenta la sensibilidad a
la insulina (16) y posee actividad anti inflamatoria, al inhibir la expresión de moléculas de
adhesión como ICAM-1, VCAM-1 y E-Selectina (17).

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 Otro aspecto trascendente es el rol de la Endotelina-1, poderoso vasoconstrictor y
estimulante de la proliferación celular, cuya secreción es estimulada por la insulina (18). Se acepta
que ciertos casos de hipertensión asociados a RI e hiperinsulinemia pueden estar mediados por este
mecanismo (19).

Las células endoteliales disponen de un sistema renina angiotensina completo, localizado

principalmente en las caveolas, que les permiten sintetizar angiotensina II. Además de su potente
efecto vasoconstrictor, la angiotensina II es un poderoso estimulante de la NAD(P)H oxidasa,
mediante sus receptores AT1. Shinozaki y col (20) demostraron la estrecha asociación entre
hiperinsulinemia y activación del sistema renina angiotensina endotelial. Las relaciones reciprocas
entre insulina y angiotensina II y sus respectivos receptores es compleja y ha sido discutida en
profundidad por Folli y col. (21).

Conclusiones.

La Tabla 3 resume los principales mecanismos postulados para relacionar el SM, la RI y la

DE. El conocimiento de estos procesos biomoleculares es indispensable para comprender la
fisiopatología y la clínica del SM. Es razonable suponer que el empleo de recursos terapéuticos
orientados a tratar el SM, podrían beneficiar la función endotelial y prevenir, tratar o mejorar el
pronóstico de la enfermedad cardiovascular ateroeslerótica.

________________________________________________________
 Liberación de la vía “Mitogen Activated Protein Kinase”
 Estrés oxidativo
 Exceso de ácidos grasos libres
 Inflamación
 Endotelina
 Angiotensina II
________________________________________________________
Tabla 3. Mecanismos de asociación entre resistencia a la insulina y disfunción endotelial.

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