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Etiología genética del cáncer oral

Artículo en Oncología oral · julio 2017

DOI: 10.1016 / j.oraloncology.2017.05.004

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Johar Ali Syed Adnan Haider

Alvi Armani Instituto Médico Rehman

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revisión

Etiología genética del cáncer oral

Johar Ali un , segundo , ⇑ , Bibi Sabiha un , Hanif Ullah Jan un , Syed Adnan Haider un , Abid Ali Khan C , Saima S. Ali re
un Centro de Ciencias del Genoma, Rehman Medical College, Phase-V, Hayatabad, Peshawar, KP, Pakistán
segundo AlviArmani International, Mississauga, ON, Canadá
C Instituto de Biociencias Integrativas, Universidad CECOS, Fase VI, Hayatabad, Peshawar, KP, Pakistán
re Instituto de Biomateriales e Ingeniería Biomédica, Universidad de Toronto, Toronto, ON, Canadá

información del artículo abstracto

Historia del artículo: El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) es el sexto cáncer más común en todo el mundo. Representa el 2,5% de todos los casos
Recibido el 31 de agosto de 2016 nuevos de cáncer y el 1,9% de todas las muertes por cáncer anualmente. Más del 90% de los cánceres bucales (que ocurren en la boca, los labios y la
Recibido en forma revisada el 22 de abril de 2017 Aceptado el 10
lengua) son carcinomas de células escamosas de la boca. La tasa de incidencia del cáncer oral varía ampliamente en todo el mundo, con una prevalencia
de mayo de 2017
evidente en los países del sur de Asia. Esta alta incidencia ocurre en correlación con comportamientos asociados con el cáncer oral, como el consumo de
alcohol y tabaco. Los investigadores han informado que estos comportamientos conducen a variaciones genéticas en los genes supresores de tumores ( APC,
pág. 53), protooncogenes Mi c), el oncogén Ras) y genes que controlan los procesos celulares normales ( EIF3E, GSTM1). Procesos como la segregación
Palabras clave:
de cromosomas, el número de copias genómicas, la pérdida de heterocigosidad, la estabilidad de los telómeros, las regulaciones de los puntos de control
Reparación de daños en el ADN
del ciclo celular, las reparaciones de daños en el ADN y los defectos en las vías de señalización de la muesca están involucrados en la causa del cáncer
Genética
Alteraciones del número de copias genómicas Pérdida
oral. Para desarrollar opciones preventivas y terapéuticas, es necesario comprender los mecanismos moleculares básicos que fuerzan la tumorigénesis

de heterocigosidad oral. Esta revisión examina, en detalle, los mecanismos de alteración genética que se consideran responsables del inicio del cáncer oral.
Vía de señalización de muesca
Cáncer oral
Segregación de cromosomas
Carcinoma de células escamosas
2017 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Estabilidad de los telómeros

Introducción
La carcinogénesis es un intrincado proceso de varios pasos iniciado por señales oncogénicas
anormales en diferentes vías de señalización. [1] . El carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello (HNSCC) es el sexto cáncer más común en todo el mundo y se caracteriza por un grupo de
tumores biológicamente muy diverso. [2] . El HNSCC es la neoplasia maligna más común con un
estimado de 274,289 casos nuevos y 127,459 muertes a nivel mundial en 2002 y tiene
aproximadamente 2.5% de todos los casos nuevos de cánceres y 1.9% de todas las tasas de
muertes por cáncer al año. [3] . En
2009, el HNSCC se informó como el octavo cáncer más común, con 650,000 nuevos casos que se
notifican cada año en todo el mundo [4]
y su incidencia es mayor en los países de Melanesia y el sur de Asia
[5] . Más del 90% de los HNSCC ocurren en las superficies mucosas, orofaringe y laringe. [6] y el
carcinoma oral de células escamosas (COCE) representa más del 90% de los cánceres orales [7] . El
cáncer oral, que se presenta en la boca, los labios y la lengua, causa una morbilidad y mortalidad
significativas [8] , especialmente en grupos de nivel socioeconómico bajo [9] . El cáncer oral es la
causa de dos tercios de todas las muertes relacionadas con el cáncer en el mundo en desarrollo, de
las cuales un tercio ocurre en el subcontinente indio. [10] .
