Administración de Fármacos Inhalados en Niños

16 Administración de fármacos
inhalados en niños
ANGELA MARY FONCECA, PhD; WILLIAM GRAHAM FOX DITCHAM, PhD;
MARK L. EVERARD, MD, y SUNALENE DEVADASON, PhD
La aerosolterapia es la piedra angular del tratamiento de muchas en los niños para el tratamiento de enfermedades respiratorias
enfermedades respiratorias en niños. En aquellos con asma, el como el asma, la fibrosis quística, el crup y la displasia bronco-
uso de agonistas β y corticoides inhalados ha constituido la base pulmonar. La ruta de entrada inhalada proporciona un acceso
del tratamiento óptimo durante muchas décadas, mientras que relativamente libre de obstáculos al lecho capilar con intercam-
los antibióticos inhalados se utilizan cada vez más para tratar bio activo en los pulmones. Esto asegura un inicio de acción más
a los pacientes con fibrosis quística y otras formas de bronquitis rápido en el órgano diana en comparación con otros métodos de
bacteriana (con o sin bronquiectasias). La vía inhalada tiene la administración como el oral (dosis sólidas o líquidas deglutidas)
ventaja de un inicio más rápido de acción para los agonistas β; y las vías de inyección subcutánea o intramuscular. Por tanto
menor exposición sistémica para un determinado efecto terapéu- se necesita una dosis menor para un efecto equivalente1 y la
tico en una variedad de fármacos como los corticoides, los agonis- administración mediante aerosol tiene la ventaja de reducir los
tas β y los antibióticos, y además permite el uso de determinados efectos secundarios sistémicos.
fármacos como la tobramicina, que no se absorben fácilmente por Los dispositivos utilizados para la administración de fármacos
vía enteral. El mejor índice terapéutico del tratamiento inhalado mediante aerosol varían en su diseño, que puede ser individuali-
en comparación con el tratamiento oral en las enfermedades zado según su aplicación o dosis. Sin embargo, las instrucciones
pulmonares es, por supuesto, relativo y sí que se producen efec- para su uso y las técnicas óptimas de inhalación varían mucho
tos secundarios sistémicos con dosis altas. Por ejemplo, puede dependiendo del tipo de dispositivo, lo cual puede causar con-
producirse una supresión suprarrenal significativa con el uso fusión y un mal uso si se les prescriben a los pacientes múltiples
de dosis altas de corticoides inhalados (CI), siendo más probable dispositivos para los diferentes fármacos. Por ello, para lograr un
cuando se utilizan dosis superiores a las autorizadas. beneficio óptimo, las instrucciones para el uso de un dispositivo
Se ha realizado mucha investigación sobre el desarrollo de tienen más éxito cuando son guiadas personalmente por un
dispositivos que permiten una administración más eficiente profesional. La regularidad de la dosis puede ser un aspecto de
de fármacos al pulmón, pero los inhaladores comerciales que se interés, ya que se afecta por muchos factores, como la absorción
utilizan con mayor frecuencia, especialmente en niños, emplean tisular y sistémica y la obstrucción de las vías respiratorias, así
tecnologías de hace más de 60 años. Estos sistemas incluyen como la formación y la capacidad del paciente para realizar la
los inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI, pressurized técnica de inhalación requerida. Además, la capacidad cognitiva
metered dose inhalers), los cuales pueden utilizarse con o sin una del paciente para utilizar el dispositivo y los factores anatómicos
cámara espaciadora. Pocos pacientes pueden utilizar los pMDI de específicos de la edad o la enfermedad del paciente puede afectar
forma óptima sin cámara espaciadora, que puede tener válvula a la eficacia de la administración del fármaco.
o no. Las cámaras espaciadoras tienen la ventaja de evitar gran Una buena comprensión de los principios que determinan
parte del depósito del fármaco en las vías respiratorias superiores, el depósito de partículas de aerosoles en los pulmones permi-
lo cual contribuye a reducir los efectos secundarios. Por ello, todos te a los profesionales sanitarios evaluar el mejor conjunto
los pacientes tratados con un CI en un pMDI deberían utilizar dispositivo-fármaco «apto» para pacientes de diferentes eda-
cámaras espaciadoras. Los inhaladores de polvo seco (DPI, dry des y enfermedades.
powder inhalers) actualmente dependen de una inhalación vigo- En la actualidad existe un amplio surtido de sistemas de admi-
rosa para administrar el fármaco y por tanto no son adecuados nistración y formulaciones de aerosoles en uso o en desarrollo;
para niños preescolares. Sin embargo, sí representan un sistema este capítulo se centrará en los sistemas de administración de
de administración valioso para el tratamiento del asma y, cada aerosoles y las aplicaciones terapéuticas que se utilizan actual-
vez más, para el tratamiento con antibióticos. Los tradicionales mente en niños.
aerosoles tipo jet, cuyo diseño básico es de hace varias décadas,
se utilizan con menos frecuencia, mientras que los dispositivos
como los nebulizadores de malla vibrante, que son silenciosos y ¿Qué es un aerosol terapéutico?
proporcionan una administración más rápida del fármaco, cada
vez se utilizan más para el tratamiento con antibióticos. Se considera que los aerosoles son bifásicos, ya que contienen una
fase gaseosa y otra particulada, lo cual en la práctica equivale
a un gas en el cual están suspendidas las partículas sólidas y/o
líquidas2. El «gas» en el que se transporta el aerosol puede ser
Ventajas y desventajas de los aerosoles generado de forma independiente como parte del dispositivo en
para la administración de fármacos sí mismo (p. ej., nebulizadores que utilizan aire ambiente, gas u
oxígeno medicinal; los pMDI utilizan propelentes hidrofluoroal-
Los fármacos inhalados permiten un acceso más directo a los canos [HFA]). Como alternativa, los dispositivos pueden requerir
sistemas respiratorio y cardiovascular (tabla 16.1), los cuales el flujo inspiratorio del paciente para dispersar e «introducir»
incluyen los tejidos perivasculares pulmonares. La administra- el aerosol en los pulmones (p. ej., la mayoría de los DPI que se
ción de fármacos mediante aerosol se utiliza con más frecuencia utilizan actualmente). La fase particulada contiene el fármaco,
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258 SECCIÓN 1 • Aspectos básicos y clínicos generales
Tabla 16.1 Ventajas y desventajas de la administración masa (MMAD, mass median aerosol diameter) superior a 5-10 µm
de fármacos mediante inhalación comparada con la es probable que sean eliminadas en las vías respiratorias superiores
administración oral o parenteral (como referencia, un eritrocito tiene un diámetro de ∼7 µm). La
proporción de partículas con un tamaño en este intervalo que
Ventajas Desventajas penetran en las vías respiratorias inferiores depende en gran parte
Mejor índice terapéutico Los dispositivos de dosis medida más del flujo inspiratorio. Cuanto más lento es el flujo inspiratorio,
comparado con la portátiles (los inhaladores de dosis mayor probabilidad de que las partículas sigan al flujo inspiratorio
administración sistémica medida presurizados utilizados de en lugar de impactar en las vías respiratorias superiores. Si la
(menor incidencia de forma aislada y los inhaladores inhalación se realiza a través de la boca más que por la nariz, más
efectos secundarios de polvo seco) requieren técnicas
sistémicos para un específicas de inhalación para su
partículas alcanzarán las vías respiratorias bajas. Las partículas
determinado efecto administración óptima inferiores a 1 µm generalmente son espiradas, ya que sus velo-
terapéutico) cidades de inercia y de sedimentación son muy bajas, aunque
Inicio de acción más rápido El uso correcto de los dispositivos las partículas en el rango nano-micro se depositan con eficacia
para broncodilatadores portátiles actuales no es intuitivo; creciente al atravesar las vías respiratorias superiores y depositarse
con frecuencia es fundamental una mediante movimiento browniano. (Una partícula de 1 µm trans-
formación repetida sobre su uso
óptimo
porta 1.000 veces menos masa de fármaco que una partícula de
Capacidad de administrar La llegada del fármaco está alterada 10 µm.) Dentro del denominado «rango respirable» (aproximada-
fármacos a los pulmones en las zonas enfermas de los mente 1-7 µm) el patrón de distribución varía, los aerosoles más
que no son eficaces vía pulmones, lo que conlleva una pequeños se depositan más periféricamente y los más grandes
oral debido a una mala distribución más central tienden a depositarse en las vías aéreas conductoras3-5. El patrón de
absorción gastrointestinal y heterogénea conforme progresa depósito en un sujeto está influido por el tamaño de las partículas
o a la eliminación por la enfermedad pulmonar
primer paso hepático
(que afecta a la probabilidad de depositarse mediante impacto o
sedimentación), el flujo inspiratorio (que afecta a la probabilidad
de impactar en las vías respiratorias superiores y centrales), la
apnea (que influye en el depósito distal mediante sedimentación),
Tabla 16.2 Determinantes del depósito del aerosol así como la geometría de las vías respiratorias, que puede estar
influida por la edad, las variaciones naturales y la enfermedad.
