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Manifestación fisiológica.

La nicotina es el principal componente adictivo del tabaco, pese a que éste también suele
contener otros alcaloides farmacológicamente activos como la nornicotina, la anabasina, la miosmena,
la nicotirina y la anatabina (Liras, et al, 2007).

El metabolismo de la nicotina y sus variantes individuales son factores fundamentales en la capacidad

adictiva del tabaco. La nicotina como una sustancia psicoactiva influye en el número de cigarrillos
consumidos, así como en la transición entre el estado de inicio del consumo y el de fumador crónico
(Pérez Cruz, et al, 2007). Un metabolismo nicotínico lento conlleva a exposiciones largas de nicotina y
puede conducir a consumos de pocos cigarrillos al día, lo que se correlaciona con una mayor incidencia
de efectos aversivos frente al consumo. De igual forma, puede reducir la probabilidad de
transformación en consumidores habituales. Por el contrario, los fumadores con un metabolismo
nicotínico rápido necesitan consumir más cigarrillos al día para mantener los niveles de nicotina en
sangre y desarrollan con mayor facilidad el hábito tabáquico (Molero Chamizo & Muñoz Negro, 2005).

La nicotina se destila con el encendido y la combustión del cigarrillo, y pasa a ser inhalada junto con el
alquitrán del tabaco. La absorción de la nicotina se inicia muy lentamente en las membranas biológicas
de la boca, en función de la ionización de su pH (debido a que el equilibrio entre sus formas ionizadas
y no ionizadas dependen del pH del medio) (Molero Chamizo & Muñoz Negro, 2005). Cuando éste es
ácido la nicotina tiende a estar ionizada y consecuentemente presenta una notable dificultad para
atravesar las membranas biológicas. Caso contrario, cuando el medio es básico, la nicotina tiende a
estar en su forma no ionizada, por lo que dada su liposolubilidad atraviesa con facilidad las membranas
biológicas (Liras, et al, 2007).
Cuando el humo del tabaco alcanza las vías respiratorias y los alvéolos pulmonares, la nicotina se
absorbe rápidamente, independientemente del pH del humo (Pozuelos Estrada, et al, 2000). Debido a
esto las concentraciones de nicotina en sangre aumentan rápidamente mientras se está fumando, y
alcanzan un máximo cuando se acaba el cigarrillo. Una vez absorbida, la nicotina pasa al flujo
sanguíneo y empieza a ionizarse. Después, la nicotina se distribuye de la sangre a los tejidos corporales
(su alta liposolubilidad le permite cruza la barrera hematoencefálica) (Molero Chamizo & Muñoz
Negro, 2005).
La capacidad adictiva de una sustancia depende directamente de lo rápido que se produzcan sus
acciones centrales y de lo intensa que éstas sean. Por esto, la inhalación es un modo particularmente
adictivo de administración de una sustancia (Fernández-Espejo, 2002).

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La captación de nicotina por parte del cerebro es rápida e intensa, de acuerdo con el máximo alcanzado
en las concentraciones arteriales. De este modo, las concentraciones en sangre decrecen 20 o 30 min
después de la administración de la droga, dada la captación periférica de los tejidos. Por este motivo, la
concentración de nicotina en el cerebro no se corresponde con la concentración venosa ni en el tiempo
ni en la magnitud (Otero & Ayesta, 2004).
A nivel celular, la nicotina produce excitación neuronal por producir la apertura de un determinado tipo
de canales iónicos denominados receptores colinérgicos nicotínicos, a los que se fija selectivamente.
Éstos están formados por cinco proteínas que se combinan para formar un canal que en determinadas
circunstancias permite el paso de cationes a través de él. Este flujo iónico incrementa la excitabilidad
de las neuronas y resulta en un aumento de la liberación de neurotransmisores (Pozuelos Estrada, et al,
2000). Los receptores nicotínicos se localizan en la médula adrenal, ganglios de nervios autónomos, en
múltiples estructuras cerebrales (corteza, tálamo, amígdala, núcleos del tronco y núcleos de la base), así
como en el músculo (Fernández-Espejo, 2002).
La vida media de distribución de la nicotina en el cerebro es de unos 8 min, el pico de
concentración plasmática de nicotina se eleva hasta unos 25-45 ng/ml. Las diferencias arteriovenosas
cuando se está fumando son sustanciales: los niveles arteriales son de seis a diez veces mayores que los
venosos; lo cual causa una vida media de eliminación está en torno a las 2 h, esto a su vez, determina el
tiempo de acción de esta sustancia en el SNC (Molero Chamizo & Muñoz Negro, 2005). Finalmente, la
actividad renal permite excretar la nicotina, aunque ésta puede, en función del pH de la orina,
reabsorberse por las paredes de la vejiga. Cuando el pH de la orina es ácido, la nicotina se ioniza y se
reabsorbe poco. En cambio, cuando el pH es alcalino (como ocurre en determinadas infecciones),
puede haber una significativa reabsorción (Otero & Ayesta, 2004).