El cáncer de cabeza y cuello afecta más a hombres que a mujeres y se sabe que afecta
aproximadamente al 21% de los hombres y al 11% de las mujeres en Karachi, Pakistán. [11] . Dos
tercios de todos los casos de cáncer oral se diagnostican solo después de haber avanzado
localmente [6] . Las tasas de incidencia del cáncer oral varían ampliamente en todo el mundo debido a
la adaptación de los comportamientos asociados al cáncer oral, incluido el consumo de alcohol, el
tabaquismo y la masticación de betel quid. [12-14] y usando tabaco sin humo [15] . El tabaco oral sin
humo en forma húmeda, naswar, está disponible en Afganistán, Irán, Pakistán y Sudáfrica. Se usa
colocando o poniendo una pizca de la sustancia debajo de la lengua, labios o en la mejilla y luego
succiona [dieciséis] . Contiene nicotina, nitrosaminas y otros carcinógenos no combustibles. [17] . En el
sur de Asia, más de 250 millones de personas consumen tabaco sin humo [18] . El tabaco sin humo es
el principal factor de riesgo relacionado con la alta prevalencia de cáncer bucal en estas regiones. Se
estima que el sur de Asia representa más del 90% de la carga mundial del consumo de tabaco sin
humo.
[15] .
El cáncer oral tiene una alta prevalencia en India, Pakistán, Brasil, Francia, Afganistán,
Bangladesh, Sri Lanka, Bután, Nepal, Irán y Maldivas, ocupando el primer o segundo lugar con
respecto a los diferentes tipos de casos de cáncer en estos países. [15,19] . La incidencia de cáncer
oral es alta en los países en desarrollo y es el cáncer más común en la India. [20] . Pakistán ocupa la
décima posición en el ranking mundial de cáncer oral [21] . En Pakistán, la aparición de genotipos

⇑ Autor para correspondencia en: Centro de Ciencias del Genoma, Rehman Medical College, Phase-V, nulos de
Hayatabad, Peshawar, KP, Pakistán.
Correos electrónicos: Johar.ali1@rmi.edu.pk , Ali.johar@gmail.com (J. Ali).

http://dx.doi.org/10.1016/j.oraloncology.2017.05.004
1368-8375 / 2017 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
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GSTM1 y / o GSTT1 junto con alelos variantes de CYP1A1 podrían ser los alelos de riesgo de
susceptibilidad al cáncer oral en la población pashtún adicta al tabaco, especialmente naswar [22] .
De manera similar, se observaron mutaciones del 28 y 33% en los genes H- y K-ras en muestras de
tumores orales de indios orientales. [23] . Dos tercios de la incidencia mundial de cánceres bucales se
registran en países de ingresos bajos y medianos, y la mitad de esos casos en el sur de Asia. Una
quinta parte de todos los casos de cáncer oral y una cuarta parte de todas las muertes por cáncer
oral ocurren en la India [24] . Este sesgo étnico se debe a la prevalencia antes mencionada del
consumo de tabaco en los países del sur de Asia. Sin embargo, un 10% adicional de los cánceres
bucales en los países del sur de Asia se han relacionado con casos preexistentes de leucoplasia y
eritroplasia; Por el contrario, el tabaco (ya sea en forma de fumar o mascar) y el consumo de alcohol
se consideran los principales factores de riesgo de cáncer bucal en los países occidentales. [25,26] .
La eritroplasia y la leucoplasia orales tienen una alta tasa de transformación maligna y se cree que
son las enfermedades de la mucosa oral más comunes. [27] . Además del consumo de tabaco y
alcohol, la aparición de HNSCC también varía de los países en desarrollo al mundo occidental debido
a otros factores como la edad, el lugar de la enfermedad, la etiología y la biología molecular.