Factores relacionados con el Factores relacionados
dispositivo y la formulación con el paciente Los inhaladores comerciales actualmente disponibles están
diseñados principalmente para generar aerosoles heterodis-
Tamaño de las partículas Edad persos o polidispersos (fig. 16.1), con una mezcla de tamaño
Velocidad de las partículas Velocidad del flujo inspiratorio de partículas en un intervalo «respirable» determinado, para
Propiedades higroscópicas Patrón respiratorio (volumen
inspiratorio, frecuencia) asegurar el depósito en las diferentes regiones del pulmón y, en
Viscosidad y tensión superficial Respiración nasal frente a bucal parte, para compensar la variabilidad en el uso de los dispositivos
del fármaco por parte del paciente. Las diferencias regionales en el depósito
Suspensión frente a solución Anatomía (vías respiratorias del fármaco en el pulmón afectan a las respuestas locales y por
superiores e inferiores) tanto a la eficacia del tratamiento6,7.
Gravedad de la enfermedad La consideración más importante con los fármacos en aerosol
Capacidad física y cognitiva
Adherencia, hábitos es maximizar el depósito del fármaco en las áreas requeridas de
las vías respiratorias. Esto está influido por tres factores principa-
les: impacto por inercia, sedimentación por gravedad y difusión.
generalmente en combinación con los componentes aditivos. Los Además, la carga electrostática tanto del aerosol como de la
aerosoles sólidos pueden estar compuestos solo por el fármaco mucosa respiratoria puede afectar al depósito del fármaco8-10.
(p. ej., Turbuhaler) o pueden contener un transportador (p. ej., Las formulaciones de los fármacos para el tratamiento con
Accuhaler). Los aerosoles líquidos pueden ser soluciones o sus- aerosoles son soluciones o suspensiones acuosas. Las soluciones
pensiones; en cualquier caso, la solubilidad del fármaco (bien en son una mezcla de dos o más componentes que forman una
suero salino o en el propelente) afectará a las características del dispersión molecular homogénea en un sistema monofásico.
aerosol. Además, en el caso de las soluciones, la concentración Las suspensiones constan de un sistema de dispersión en el
del fármaco y su viscosidad pueden ser factores importantes. El mé- cual partículas sólidas insolubles son dispersadas en un medio
todo de generación del aerosol en el dispositivo y la formulación del líquido11,12. Las suspensiones coloidales están formadas por
fármaco con el que se combina afectará al tipo de aerosol creado partículas sólidas con diámetros inferiores a 1 µm, mientras
y a la eficiencia con la que se deposita el aerosol en los pulmones. que las suspensiones gruesas contienen partículas sólidas de
más de 1 µm de diámetro. Normalmente se requieren agentes
humectantes para la dispersión de las partículas sólidas de la
Principios de la administración suspensión, generalmente surfactantes, que pueden constituir
el 0,05-0,5% de la suspensión del fármaco11,12.
de aerosoles
En general, cuanto mayor sea la proporción de fármaco que PRINCIPIOS FÍSICOS QUE AFECTAN
puede atravesar las vías respiratorias superiores y se deposita en A LA ADMINISTRACIÓN Y EL DEPÓSITO
el pulmón, mayor será la respuesta terapéutica obtenida por una DE LOS AEROSOLES
determinada marca o dosis nominal. En la tabla 16.2 se enu-
meran algunos factores que afectan a esta eficacia terapéutica; Tamaño de las partículas
de ellos, el tamaño de las partículas del aerosol y la velocidad Existen muchos factores que pueden afectar al lugar y la canti-
con la que se generan e inhalan son dos determinantes clave. dad de fármaco que se deposita mediante aerosol en las vías res-
Los modelos matemáticos y de depósito han demostrado que piratorias de un paciente (v. tabla 16.2); el tamaño de la partícu-
las partículas con una mediana del diámetro aerodinámico de la del aerosol es uno de los determinantes clave13. Las partículas
16 • Administración de fármacos inhalados en niños 259
Fig. 16.1 Distribución del tamaño de las partículas de un generador de aerosoles médicos medido mediante difracción por láser. Cada barra del his-
tograma representa un rango de tamaño de partículas (la altura de la barra representa el porcentaje de la muestra incluido en el intervalo). La escala de
la izquierda se utiliza para leer el histograma; la escala de la derecha se utiliza para leer el recuento acumulado representado por la línea continua que
atraviesa el histograma. El tamaño de partículas que corresponde al 50% en la curva acumulativa es el MMD (en este caso 3,3 µm). La pendiente de la
línea en el punto del 50% corresponde a la desviación geométrica estándar.
menores de 3 µm se depositarán en las vías respiratorias más dis- Es de la máxima importancia optimizar la administración de
tales y más pequeñas, mientras que las partículas de más los aerosoles inhalados a los pacientes cuando se trata de fárma-
de 5 µm generalmente se depositan en la orofaringe o las vías cos como los corticoides, especialmente en los niños. Idealmente
respiratorias superiores14. Por tanto, es fundamental minimizar debería maximizarse la administración del fármaco a las vías
el tamaño de las partículas de los fármacos del aerosol para su respiratorias con un mínimo depósito orofaríngeo y gástrico.