El primer metabolito hepático de la nicotina es la cotinina y también es capaz de interaccionar

con el receptor nicotínico, pudiendo contribuir a los efectos neurofarmacológicos de la nicotina. Los
niveles de cotinina son unas diez-quince veces más elevados que los de nicotina, ya que su semivida es
más prolongada, de unas 20 horas. Por ello, la cotinina persiste en el organismo unos cuatro días y sirve
para medir, mejor que la propia nicotina, la exposición, activa o pasiva, al tabaco. Los niveles
plasmáticos de cotinina son más estables a lo largo del día que los de nicotina (Otero & Ayesta, 2004).

Las posibles explicaciones para los diferentes niveles del metabolito cotinina en personas que
tienen un consumo similar de cigarrillos incluyen diferencias en la absorción y distribución, diferencias
en la profundidad y duración de las inhalaciones, efecto del mentolado de los cigarrillos, diferencias
genéticas en el metabolismo de la nicotina y diferencias en la eliminación de la cotinina. Algunos

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estudios, indican los fumadores varones eliminan más rápidamente la nicotina que las mujeres
fumadoras. Una mayor rapidez en la eliminación puede incrementar la necesidad de consumir nicotina,
en un intento de igualar los efectos que se obtendrían con una tasa de eliminación menor. Alrededor del
70% del volumen sanguíneo perfundido en el hígado se libera de nicotina, de modo que toda actividad
que pueda modificar el flujo sanguíneo hepático, como por ejemplo la relacionada con las comidas, las
posturas, el ejercicio u otras drogas, tiene un efecto significativo en el metabolismo de la nicotina
(Pérez Cruz, et al, 2007).

Efectos del humo del tabaco

En los últimos años, se ha prestado mucho interés a la presencia de nitrosaminas, aldehídos e
hidrocarburos aromáticos policíclicos en relación con el cáncer de pulmón. La toxicidad de las
nitrosaminas y los hidrocarburos aromáticos policíclicos se ha estudiado ampliamente y sus efectos
nocivos están ampliamente documentados (Factor et al., 2011; Hecht y Hoffmann, 1988; Watanabe et
al., 2009; Yuan et al., 2012). Los aldehídos son otra clase química presente en el humo del cigarrillo,
incluidos los aldehídos de cadena corta formaldehído, acetaldehído y acroleína, siendo el acetaldehído
el más abundante (Counts et al., 2005). Recientemente, estos tres aldehídos son preseleccionados como
los tóxicos más peligrosos identificados para futuras regulaciones en el humo del cigarrillo (OMS,
2008) junto con nitrosaminas (NNN, NNK), compuestos orgánicos volátiles (benceno y 1,3-butadieno),
hidro aromático policíclico. - carbonos (benzo [a] pireno) y monóxido de carbono. Los aldehídos
elegidos en nuestro estudio se encuentran en estudios establecidos para causar enfermedades
pulmonares, respiratorias y carcinogénesis. El formaldehído, un contaminante ambiental y ocupacional
conocido, se ha relacionado con varios tipos de toxicidad, como la genotoxicidad (Neuss et al., 2010;
Zeller et al., 2011) toxicidad para la reproducción (Duong et al., 2011), y inflamación (Lecureur et al.,
2012). La acroleína está asociada con enfermedades pulmonares, en particular la EPOC (Bein y
Leikauf, 2011) y está relacionada con el cáncer de vejiga y pulmón (Tang et al., 2011). También se ha
encontrado toxicidad por inhalación para acetaldehído (Oyama et al., 2007) y, además, el acetaldehído
está relacionado con la autoadministración (Belluzzi et al., 2005; Cacace et al., 2012; Woutersen et al.,
1984, 1986) y adicción al tabaco y al alcohol (McBride et al., 2002; Talhout et al., 2007).

Es obvio que para los fumadores la exposición más frecuente de aldehídos proviene de la
inhalación del humo del cigarrillo. Sin embargo, como los fumadores tienen varias intensidades de
fumar, la cantidad de aldehídos inhalados (incluyendo acroleína, formaldehído y acetaldehído) puede
diferir considerablemente. Se ha encontrado acroleína en concentraciones que oscilan entre 10 y 468 lg

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por cigarrillo; formaldehído en 87–243 lg por cigarrillo y acetaldehído varía entre 1110 y 2101 lg por
cigarrillo (Fujioka y Shibamoto, 2006; OMS, 2008).