[28] . Masticar quid de tabaco aumenta seis veces el riesgo de cánceres orales [29] . El cáncer oral se
ha observado como una enfermedad multifactorial en la que factores ambientales, genéticos [5] y
factores epigenéticos [30]
están involucrados en su etiología. La infección por virus del papiloma humano (VPH) también se
considera un factor involucrado en el cáncer de orofaringe
[31] . Se sugiere que p53 El polimorfismo (Arg72Pro) aumenta la susceptibilidad al cáncer oral en
presencia de infección por VPH [32] . Los factores carcinógenos externos causan cáncer al inducir
daño al ADN. [33] e inactivación de los genes supresores de tumores (TSG)
[34] . Los cambios genéticos surgen en el cáncer oral por cambios dominantes o recesivos. En los
cambios dominantes, principalmente protooncogenes y ciertos TSG, mientras que en los cambios
recesivos, los genes de la vía inhibidora del crecimiento o los TSG comunes se ven afectados por la
ganancia y pérdida de función, respectivamente. [1] . Un tipo específico de variación en los genes que
controlan la reparación del ADN, la inmortalización, la apoptosis, la proliferación, la invasión, los
receptores de factores de crecimiento, los factores de transcripción, la angiogénesis, los
transductores de señales manifiestan la diferencia entre las células del epitelio cancerosas y
normales del tracto aerodigestivo superior. [2] . Estas variaciones en los genes son causadas por
diferentes tipos de anomalías en los procesos genéticos normales. [35] . Además de la genética,
también se ha informado que las alteraciones epigenéticas como la metilación del ADN, las modi fi
caciones de histonas y el silenciamiento de genes mediado por ARN (miARN) están involucradas en
el cáncer oral. [36] .
Para desarrollar opciones preventivas y terapéuticas, es necesario comprender los mecanismos
moleculares básicos que fuerzan la tumorigénesis oral. Por tanto, esta revisión explica los
mecanismos de alteración genética que se consideran responsables del inicio del cáncer oral.
Síntomas
Los síntomas orales como mucositis, sequedad de boca (xerostomía) y disfagia generalmente
aparecen durante y después de los tratamientos contra el cáncer.
[37] . La mucositis es una inflamación faríngea esofago-gastrointestinal con cambios fisiológicos como
llagas o úlceras en la boca enrojecidas, parecidas a quemaduras y ocurre en más del 40% de los
pacientes que están bajo quimioterapia o irradiación. [38] . El síntoma más comúnmente conocido en
pacientes con cáncer oral es la xerostomía, en la que hay una reducción del flujo de las glándulas
salivales que resulta en una infección por hongos orales, problemas para tragar y alteración del
gusto. [39,40] .
Genética
Las alteraciones genéticas son cancerígenas y se consideran buenas candidatas para las
intervenciones terapéuticas del cáncer. [41] . los
Actualmente se está descubriendo la aparición de alteraciones genéticas en la carcinogénesis oral. [42]
. La comprensión del origen genético del cáncer oral ha aumentado de manera significativa, ya que
se acepta ampliamente que los tumores sólidos no son genéticamente estables. Se sabe sobre todo
que la acumulación de variaciones genéticas en proto-oncogenes y TSG condujo a OSCC a través
de un proceso de varios pasos [43] . La identificación de los factores genéticos implicados en la
carcinogénesis oral proporcionará la base para la comprensión y el potencial para prevenir la
propagación de los cánceres orales en todo el mundo. [44] . En 2006, el proyecto Cancer Genome
Atlas (TCGA) comenzó con la recolección de más de 10,000 muestras de 20 tipos diferentes de
tumores. Se aplicaron múltiples técnicas de alto rendimiento para investigar las variaciones
genómicas que llevaron al desarrollo de dos observaciones importantes: (1) los tumores con el
mismo origen varían considerablemente con respecto a sus variaciones genómicas y (2) los tumores
muestran patrones similares de variaciones genómicas con diferentes orígenes [45] . Este tipo de
hallazgos dificultan el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, el investigador rastrea la inestabilidad
genética o los cambios en el número y la estructura de los cromosomas al considerarlos una
característica importante de la oncogénesis. La inestabilidad genética se adquiere en las células
tumorales debido a defectos en la segregación de cromosomas. [46] , alteraciones de número de
copia [5] , pérdida de heterocigosidad [47] , estabilidad de los telómeros, regulación de los puntos de
control del ciclo celular y reparación de daños en el ADN [35] .