depósito dirigido en las vías respiratorias más pequeñas. Debido
al aumento cúbico proporcional del volumen de fármaco que Impacto por inercia
puede ser transportado con el aumento de una unidad en el diá- La forma en la que una partícula es transportada en una corrien-
metro de las partículas, las partículas de mayor tamaño trans- te de aire depende del momento, lo cual es determinado por la
portan un volumen mucho mayor de fármaco. Sin embargo, masa y la velocidad. La alta velocidad asegura un movimiento
los aerosoles que contienen una gran proporción de partículas continuado en una dirección determinada debido a la inercia a
con diámetro superior a 15 µm administrarán en la orofaringe pesar de obstáculos o giros. Estos pueden, sin embargo, cambiar
la mayor parte del fármaco disponible para su inhalación. Esto la dirección del flujo aéreo como cuando las partículas se apro-
conlleva un escaso efecto terapéutico y una mayor exposición ximan a una superficie como la pared posterior de la faringe o
sistémica. La medición del tamaño de las partículas es compleja una bifurcación de las vías respiratorias. Es importante tener en
por la variabilidad en la forma de las gotitas de aerosol, las cuales cuenta que las partículas inhaladas pueden no seguir la dirección
pueden ser irregulares más que estrictamente esféricas. Por este del flujo aéreo y, en su lugar, pueden impactar sobre la superfi-
motivo, las partículas de diferentes formas que se comportan cie. Por tanto, las partículas con un mayor momento, como las
de forma similar (aerodinámicamente) se agrupan juntas y de mayor tamaño o aquellas con una mayor velocidad, es más
se visualizan como gotitas esféricas con un diámetro común, probable que impacten en la orofaringe o en las vías respiratorias
denominado diámetro aerodinámico y desviación geométrica de mayor tamaño. De ahí que el impacto por inercia tenga un
estándar (DGE). Esto se define como el diámetro de una esfera de mayor efecto sobre las partículas de mayor tamaño (>3 µm)10
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
densidad uno con la misma velocidad de sedimentación terminal y en las áreas en las que la velocidad de las partículas inhaladas
en el aire que la partícula o la gota en cuestión8 y normalmente es mayor, como la orofaringe y las vías respiratorias superiores.
está determinada por la masa de la gota. La mayoría de las for-
mas de terapias con aerosoles generan gotas con tamaños varia- Sedimentación por gravedad
bles denominadas gotas de aerosol polidispersas, a diferencia de Todas las partículas sedimentan debido a la gravedad. Cuando la
las partículas monodispersas, que se caracterizan por partículas fuerza de la gravedad se equilibra con la resistencia del aire por el
de tamaño uniforme con el mismo diámetro aerodinámico. Los que se transportan, a lo cual contribuye la apnea, las partículas
aerosoles polidispersos se caracterizan además porque la mitad se aceleran hasta una velocidad terminal mantenida.
de la masa del aerosol tiene un diámetro aerodinámico inferior Las partículas de mayor tamaño son filtradas por las vías
a la mediana del diámetro aerodinámico de masa (MMAD) y la respiratorias superiores y, conforme su velocidad disminuye,
otra mitad tiene diámetros superiores al MMAD14. En conjunto, es más probable que se produzca el impacto en la orofaringe,
esto significa que el depósito pulmonar de un aerosol altamente lo cual significa que las partículas mayores de 15 µm es poco
polidisperso con un MMAD de 3 µm sería mucho menor que el probable que entren en la tráquea15. Incluso entre las partículas
de un aerosol monodisperso con el mismo diámetro, mientras menores de 15 µm se producirá depósito de las partículas de
que sería al contrario si el MMAD fuera superior a 5 µm15. mayor tamaño en las bifurcaciones de las vías respiratorias16,17.
Es improbable que las partículas menores de 3 µm sufran Edad

impacto por inercia en las vías respiratorias superiores; por En algunos aspectos, los mayores desafíos del uso del tratamiento
tanto, la sedimentación debida a la gravedad es el mecanismo inhalado son las limitaciones cognitivas y físicas en las edades
más importante para el depósito de estas partículas en las vías extremas de la vida. En los niños, el periodo desde el nacimiento
respiratorias de menor calibre. Dentro de las menores de 3 µm, hasta la escuela primaria es de grandes cambios en cuanto
el efecto de la sedimentación es mayor sobre las partículas de a las capacidades físicas y cognitivas, lo cual impacta en su
mayor tamaño (>0,5 µm)16,17 que han evitado el depósito debi- capacidad para utilizar inhaladores inicialmente diseñados
do al impacto por inercia inicial. La apnea tras la inhalación para ser utilizados por adultos. Los tradicionales aerosoles tipo
de las partículas en aerosol contribuye al depósito en las vías jet con débito constante pueden ser utilizados con respiración
respiratorias debido a la sedimentación 16,17. La velocidad de estándar a volumen corriente a cualquier edad y son aptos
depósito mediante sedimentación se reduce exponencialmente para lactantes y niños pequeños, pero son relativamente caros,
a lo largo del tiempo y, por lo general, existe muy poco beneficio requieren tiempo, son ineficientes y con frecuencia son mal
con apneas superiores a 10 segundos. tolerados por los niños más pequeños (debido al ruido y a la
Movimiento browniano/difusión necesidad de tener una mascarilla muy ajustada). Una cámara
espaciadora con mascarilla puede administrar el fármaco de
Las partículas menores de 0,5 µm son lo suficientemente peque- forma muy eficaz a los pulmones siempre que el lactante/niño
ñas como para ser afectadas por las moléculas de gas circun- pequeño no esté enfadado y tolere una mascarilla muy ajustada.
dantes. Este bombardeo (impacto con partículas de gas) puede El llanto o los gritos conllevan que el fármaco llegue de forma
interrumpir las trayectorias deseadas de las partículas, lo cual des- escasa o nula a los pulmones debido al impacto en las vías res-
plazará las partículas hacia la superficie de las vías respiratorias, piratorias superiores, mientras que si la mascarilla no está bien
con una difusividad observada inversamente proporcional al ajustada el paciente inhala más aire ambiental que el aerosol.
diámetro de la partícula8. En el caso de las partículas de 0,1-1 µm, Alrededor de su tercer cumpleaños, la mayoría de los niños son
el depósito mediante sedimentación y difusión es muy lento, pero capaces de aprender la técnica de jadeo con una boquilla, con la
por debajo de este tamaño (lo cual incluye varios componentes del cual realizan inspiraciones y espiraciones por la boca a través
humo del tabaco) la eficiencia del depósito debido a los efectos de una cámara espaciadora. A los 5-7 años de edad, la mayoría
del movimiento browniano aumenta de forma significativa; este serán capaces de dominar la técnica óptima de inhalación con
es uno de los motivos por los que existe una gran preocupación sobre una inspiración lenta a lo largo de 4-5 segundos seguida de una
el uso creciente de nanopartículas en los procesos de fabricación13. apnea de 10 segundos o la inhalación rápida forzada requerida
Atracción electrostática para la administración óptima del fármaco mediante un DPI.