La exposición al formaldehído conduce a la expresión diferencial de 66 genes, con 41 regulados

hacia arriba y 25 regulados hacia abajo. Funcionalmente, los genes regulados por aumento se asociaron
predominantemente con apoptosis, respuesta al daño del ADN (por ejemplo, GADD45B, PMAIP1,
PPP1R15A), respuesta al estrés y regulación transcripcional. Entre los genes regulados negativamente,
se encontró sobrerrepresentación para varios genes involucrados en la regulación transcripcional.

Un total de 57 genes se expresaron diferencialmente por exposición al acetaldehído con 36

genes regulados hacia arriba y 21 genes regulados hacia abajo. Funcionalmente, estos se anotaron
principalmente como genes involucrados en la respuesta transcripcional o en la transducción de señales
con entre los genes regulados al alza varios genes involucrados en la inflamación o la respuesta al
estrés (por ejemplo, FOS, IL8, NFKBIA, PTGS2).

La exposición con el tercer mayor número de genes expresados diferencialmente fue la

hidroquinona, con 20 genes regulados hacia arriba y 35 hacia abajo. El análisis de anotación de vía en
genes regulados por aumento indica efectos tales como la respuesta al daño del ADN, la apoptosis y la
detención del ciclo celular (BBC3, BTG2, CDKN1A, GADD45A), mientras que los genes regulados
negativamente se anotan funcionalmente en las estructuras de cromatina (varios genes de histonas) y el
ciclo celular progresión (p. ej., CCNF, CDCA2, KIF18A).

La nicotina regula a la baja 1 gen e induce 7 genes. De este último grupo, más de la mitad están
involucrados en el metabolismo del colesterol (HMGCR, INSIG1, LDLR, SC4MOL).

Tanto para la acroleína como para la mezcla de aldehído, solo se encuentra 1 gen regulado por
aumento, a saber, HMOX1. Este gen es el gen clave involucrado en la respuesta al estrés oxidativo. No
se encontraron genes expresados diferencialmente para 2,5-dimetilfurano.

Mientras que se encuentra que los aldehídos tienen poca correlación con los tres químicos que
no son aldehídos, es sorprendente observar que las respuestas individuales de los aldehídos están
correlacionadas con las de la mezcla. Por lo tanto, la respuesta a la mezcla representa las firmas de
expresión características de los compuestos aldehídos individuales.

Efectos ambientales del humo del tabaco en la organización de la película de surfactante

pulmonar

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El humo de tabaco ambiental (ETS) es el humo inhalado por los transeúntes (también llamados
fumadores pasivos) y es una combinación de humo emitido por el cigarrillo humeante (humo de la
corriente secundaria) y humo exhalado por el fumador (humo de la corriente principal) . El ETS es
cualitativamente similar en composición al humo de la corriente principal y contiene los mismos
carcinógenos, compuestos tóxicos y oxidantes, aunque a concentraciones más bajas que las inhaladas
por los fumadores. La exposición al ETS se ha relacionado causalmente con el cáncer de pulmón y
tiene cierta asociación con el asma en adultos que nunca fuman. En los niños, la exposición al ETS se
ha relacionado con infecciones del tracto respiratorio inferior, inducción y exacerbación del asma, y
síntomas respiratorios crónicos como sibilancias y tos. Sin embargo, reconocer los efectos negativos
del ETS en grandes poblaciones no explica el origen de estos efectos en los individuos, ni los efectos a
escala molecular. Esto limita las intervenciones para controlar o revertir la exposición a ETS.

Independientemente de otros mecanismos de acción, el ETS debe interactuar con el líquido de

revestimiento epitelial (ELF), la capa de líquido que recubre los pulmones y contiene antioxidantes y
surfactante pulmonar (LS). Los oxidantes en ETS pueden reaccionar para formar aún más agentes
reactivos o degradar o inactivar los componentes del ELF. Dado que el ELF es más delgado en las vías
respiratorias inferiores y los alvéolos y contiene una concentración más baja de antioxidantes que las
vías respiratorias superiores, es probable que el daño causado por oxidantes inhalados como el ETS
ocurra en los alvéolos y las vías respiratorias inferiores con LS especialmente vulnerable.

LS es una mezcla de lípidos y cuatro proteínas específicas del pulmón (SP-A, B, C y D) que
recubre el ELF en el interior de los alvéolos pulmonares (y en menor medida en los bronquios y
bronquiolos) y actúa para disminuir tensión interfacial. Una tensión superficial baja en los pulmones,
especialmente al expirar, conduce a un trabajo de respiración insignificante y una inflación pulmonar
uniforme.

Patología
La ausencia de LS debido a la prematuridad causa el Síndrome de dificultad respiratoria
neonatal (NRDS), que se caracteriza por atelectasia (colapso de los alvéolos) y un intercambio de gases
reducción y un mayor esfuerzo necesario para respirar. El tratamiento de NRDS con surfactantes
clínicos de reemplazo disponibles actualmente ha reducido significativamente la mortalidad neonatal
en los países desarrollados

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