Segregación cromosómica
La inestabilidad cromosómica (NIC) es una característica de las células cancerosas con defectos
en la segregación de los cromosomas que provocan una alteración del número de cromosomas en
las células. [46] . Los tumores sólidos muestran una unión mal orientada del cromosoma al
microtúbulo, lo que provoca defectos en la segregación cromosómica y aneuploidía. Esta mala
orientación se corrige mediante dos quinesinas despolimerizantes de microtúbulos, Kif2b y MCAK,
que estimulan la dinámica de los microtúbulos en los cinetocoros y restauran la estabilidad de los
cromosomas en las células. [48] . Se ha determinado la asociación de CIN en cáncer de pulmón,
tumor astrocítico maligno y linfoma. Los cromosomas 3, 10, 11 y 17 con frecuencia muestran
tetrasomía y trisomía, pero más comúnmente disomía en cánceres de pulmón [49] . En el ADN del
tumor astrocítico maligno, la aneuploidía reveló CIN subyacente [50] ; un mayor riesgo de muerte de
los pacientes con linfoma está relacionado con anomalías cromosómicas 17p13.1 y 11q22 [51] . El
método más sensible, eficiente y prometedor, una técnica citogenética llamada hibridación in situ de
fluorescencia (FISH), utiliza sondas de ADN fluorescente para localizar posiciones cromosómicas con
secuencias altamente complementarias con la ayuda de microscopios fluorescentes. [52] . Se utilizó
FISH para analizar muestras de biopsia por aspiración con aguja fina (FNA) para la evaluación de
NIC en los COCE. Este método con fi rmó que la puntuación CIN podría ser beneficiosa para
predecir la reaparición y el mal pronóstico en pacientes con COCE. La NIC en los cromosomas 7, 9 y
11 se demostró en el 11,7% de los pacientes con COCE y está directamente relacionada con una
reducción de la supervivencia libre de enfermedad. [53] .
En 2016, se determinó la inestabilidad cromosómica causada por defectos de segregación
cromosómica (CSD) en líneas celulares de OSCC, como células madre cancerosas (CSC), CSC
(SOX2 +) y no CSC (SOX2). Se encontró que las CSD eran más altas en las no CSC (SOX2) en
comparación con las CSC (SOX2 +). De manera similar, las CSD también fueron más altas en CSC
simétricas (SOX2 +) en comparación con los pares mitóticos CSC asimétricos (SOX2 + / SOX2).
Estos hallazgos sugieren que la inestabilidad cromosómica causada por las CSD puede resistir el
tratamiento de las CSC en OSCC [54] .
Al investigar puentes anafase, cromosomas rezagados en metafase y anafase, formación de
huso multipolar en metafase en líneas celulares de COCE, se concluyó que estas células han
heredado la capacidad de moverse hacia defectos de segregación. [55] . En
2000, las CSD se investigaron en COCE cultivado mediante la combinación de inmunohistoquímica
con análisis citogenético donde
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estas células mostraban un cromosoma retrasado que representaba defectos en el cinetocoro tanto
en la metafase como en la anafase. Los cromosomas, modificados estructuralmente, tienen brazos
largos constantes y brazos cortos variables junto con la aparición de amplificaciones de genes que
muestran los ciclos de rotura del puente de fusión. Algunos de los puentes anafase continúan en la
telofase, lo que resulta en el desarrollo de exclusión cromosómica en el núcleo recién desarrollado.
Aparte de esto, las células cultivadas también mostraron formación de huso multipolar. Todas estas
características representan anomalías cromosómicas en COCE cultivado [56] .