En relación con el fármaco administrado, la dosis absoluta que
El depósito puede producirse debido a la atracción entre las par- llega a los pulmones tiende a aumentar a lo largo de los primeros
tículas cargadas en el aerosol inhalado y a una carga inducida años de vida. En el caso del tratamiento nebulizado, la llegada
sobre la mucosa de las vías respiratorias8. El grado en el cual este del fármaco probablemente alcanza un máximo en los primeros
factor afecta a la administración y al depósito del fármaco no ha años de la edad preescolar, ya que el flujo inspiratorio supera el
sido investigado en detalle. El fármaco y otros componentes de flujo del aerosol y el resto del volumen corriente es aire ambien-
la formulación, los materiales del dispositivo y la generación del tal. Sin embargo, es probable que la administración según el
aerosol en sí mismo por parte del dispositivo pueden afectar todos peso corporal esté influida por el dispositivo. La dosis absoluta
a la carga electrostática de una partícula emitida en un aerosol. administrada mediante un DPI con una curva de dependencia
dosis-flujo pulmonar razonablemente inclinada puede continuar
VARIABLES RELACIONADAS CON EL PACIENTE aumentando durante los años de la adolescencia. Sin embargo,
la dosis aportada por kilogramo puede ser relativamente cons-
Además de los factores relacionados con el dispositivo y la for-
tante para los DPI que son menos dependientes del flujo. La dosis
mulación del fármaco, las variables relacionadas con el paciente
absoluta administrada mediante una combinación de pMDI más
pueden cambiar de manera importante la dosis efectiva de un
cámara espaciadora puede ser bastante constante a lo largo de
fármaco en aerosol que reciben los pacientes (v. tabla 16.2).
los años, pero la dosis por kilogramo disminuirá a medida que
Estos factores incluyen las variaciones anatómicas y fisiológicas
el niño vaya creciendo.
individuales, así como la gravedad y la distribución de la enfer-
medad. Sin embargo, la variable más importante dependiente
del paciente es su capacidad para utilizar el dispositivo, tanto su Cumplimiento de la pauta y del uso del dispositivo
eficacia como su regularidad, lo cual en parte está influido por En todas las áreas terapéuticas el cumplimiento de la pauta
la calidad de la formación que se le ha proporcionado. óptima de tratamiento es con frecuencia bajo, lo cual conlleva
Como se ha indicado antes, la obstrucción de la vía aérea resultados subóptimos de salud. Es decir, los pacientes omiten
debida a enfermedad estructural, como en las bronquiectasias múltiples dosis por varios motivos. La situación en el caso del
progresivas, la broncoconstricción, como en el asma, o el moco tratamiento inhalado está influida por la necesidad de utilizar
intraluminal contribuyen todos a un depósito más central con la técnica de inhalación pautada; muchos estudios indican que
puntos calientes en regiones de limitación al flujo y áreas distales la mayoría de los pacientes, médicos y farmacéuticos no son
con escasa o nula llegada del fármaco. En el caso del asma, esto capaces de utilizar los dispositivos de manera óptima. Por ello,
tiene consecuencias relativamente escasas, ya que el CI produ- en el caso del tratamiento inhalado, la verdadera adherencia a
ce una mejoría progresiva y la homogeneidad de su depósito una pauta recomendada de tratamiento es el producto del cum-
mejora cuando se administran agonistas β en situaciones de plimiento de la pauta × cumplimiento del uso del dispositivo (uso
constricción difusa cuando el paciente tiene síntomas, ya que o no uso del dispositivo) × (uso eficaz del dispositivo).
probablemente se distribuyen a las regiones más periféricas del Si el inhalador no se saca del cajón, la técnica de inhalación
pulmón mediante la circulación bronquial. En la enfermedad es irrelevante, pero la verdadera adherencia puede ser aún nula
progresiva como la FQ, la eficacia del tratamiento inhalado se si el paciente intenta tomar el tratamiento según la pauta pres-
compromete de forma creciente porque cada vez llega menos crita pero no es capaz de utilizar el dispositivo de forma eficaz.
fármaco a las áreas más afectadas. Los motivos de la incapacidad para utilizar el dispositivo (falta
de competencia) incluyen la falta de una adecuada instrucción, aerosol emitido en un dispositivo determinado. Estas evalua-
influida a su vez por la falta de refuerzo, mientras que para otros ciones pueden ser valoraciones puramente in vitro de la genera-
el uso ineficaz se debe a que saben cómo deben usarlo pero no lo ción del aerosol y la eficacia de la administración del aerosol, o
aplican (malos hábitos que conducen a la ineficacia), como el mediciones in vivo de la administración del fármaco al paciente
paciente que demuestra una técnica perfecta con un pMDI y una y su depósito en los pulmones. En general, estas valoraciones
cámara espaciadora, pero que «sabe» que no necesita utilizar específicas de cada aerosol se realizan como parte del desarrollo
la cámara y simplemente dispara el inhalador en la boca a la y de la evaluación inicial del rendimiento de un inhalador, antes
vez que realiza una inspiración rápida. de dirigir ensayos a mayor escala sobre resultados clínicos en los
La importancia de un auténtico cumplimiento puede cons- diferentes grupos de pacientes.
tatarse al considerar los «casos difíciles de asma». En general,
y especialmente en pediatría, solo existen tres causas de asma GENERACIÓN DEL AEROSOL
difícil en la gran mayoría de los pacientes:
La valoración de las características del aerosol con técnicas
1. Diagnóstico inadecuado de los síntomas, atribuibles a otra in vitro consiste en la medición de aquellas características del
enfermedad de forma global, como la bronquitis bacteriana. aerosol que tienen un impacto importante sobre el aporte
2. Asma que se presenta junto con bronquitis bacteriana persis- del fármaco a los pulmones. La eficacia de la administración del
tente (con frecuencia secundaria a mal control) o infección fármaco con el aerosol generado por un dispositivo específico
intercurrente por tosferina. depende en gran medida de dos factores:
3. Administración ineficaz de fármacos, lo cual puede deberse
a un mal cumplimiento de la pauta o del uso del dispositivo 1. El rango de tamaño de partículas presentes en la nube del
(causada por la falta de competencia o malos hábitos). aerosol, denominado distribución del tamaño de partículas.