Alteración del número de copia
Con el desarrollo de la enfermedad, el conjunto de alteraciones genéticas aumenta con respecto
a la frecuencia, el tipo y el tamaño de las anomalías.
[5] . Las alteraciones del número de copias somáticas que ocurren con frecuencia en el genoma del
cáncer afectan tanto a los oncogenes como a los genes supresores de tumores y a los genes
pasajeros más potenciales copilotos [57] . Por ejemplo, en el cáncer oral, la importancia clínica de las
alteraciones en el número de copias del ADN de 30 genes, DLGAP2 (8p23), MFHASI (8p23.1),
MSRA (8p23.1), GATA4 (8p23.1-p22), CTSB (8p22 ), TUSC3 (8p22), CSGALNACT1 (8p21.3),
FGFR1 (8p12), PRKDC (8p11), MOS (8q1I), CHD7 (8q12.2), NCOA2 (8813.3), TPD52 (8q21), E2F5
(8q21. 2), MY8L1 (8q22), RADS4B (8q22.1), ST7 (8422.2), EIF3E (8q22-q23), RNFI39 (8g24),
KCNQ3 (8q24), SLA (8424), EIF3H (8q24.11), EXT1 (8424.11), ASAP1 (8q24.1-q24.2), KHDRBS3
(8q24.2), MYC (8q24.21), KCNK9 (8q24.3), PTK2 (8q24.3), PTP4A3 (84124.3) y RECQL4 (8q24.3)
en el cromosoma 8 se ha detectado en 33 pacientes con COCE mediante la técnica de amplificación
de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA). Los resultados muestran que la subunidad E del
factor 3 de iniciación eucariota (EIF3E) podría participar en la iniciación de OSCC en masticadores
de quid no betel [58] . Tanto los tumores primarios como los metastásicos COCE tienen una estructura
genética común y los COCE primarios se convierten en COCE metastásicos al obtener una
alteración del número de copias asociada a metástasis [59] . En gran medida, las variabilidades del
genoma entre individuos se deben a deleciones y duplicaciones, denominadas colectivamente
variaciones en el número de copias. [60] .
Pérdida de heterocigosidad
Desde la hipótesis de los "dos golpes" de Knudson (1993), se sabe que el cáncer es causado
por la acumulación de mutaciones en el ADN de una célula; así, el título "pérdida de heterocigosidad"
(LOH) adquirió una importancia nueva y creciente con respecto a la malignidad y su acumulación en
diferentes TSG sugiere su asociación con el cáncer [61] . La LOH es comúnmente causada por la
deleción de la región genómica apropiada en un cromosoma dentro de una célula cancerosa, pero
también puede ser causada por no disyunción mitótica o recombinación somática que conduce al
desarrollo de heterodisomía uniparental. [62] . La carcinogénesis oral se inicia por las variaciones
genéticas que conducen a la pérdida o alteración de los TSG [63] . 9q33, contiene un TSG, que
muestra LOH al 32% de OSCC, lo que sugiere su participación en la carcinogénesis oral [64] . De la
misma manera, la pérdida de la expresión del antígeno histo-sanguíneo A y B que conduce a una
baja actividad del producto del gen ABO (9q34) llamado transferasa con actividad de
glicosiltransferasas ocurre con frecuencia en los carcinomas orales. [sesenta y cinco] . Las
alteraciones genéticas moleculares más comúnmente detectadas en cánceres humanos son LOH [66] .
La LOH es reconocida por un estudio comparativo del patrón de polimorfismos en células normales y
tumorales de individuos. [67] . La LOH está comúnmente involucrada en el desarrollo del cáncer y se
considera que está involucrada en los síndromes de cáncer heredados debido a la pérdida de alelos
somáticos de tipo salvaje que exponen TSG mutados. [68] . En el cáncer colorrectal humano, la
pérdida de cinco cromosomas (1, 5, 8, 17 y 18) es frecuente y se debió principalmente a alteraciones
estructurales más que a recombinaciones mitóticas, replicaciones inducidas por roturas o
conversiones de genes.
25
[66] . Después de la identificación de LOH en diferentes tipos de cánceres, los investigadores se
interesaron en identificar el papel de LOH en el cáncer oral. Se han observado LOH y CNA en todo el
genoma en los COCE y se ha informado que diferentes regiones en 4q, 8p, 9p y 11q parecen
desempeñar un papel clave en el cáncer oral [69] . En el cáncer de boca, la LOH está relacionada
principalmente con los TSG y los oncogenes. LOH en cánceres colorrectales mutados ( MCC) y TSG
como Adenomatous Polyposis Coli ( APC) se identificaron por primera vez en chinos y caucásicos y
luego en la población india con leucoplasia oral, masticación de tabaco y hábitos de fumar. En los
indios, la LOH en APC fue del 25% en leucoplasia y del 3% en masticadores de tabaco [70] . De
manera similar, se utilizó citología exfoliativa para determinar LOH en p53 gen del cáncer oral. En
este estudio, se amplificaron dos sitios de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción
(RFLP) en p53 en el exón 4 y el intrón 6. En el gen P53, el sitio del exón 4 y el sitio del intrón 6
mostraron un 66% y 50% de LOH en individuos heterocigotos, respectivamente. De estos resultados
se concluye que la inactivación de p53 El gen está relacionado con la progresión del cáncer oral.
[71] . La inactivación de p53 se considera un paso común en la progresión de los cánceres humanos [72]
. Por tanto, estos genes podrían utilizarse para la detección precursora del cáncer de boca en seres
humanos.
Estabilidad de los telómeros
Presente como una adaptación genética y estructural, la secuencia telomérica 5-TTAGGG-3 al
final de los cromosomas lineales eucariotas protege el material genético del daño del ADN y mejora
la estabilidad genómica. [73] . Los esfuerzos para exponer los mecanismos fundamentales que
conducen a la tumorigénesis han con fi rmado un papel importante de los telómeros en la estabilidad
del genoma en el cáncer. [74] . La regulación de la inmortalidad replicativa y la estabilidad del genoma
por parte de los telómeros parece muy crucial para el desarrollo del cáncer. [75] . La enzima
ribonucleoproteína, telomerasa, sintetiza las secuencias repetidas del ADN de los telómeros y
mantiene la estabilidad de la longitud de los telómeros añadiendo una secuencia repetitiva rica en
guanina. La actividad de la telomerasa puede ser esencial para el desarrollo de células
inmortalizadas, inhabilitando la senescencia celular. [76] . Su actividad se demuestra en gametos y
células tumorales. Ciertamente, las regiones teloméricas no se replican completamente por la ADN
polimerasa; por tanto, parece que en las células cancerosas es la telomerasa la que replica la región
telomérica para mantener su estabilidad; de lo contrario, la muerte celular ocurre rápidamente debido
a la pérdida de ADN en cada extremo del cromosoma después de cada ciclo. [77] . Durante la
proliferación celular, la pérdida de la región telomérica juega un papel en la inestabilidad
cromosómica, la apoptosis y la prevención del cáncer. [78] .
El ensayo electroquímico de la telomerasa (ECTA) fue establecido por un grupo para comprobar la
actividad de la telomerasa en las células cancerosas orales. La actividad de la telomerasa se
correlacionó con el nivel de expresión del ARNm de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana
(hTERT) y fue alta en las células cancerosas orales en comparación con las sanas. Se concluyó que
ECTA podría usarse para el diagnóstico de cáncer oral para obtener resultados de tratamiento
poderosos [79] .