2. El flujo de salida total del fármaco.
Para aquellos que requieren un tratamiento regular debido
a síntomas continuos o agudizaciones significativas, los estu- La distribución del tamaño de las partículas o de las gotitas
dios sugieren que se requiere un cumplimiento probablemente que conforman el aerosol terapéutico puede describirse de tres
superior al 80%; es decir, de 14 dosis potenciales en una semana formas: frecuencia de presentación de volúmenes, masas o
(pauta de dos dosis al día) el paciente no debería omitir más de recuentos de partículas. La descripción de la nube del aerosol
3 dosis17a. Menos del 20% de los individuos que requieren un puede por tanto expresarse, respectivamente, como mediana
tratamiento con esta intensidad parecen alcanzar este umbral del diámetro de volumen (MDV), mediana del diámetro de masa
por una amplia variedad de razones, como el temor a los efectos (MDM) y mediana del diámetro del recuento (MDR). Estos diá-
secundarios, preocupaciones sobre el desarrollo de «dependen- metros son aquellos que tienen, respectivamente, la mitad del
cia» y motivos económicos. En los ensayos clínicos se observan volumen del aerosol, la mitad de la masa del aerosol y la mitad
con frecuencia «vacaciones terapéuticas», lo cual sugiere que los del recuento de partículas, por encima y por debajo del mismo.
pacientes prueban a determinar qué fármaco es aún necesario. La MDV y la MDM serán idénticas si todas las partículas que
Sin embargo, la causa comunicada con más frecuencia es sim- componen el aerosol tienen la misma densidad, como ocurre
plemente el olvido de tomar el fármaco. Entre los factores aso- normalmente cuando se nebuliza un fármaco en solución. Dado
ciados a un mal cumplimiento, es frecuente la falta de desarrollo que la cantidad de fármaco contenido en una gotita o partícula
de una rutina que implique la necesidad de tomar el fármaco de se define por el volumen de la partícula, y esto está relacionado
forma regular y constante. Por desgracia, la falta de explicacio- con el cubo del radio de la partícula, la MDR no es útil para
nes sobre los argumentos para cumplir el tratamiento de forma valorar la probabilidad de un aporte satisfactorio del fármaco
regular y los mensajes confusos de los diferentes profesionales mediante un aerosol terapéutico, ya que una gotita de 5 µm
sanitarios son elementos del problema. Es probable que este de diámetro contendrá una cantidad de fármaco 1.000 veces
problema persista hasta que los profesionales sanitarios sean mayor que una gotita de 0,5 µm de diámetro y los aerosoles
capaces de hacer bien las cosas en estas situaciones. terapéuticos son generalmente polidispersos, contienen partí-
Los estudios sugieren que la competencia y los hábitos pue- culas con diferentes diámetros. Las partículas pueden también
den abordarse ambos con una educación eficaz por parte de los ser irregulares en forma y diferir en densidad, lo cual alterará su
profesionales sanitarios, pero estos mensajes tienen que repetirse comportamiento cuando entren en un flujo aéreo. El comporta-
y reforzarse. En general, la educación tiene un impacto escaso miento aerodinámico de una partícula se describe mejor por su
o nulo sobre la conducta de la gran mayoría de los pacientes, a diámetro aerodinámico, es decir, el diámetro de una partícula
menos que se inviertan recursos considerables y, hasta la actua- esférica de densidad unidad que se comporta de la misma forma
lidad, las intervenciones más eficaces parecen ser la vigilancia cuando entra en un determinado flujo aéreo. La medición de la
y la retroalimentación. Los estudios en los que se proporciona MMAD de un aerosol mediante el impacto por inercia ayuda a
retroalimentación a los pacientes sobre su conducta han demos- describir y a predecir el comportamiento en un flujo aéreo de un
trado de forma consistente una mejor adherencia y los estudios aerosol polidisperso que se compone de partículas de diferentes
más recientes han empezado a demostrar mejoras clínicamente formas y densidades. El grado en el que el aerosol es polidisperso
importantes como consecuencia de una mayor adherencia. Pare- está definido por la DGE (σg), la relación entre el diámetro de las
ce probable que cada vez más dispositivos tengan incorporado un partículas por debajo del cual está contenido el 84,3% de la masa
registro de datos o se les pueda añadir uno para proporcionar una y el diámetro por debajo del cual se contiene el 50%. Cuanto
retroalimentación en tiempo real. La mejora de los datos facilita mayor sea la DGE, más polidisperso es el aerosol. La mayoría
un diálogo más abierto y honesto entre el médico y el paciente. de los dispositivos de inhalación producen aerosoles formados
por un gran número de partículas pequeñas con un número
progresivamente menor de partículas más grandes, en el rango
Técnicas de valoración aproximado de MAD de 1-10 µm.
Todos estos factores pueden estar muy afectados por la manera
Las formulaciones y los dispositivos para la administración de en que el inhalador se almacena y se utiliza. La optimización de la
fármacos mediante aerosol requieren una evaluación combi- distribución de los tamaños de partículas y de la salida del inhalador
nada porque la formulación puede afectar mucho al tipo de mediante una formulación cuidadosa, un buen almacenamiento
y buenas prácticas de uso, maximizará la cantidad de fármaco tamaño de las partículas de un aerosol determinado. Los puntos de
disponible para su inhalación por parte del paciente. corte del tamaño de las partículas en las fases de cada dispositivo
de impacto son calibrados para cada flujo de aire entrante deter-
Distribución del tamaño de las partículas minado, lo cual también puede afectar a las características del
Existen dos principales métodos de valorar la distribución del aerosol. Las partículas que alcanzan las fases más pequeñas de los
tamaño de las partículas en un determinado aerosol: el impacto impactadores de inercia (con rangos de tamaño de las partículas
por inercia y la difracción por láser. El impacto por inercia mide de aproximadamente 1-5 µm) son denominadas con frecuencia
el contenido real de fármaco en las partículas de un rango preca- partículas «respirables», aunque la cantidad de fármaco capturado
librado de tamaños mientras que la difracción por láser mide el en estas fases tiende a sobreestimar de forma significativa la pro-
tamaño de las partículas mediante su volumen. En la mayoría de porción de fármaco emitido por el dispositivo de inhalación que
las soluciones farmacológicas y en los polvos secos compuestos alcanzaría los pulmones de los pacientes18,19. En la figura 16.2 se
solo por un fármaco, se asume que el fármaco se distribuye de muestra un ejemplo de dos dispositivos de impacto, un impactador
manera uniforme en la gotita o partícula de aerosol. de cascada multifásico y el Next Generation Impactor (Copley, UK).
Una vez que la dosis de aerosol ha sido recogida a través del
Impacto por inercia. El aerosol generado es recogido por un dispositivo, el flujo de aire se interrumpe y la superficie de cada
flujo aéreo entrante (definido y calibrado para cada dispositivo) fase se lava por separado para retirar las partículas impactadas. Se
a través del dispositivo de impacto, el cual consta de varias fases. analiza la cantidad de fármaco retenida en cada fase, normalmen-
Cada fase actúa como un filtro de paso bajo, en el que impactan te mediante cromatografía líquida de alto rendimiento o mediante
y son retenidas las partículas «más grandes», por encima del espectrofotometría ultravioleta. El total de la cantidad de fármaco
diámetro aerodinámico definido como corte para esta fase, mien- depositado en estas fases proporciona la salida total del fármaco en
tras que las partículas «más pequeñas» permanecen en el flujo el dispositivo analizado. También se pueden lavar los componentes
aéreo y se siguen desplazando por el dispositivo. En cada fase del sistema de inhalador, como el activador del pMDI o el cuer-
consecutiva se retienen las partículas restantes por encima del po del nebulizador, para medir la cantidad de fármaco retenido por el
diámetro aerodinámico de corte de dicha fase, mientras que las dispositivo y no administrado al paciente. Con este método puede
partículas con diámetro aerodinámico más pequeño se mantie- realizarse una valoración de la cantidad de fármaco contenido
nen en el flujo hasta que alcanzan la fase final, que consiste en en cada fracción del rango total del tamaño de las partículas
un filtro absoluto que elimina las partículas muy pequeñas que contenidas en el aerosol generado, y por tanto puede realizarse
no han impactado a lo largo de las fases previas. una predicción de la cantidad de fármaco que alcanzará el área
Se dispone de muchos dispositivos de impacto. Los impactadores deseada en los pulmones. También puede valorarse cualquier
de cascada recogen las partículas de rangos discretos de tamaño cambio en la distribución del tamaño de las partículas y la salida
que impactan en una serie de fases sólidas, en ocasiones revestidas total del fármaco en el aerosol generado por un inhalador bajo
con grasa para atrapar las partículas que impactan y evitar que diferentes condiciones, o con cambios en la formulación.