Regulación de los puntos de control del ciclo celular
El ciclo celular o división celular es una secuencia de eventos que ocurren en una célula, lo que
resulta en su duplicación y división. La división celular está regulada y monitoreada por puntos de
control del ciclo celular (CP) [80] . Los CP controlan la secuencia y el tiempo de las transiciones del
ciclo celular y certifican la replicación del ADN y la finalización de la segregación cromosómica con
alta precisión. Aparte de esto, los CP responden al daño y detienen el ciclo celular para dar tiempo a
la reparación y facilitar esta reparación. La pérdida de PC conduce a la inestabilidad genómica y da
como resultado la transformación de células normales en células cancerosas. [81] . Los inhibidores de
la familia de quinasas serina / treonina quinasas dependientes de ciclina (CDK) se utilizan como
agentes terapéuticos para el tratamiento de cánceres, ya que estas CDK regulan la progresión de la
división celular [82] . p53, cual
26 J. Ali y col. / Oncología oral 70 (2017) 23-28
funciona como un supresor de tumores, causa la detención del ciclo celular o la apoptosis al activar y
regular a la baja las expresiones de genes [83] . En particular, los carcinógenos del tabaco juegan un
papel importante en p53 mutaciones en COCE taiwanesas [84] .
Daño en el ADN
El ADN está expuesto a daños causados por diversos agentes endógenos y exógenos. [85] .
Las quinasas ATM y ATR detectan el daño, regulan la respuesta al daño, trabajan juntas para
señalar los mecanismos posteriores [86] y desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de
la integridad del genoma. [87] . El daño al ADN nuclear juega un papel importante en la
carcinogénesis y el envejecimiento [88] , ya que interfiere con los mecanismos moleculares, incluida la
replicación y transcripción del ADN [89] . Una red celular muy sofisticada, denominada colectivamente
respuesta al daño del ADN (DDR), está asociada con el control de genes y elimina el ADN episomal
del VPH de las células. [90] . La alteración de esta respuesta es una de las características distintivas
del cáncer. Hoy en día, los componentes proteicos de los sistemas DDR han sido reconocidos como
vías alentadoras para el tratamiento dirigido del cáncer. [91] . Olaparib (Lynparza), el inhibidor de la
poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) utilizado para tratar BRCA1 o BRCA2 mutaciones, funciona
sobre la base del principio DDR [92] . El DDR es un objetivo importante del cisplatino y otros fármacos
quimioterapéuticos. Se observaron deficiencias en la vía de señalización del daño del ADN debido a
la alta expresión del regulador negativo de la vía en OSCC en correlación con la resistencia al
cisplatino. [93] . De manera similar, el daño del ADN medido por el ensayo cometa fue alto en SCC y
leucoplasia en comparación con la fibrosis submucosa oral (OSMF). Un mayor daño al ADN también
se correlacionó con un hábito oral dañino [94] .
Vía de señalización de muesca
La vía de señalización Notch controla los destinos de las células al interactuar con las células
adyacentes, regulando las formaciones de patrones. [95,96] y mantenimiento de células madre [97] .
Esta vía es un mecanismo de comunicación estricto de célula a célula que ocurre en la mayoría de
los organismos multicelulares, lo que conduce a alteraciones transcripcionales en el núcleo y carece
de pasos de amplificación incorporados en las vías de señalización. Se ha descubierto que la
irregularidad en la señalización de Notch, como las mutaciones directas en la vía o la salida de
señalización alterada, está muy relacionada con enfermedades. Notch puede actuar como oncogén o
supresor de tumores dependiendo de las situaciones celulares. [98] . La señalización de Notch está
involucrada en diferentes tipos de tumores malignos [99]
y en su mayoría se ha encontrado alterado en HNSCC [100] . Se han informado análisis de expresión
y detección de variaciones en la señalización de Notch con el fin de comprobar su función en el
cáncer y desarrollar terapias dirigidas para HNSCC. En los OSCC, NOTCH1 y se encontró que la
expresión del dominio Notch intracelular (NICD) era mayor. Tras la inhibición de la proliferación
celular, NOTCH1 la expresión estaba regulada negativamente. Esta expresión alterada en NOTCH1 muestra
Conflicto de interés
su relación con el desarrollo del cáncer, ya que controla los pasos de metástasis en COCE.
Esta vía promueve las células progenitoras y juega un papel significativo en la embriogénesis.
La activación insistente de esta vía puede llevar a que las células se vuelvan indiferenciadas, lo que
resulta en cáncer. En el adenocarcinoma ductal pancreático invasivo (PDAC), se encuentra que las
vías de señalización de Notch están reguladas al alza. NOTCH1 y las vías de señalización de HES1
se activan inicialmente en la embriogénesis pancreática y se desactivan una vez que el páncreas se
desarrolla por completo. Estos hallazgos sugieren que el inhibidor C- La secretasa se puede utilizar
como tratamiento para pacientes con PDAC con NOTCH1 activación de señalización [101] .
En 2014, la detección de mutaciones en regiones codificantes de NOTCH1 se llevaron a cabo en
la población china y líneas celulares de HNSCC, y se compararon con tejidos normales de la misma
persona. 43% COCE mostró 42 mutaciones somáticas en NOTCH1 que incluía 7 no
mutaciones con sentido y 11 mutaciones en el dominio que comúnmente muestran una posible
mutación en la leucemia linfocítica aguda (LLA) [102] . Después de exactamente un año, la población
china fue nuevamente objetivo de OSCC NOTCH1 Detecciones de mutaciones mediante tecnología
de enriquecimiento basada en PCR de alto rendimiento y secuenciación de próxima generación
(NGS). En este estudio, las lesiones pre-malignas y las CPEO primarias mostraron 54% y 60% NOTCH1
mutaciones, respectivamente. En OSCC tumor-normal, 24 sustituciones de sentido erróneo estaban
presentes en las regiones de codificación y 1 en un sitio aceptor de empalme y también se informó
una deleción de cambio de marco. La mayoría de estas mutaciones se encontraban en repeticiones
similares a EGF, mientras que se observaron menos en el dominio de heterodimerización.
(HD) y Lin12-NOTCH-repeticiones
(LNR). Se encontraron 18 mutaciones puntuales, 1 mutación sin sentido en la región codificadora y 3
en los sitios de corte y empalme en los tumores COCE. NOTCH1 mutaciones reportadas en los chinos
se parecían a mutaciones en caucásicos
[103] . Además, también se encontró que las mutaciones somáticas actúan como impulsoras de la
progresión del cáncer. Se identificaron varias mutaciones somáticas en pacientes con HNSCC que
mostraban una recidiva sin recaída a los 5 años y una proporción de longevidad menor. los NOTCH1
( rs139994842) se encontró que aumentaba con una conexión de mutaciones somáticas en dominios
similares a EGF con la masticación de betel quid. Por lo tanto, el locus rs139994842 podría usarse
como un marcador predictivo rápido y prominente de HNSCC en personas que usan betel quid. [104] .
El carcinoma de la lengua oral (OTSCC) es parte del HNSCC que afecta a mujeres jóvenes y no
fumadoras, destacando el papel clave de los genes en su origen. La comprensión del papel de las
vías de señalización de Notch en OTSCC condujo a la identificación de mutaciones menos
frecuentes en
NOTCH1 comparado con TP53. Sin embargo, el análisis integrado reveló la participación de la
señalización Notch alterada en OTSCC y estas alteraciones fueron pronósticos basados en
investigaciones multivariadas
[105] .
Conclusión
El cáncer oral tiene una alta tasa de incidencia en los países en desarrollo. Esto se debe a la
adaptación de los comportamientos asociados al cáncer oral, como fumar tabaco, beber alcohol,
masticar betel y consumir tabaco sin humo. Se concluye que estos comportamientos conducen a
cambios genéticos en TSG y protooncogenes, además de producir defectos en los procesos
celulares normales como la segregación de cromosomas, número de copias genómicas, pérdida de
heterocigosidad, estabilidad de los telómeros, regulación de los puntos de control del ciclo celular y
Notch. vías de señalización. De esta revisión también se concluye que estas variaciones genéticas
se pueden utilizar con fines de diagnóstico, pronóstico y detección. Además, estas variaciones
también se pueden usar para terapias dirigidas de los cánceres orales.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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