reboten, vuelvan a entrar en el flujo y sean recogidos en una fase La distribución del tamaño de las partículas se proporciona
anterior. Los filtradores en medio líquido tienen una capa de disol- en rangos discretos, no en el espectro continuo de tamaños
vente en cada fase (excepto el filtro absoluto), que realiza la misma generados realmente por el dispositivo analizado, lo cual es una
función. Cada dispositivo de impacto puede estar compuesto de un desventaja de las técnicas de impacto por inercia. Por ello, no es
número diferente de fases. Cuanto mayor sea el número de fases, fácil comparar directamente diferentes dispositivos de impacto,
mayor es la resolución en la caracterización de la distribución del especialmente si están calibrados para diferentes flujos aéreos.
Fig. 16.2 Ejemplos de los dos dispositivos de impacto más ampliamente utilizados para medir el tamaño de las partículas de las combinaciones fármaco-
dispositivo para aerosol para su aprobación normativa: (A) el Andersen Cascade Impactor y (B) el Next Generation Impactor. (Tomado de Copley Scientific
Limited, http://www.copleyscientific.com/.)
Difracción por láser. La medición de los tamaños de las par- sistemas y técnicas de inhalación. En estos estudios se coloca un
tículas mediante difracción por láser implica el paso del aerosol filtro de baja resistencia entre el inhalador y la boca del paciente.
a través de un rayo de láser, lo cual causa una dispersión de la Cuando se activa el dispositivo y el paciente realiza la inhalación,
luz (difracción de Fraunhofer) por los límites de las partículas del se deposita en el filtro la cantidad de fármaco que normalmente
aerosol. La luz dispersa atraviesa una lente que enfoca los rayos sería inhalada por el paciente. Esto equivale a la «dosis corporal
en una serie de detectores. El ángulo de difracción es inversamente total» que se habría administrado al paciente. Entonces puede
proporcional al tamaño de la gotita20. Esta información se utiliza lavarse el filtro y analizar la cantidad de fármaco depositado. Este
para calcular el número de partículas en un volumen determi- método no es invasivo, dado que los pacientes no inhalan ningún
nado del aerosol. Este método solo mide volúmenes de partículas fármaco, y puede valorarse el rendimiento del inhalador midien-
(MDV) y no la cantidad real de fármaco existente. Para los aerosoles do la «dosis corporal total» administrada al paciente en un rango
generados a partir de una solución de un fármaco, producidos por de patrones de respiración del paciente. El abordaje proporciona
un nebulizador, el volumen total de las gotitas combinadas de un cierta idea sobre la variabilidad que se produce inevitablemente
tamaño determinado es proporcional a la cantidad de fármaco en el uso clínico de estos inhaladores, especialmente en niños24.
contenida en estas gotitas, y por tanto puede ser útil para predecir Sin embargo, no proporciona ninguna información sobre la dis-
la eficacia terapéutica. En los aerosoles en los que el fármaco está tribución del tamaño de las partículas del aerosol administrado,
contenido en las partículas suspendidas en el aerosol, las partículas que puede estar influido por el flujo inspiratorio cuando se utiliza
pueden ser más grandes que las gotitas más pequeñas, y por tanto un nebulizador o un inhalador de polvo seco y no proporciona
las gotitas en este rango no contendrán fármaco. información sobre el patrón de depósito del fármaco que se habría
La medición de las distribuciones del tamaño de las partículas producido en el pulmón, la boca, la garganta, el esófago y el estó-
con alguna de las técnicas descritas previamente se complica por mago si no hubiera habido un filtro. Para obtener información
varios factores. Las distribuciones del tamaño de las partículas sobre dónde se deposita el fármaco en el cuerpo puede utilizarse
pueden variar mucho con las condiciones del análisis, como la gammagrafía de depósito, que registra las imágenes de un
los flujos de inhalación a través de los dispositivos de impacto aerosol marcado con un isótopo radiactivo tras la inhalación.
y los flujos del gas impulsor a través de los nebulizadores21. Tam-
bién pueden producirse cambios en el tamaño de las partículas DEPÓSITO IN VIVO
una vez que el aerosol se ha generado debido a factores como
el crecimiento higroscópico, que depende de la humedad y la La gammagrafía de depósito es una modalidad radiológica que
composición de las partículas del aerosol22 y la evaporación permite al investigador visualizar la distribución in vivo del
de los compuestos más volátiles de la suspensión del fármaco. fármaco en el cuerpo del paciente. Puede utilizarse la gamma-
grafía planar bidimensional (2-D), la tomografía computarizada
Salida total del fármaco tridimensional (3-D) por emisión de fotón único (SPECT) y la
La cantidad total de fármaco contenido en una dosis de aerosol tomografía por emisión de positrones (PET)25; sin embargo,
generado por un sistema de inhalación se puede medir aplicando la gammagrafía planar conlleva la menor exposición a radia-
el aerosol a través de un filtro de baja resistencia y analizando ción y generalmente es el método utilizado en niños. Los datos
la cantidad de fármaco depositado en el filtro. Otro método es la obtenidos de los estudios de gammagrafía tienen en cuenta
medición del peso del dispositivo de inhalación antes y después tanto las características del conjunto fármaco-dispositivo como
de la generación del aerosol, pero este método normalmente el efecto de las técnicas de inhalación de los pacientes en la
sobreestima en gran medida la salida del aerosol debido a los determinación de la cantidad y la distribución del depósito del
altos niveles de evaporación23. La salida total de fármaco, al fármaco en el cuerpo26-28. El fármaco se marca con un nivel bajo
igual que la distribución del tamaño de las partículas, puede de radioisótopos y se utiliza una gammagrafía para cuantificar
determinarse mediante dispositivos de impacto, sumando todas el depósito del marcador en los pulmones tras la inhalación por
las masas del fármaco de cada fracción de tamaño. Esto no puede parte del paciente. Estas pruebas son necesarias para asegurar
realizarse mediante técnicas de difracción por láser. que el aerosol del fármaco generado por un inhalador alcanza el
Otros factores, diferentes al tamaño de las partículas y a la lugar deseado y se debería minimizar el número de estos estudios
salida del fármaco, también pueden ser importantes en la valora- realizándolos con sistemas óptimos de inhalación. Por ello, las
ción de un sistema de inhalación. En el caso de los nebulizadores, valoraciones iniciales de cualquier nuevo inhalador deberían ser
el tiempo que tardan en administrar el fármaco también es llevadas a cabo mediante estudios in vitro y con filtro.
importante, especialmente en los niños. Los factores como los El isótopo radiactivo más frecuentemente utilizado para
flujos del gas impulsor a través del nebulizador o los flujos de los estudios de depósito de los aerosoles es el tecnecio (Tc99m),
inhalación a través de los pMDI, las cámaras espaciadoras y los que emite radiación gamma y tiene una vida media corta, de
DPI pueden afectar significativamente a todos los parámetros 6 horas. La vida media en los pulmones es mucho más corta,
mencionados previamente. de aproximadamente 15-20 minutos, ya que el isótopo se elimina

rápidamente de los pulmones. El depósito en la boca y la gargan-
LLEGADA DEL FÁRMACO ta puede reducirse mediante el uso de una cámara espaciadora
con pMDI marcados con isótopos radiactivos, así como con el
Los estudios in vitro bajo condiciones de laboratorio cuidadosa- lavado de la boca y las gárgaras tras la inhalación del aerosol
mente controladas se utilizan para valorar el aerosol generado marcado con isótopos radiactivos.
por un dispositivo concreto y proporcionan resultados relativa- A partir de las imágenes obtenidas tras la administración de
mente reproducibles. Mientras que estas técnicas proporcionan una muy pequeña cantidad de actividad (para la gammagrafía
información útil sobre la generación de aerosoles, la llegada de planar) se pueden obtener resultados útiles (fig. 16.3), compara-
los fármacos desde estos mismos dispositivos de generación de bles a la exposición de radiación recibida durante un vuelo de
aerosoles a los pacientes en una situación clínica determinada 12 horas en avión, o de dos a cuatro semanas de exposición a
puede aún ser extremadamente variable, principalmente debido la radiación natural.
a variaciones en la técnica de inhalación del paciente. Los estudios que observan los patrones de depósito obtenidos
Los estudios con filtros pueden utilizarse para valorar la llega- cuando se utilizan nebulizadores generalmente implican añadir
da de los fármacos en aerosol a los pacientes mediante diferentes al suero salino o a una solución de fármaco en la cazoleta del
Mediante los estudios de depósito se pueden obtener imáge-

nes de la proporción del fármaco inhalado depositado en las
vías respiratorias, así como el depósito orofaríngeo y gástrico,
mediante gammagrafía que detecta el marcador radiactivo como
indicador del fármaco. La atenuación de los rayos gamma en los
tejidos corporales se explica por el cálculo de la atenuación de los
recuentos obtenidos a partir de una fuente plana por el cuerpo del
individuo antes de la inhalación del aerosol marcado con isótopos
radiactivos. La penetración de la actividad administrada, y por
asociación del fármaco, en las vías respiratorias periféricas, se
mide calculando la cantidad de fármaco depositado centralmente
en una región definida de interés en la imagen y comparándola
con el depósito total en la imagen del mismo pulmón.
Aunque el riesgo de inhalar aerosoles marcados con isótopos
radiactivos es bajo, existe el riesgo asociado a cualquier exposi-
ción a materiales radiactivos y por ello debería minimizarse el
Fig. 16.3 Ejemplos de imágenes de gammagrafía de un paciente asmáti- número de pacientes que participan en este tipo de estudios39. De
co de 15 años de edad, obtenidas tras inhalación de un aerosol marcado todas formas, aún se requieren pruebas preliminares no invasi-
con isótopos radiactivos mediante un pMDI utilizado (A) sin espaciador y vas con muchas formulaciones farmacológicas para caracterizar
(B) con espaciador. Las imágenes capturan la distribución del marcador, el tipo de aerosol generado por los diferentes sistemas.
Tc99m solo, por ello es fundamental que el método de marcado radiac-
tivo se valide cuidadosamente para asegurar que el marcador «sigue»
al fármaco cuando se realiza el aerosol, antes de ser utilizado en los
pacientes. El método de validación utiliza la distribución del tamaño de Dispositivos de aerosoles
las partículas del aerosol mediante dispositivos de impacto, como los
mostrados en la figura 16.2. Obsérvese el depósito orofaríngeo cuando Los tres principales grupos de dispositivos utilizados para el
se utiliza el pMDI sin un espaciador.
tratamiento con fármacos inhalados son:
1. pMDI
nebulizador la cantidad requerida de isótopo radiactivo para Pueden ser activados por el paciente (prescritos con frecuen-
obtener un depósito detectable29,30. El marcaje de los fármacos cia con una cámara espaciadora para abordar algunos de los
en los inhaladores de dosis medida (tanto pMDI como los DPI) problemas inherentes a este tipo de dispositivo) o activados
es más difícil y requiere una estricta validación de la técnica de por la inspiración.
marcaje para asegurar que la radiactividad migra junto con Normalmente estos contienen formulaciones en suspensión,
el fármaco administrado y por tanto es un buen indicador del pero algunas de las presentaciones con HFA son soluciones.
mismo antes de ser administrado a los pacientes. Hasta la actualidad no se ha demostrado que existan ventajas
Existen varias técnicas de marcar fármacos en los pMDI31-33, inherentes de un tipo de formulación frente a la otra.
la mayoría de las cuales están basadas en el método original 2. DPI
de Kohler34. El éxito de cada método de marcaje depende de la Pueden ser dispositivos de dosis única o múltiple y varían
formulación del fármaco utilizada6. La técnica de marcaje para en su dependencia del flujo (grado en el cual los cambios en
los fármacos administrados en forma de polvo seco, utilizado en el flujo inspiratorio afectan a la eficacia de la dispersión del
inhaladores como el Turbuhaler, implica el secado del marcador fármaco). Aunque es controvertido, de nuevo no existe un
radiactivo en la superficie de las partículas del fármaco18,35. beneficio claro atribuible a aquellos dispositivos que tienen
Para asegurar que el marcador radiactivo detectado mediante una dependencia del flujo alto o bajo siempre que el paciente
gammagrafía indica dónde se ha depositado el fármaco in vivo, el pueda generar un flujo suficiente como para alcanzar el flujo
efecto del marcaje radiactivo sobre el aerosol comercial debe ser mínimo deseable. Todos los dispositivos actuales dependen
mínimo, y tanto este como la migración conjunta del marcador del paciente para proporcionar la energía que genera el
radiactivo y el fármaco debe confirmarse in vitro36. Para ello en aerosol (aunque durante la pasada década se comercializó
primer lugar se compara la distribución del tamaño de las partí- brevemente un dispositivo independiente del paciente para
culas del fármaco en aerosol en la formulación comercial con la de la administración de insulina inhalada).
la misma presentación farmacológica tras el marcaje radiactivo. 3. Nebulizadores
La segunda fase es asegurar que el isótopo radiactivo también Generan un aerosol «húmedo» generalmente a partir de
migra junto con el fármaco en esta formulación. Esto se consigue una formulación en solución e incluyen los nebulizadores
comparando la distribución del tamaño de las partículas analiza- convencionales tipo jet, los ultrasónicos y, cada vez más, los
das de ambos, el fármaco y la actividad del marcador radiactivo dispositivos de malla vibrante.
en la formulación marcada, mediante impactación en cascada
del aerosol marcado con isótopo radiactivo y la medición de la
INHALADORES DE DOSIS MEDIDA PRESURIZADOS
actividad en cada fracción, seguido del análisis del fármaco en
cada fracción cuando la radiactividad se ha reducido hasta niveles Los pMDI han sido desde hace tiempo el tratamiento del asma más
indetectables. Se han publicado recomendaciones más estric- ampliamente utilizado en adultos y en niños mayores, y actual-
tas para la validación de los inhaladores marcados con isótopos mente son el método de elección en lactantes y niños menores
radiactivos que incluyen límites para la comparación del inhalador de 5 años (fig. 16.4), cuando se utilizan en combinación con
comercial con el marcado con isótopos radiactivos tras consulta una pequeña cámara espaciadora adecuada y, si se requiere en
con un comité de expertos internacionales37,38. Es necesario seguir los niños pequeños, una mascarilla facial bien ajustada27. Los
estas recomendaciones para asegurar que los resultados obtenidos cartuchos contienen el fármaco, en suspensión o solución en
tras la medición del depósito del isótopo radiactivo son un buen un propelente con surfactantes, bajo una presión elevada (300-
indicador del patrón de distribución del fármaco. 500 kPa, 40-70 p.s.i. [libras por pulgada cuadrada]). Se utilizaron
Fig. 16.5 Esquema de un pMDI.
que una proporción considerable de partículas impacten en la

Fig. 16.4 Ejemplos de dos tipos de inhaladores de dosis medida presuriza-
dos (A, B) y dos tipos de DPI: el Accuhaler o Diskus (C) y el Turbuhaler (D).
boca y la garganta antes de que se evapore el propelente, lo cual
reduce el número de partículas disponibles para su inhalación y
depósito en los pulmones y aumenta la exposición local orofarín-
los clorofluorocarbonos (CFC) como propelentes en los pMDI, pero gea y, potencialmente, la dosis sistémica. Como se ha menciona-
actualmente han sido sustituidos por los HFA, que son menos do previamente, algunas formulaciones que utilizan HFA como
perjudiciales para la capa de ozono. Más del 99% de la dosis de propelente disminuyen el depósito orofaríngeo debido a una nube
un inhalador típico es propelente, y por tanto este debe ser inocuo más suave y una menor MMAD de los aerosoles generados por los
para el paciente, así como cumplir otros requisitos: tener un punto pMDI que utilizan este propelente.
de ebullición bajo, una presión de vapor elevada y una densidad Los problemas dependientes del paciente, como la dificultad
cercana a la del fármaco que se quiere administrar40. Los aerosoles para coordinar la activación y la inhalación, son frecuentes con
generados por los pMDI con propelentes HFA en su formulación el uso de los pMDI42. En el caso de los fármacos baratos como los
tienen propiedades muy diferentes, que en ocasiones aumentan broncodilatadores, que son administrados predominantemente
la eficacia de estas formulaciones. Los propelentes HFA pueden a dosis supramáximas y tienen escasos y relativamente leves
utilizarse para alterar radicalmente la distribución del tamaño de efectos adversos sistémicos, esto tiene una escasa importancia.
la partícula de las formulaciones farmacológicas, especialmente Sin embargo, en el caso de fármacos como los corticoides es fun-
en los inhaladores de corticoides41. Algunas formulaciones han damental reducir los efectos adversos locales y sistémicos (espe-
cambiado de suspensión a solución y pueden reducirse las MMAD cialmente en los niños) y maximizar el depósito pulmonar por
hasta 1 µm. Las características de la nube emitida son diferentes, varios motivos: es importante alcanzar la dosis de mantenimiento,
esta es más cálida y suave, lo cual puede reducir el depósito no los efectos secundarios como la candidiasis oral y la ronquera
deseado en la boca y la garganta debido a la menor velocidad de pueden producirse con el depósito repetido en orofaringe, y estos
las partículas en la activación. Los patrones de depósito pulmonar fármacos son generalmente más caros. Los problemas depen-
detectados en los estudios de depósito con marcadores radiactivos dientes del dispositivo incluyen la variación en la dosis adminis-
han demostrado grandes alteraciones debidas a los cambios en la trada. Se puede producir un aumento en la concentración del
distribución del tamaño de las partículas en los aerosoles inha- fármaco tras múltiples activaciones sin agitar cuando se mantiene
lados30. Los surfactantes como los fosfolípidos o el ácido oleico se el cartucho con la orientación de la inhalación, mientras que
incluyen en la formulación para aumentar la biodisponibilidad del puede producirse una disminución de la dosis del fármaco si la
fármaco administrado al reducir la tensión superficial del líquido válvula medidora se rellena solo con propelente, ya que el fármaco
que tapiza las vías respiratorias. En ocasiones se incluyen concen- sedimenta y deja que el propelente rellene la cámara medidora.
traciones bajas de etanol para modificar la tensión superficial de El uso de los pMDI a temperaturas muy bajas puede reducir la
las gotitas y por tanto modificar la distribución del tamaño de las presión de vapor por encima del propelente y por tanto reduce
partículas del aerosol generado. la eficiencia de la generación de la nube con la activación, al
Antes de activar el pMDI, la dosis, aún bajo una presión eleva- igual que disminuye la propensión de las gotitas iniciales de gran
da, está contenida en la cámara medidora (fig. 16.5). En el caso tamaño de propelente a evaporarse hasta un tamaño que puede
de los fármacos que no se encuentran en solución, el cartucho penetrar en los pulmones, con lo que se deposita en su lugar en
debe agitarse inmediatamente antes de la activación para resus- la boca y la garganta. Los inhaladores que utilizan HFA como
pender uniformemente las partículas del fármaco en el propelente. propelente tienen menor tendencia a presentar problemas debidos
Cuando la válvula se abre a la atmósfera, el propelente se expande a la temperatura ambiental43, aunque esto puede no cumplirse en
y la suspensión de la cámara medidora se expulsa a una alta todas las formulaciones de inhaladores con HFA44.
velocidad, de hasta 30 m/seg. Inicialmente, las partículas son muy Los problemas que dependen del paciente pueden reducirse
grandes, de hasta 20 µm de diámetro, pero la rápida evaporación mediante el uso de espaciadores, denominados también cámaras
de propelentes volátiles reduce su tamaño. Esta alta velocidad espaciadoras o dispositivos de extensión45. Normalmente son de plás-
inicial junto con los mayores tamaños de las partículas conlleva tico (aunque existe un espaciador de metal). El activador del pMDI
se inserta en una abertura en un extremo y el aerosol se inhala a dosis de aerosol, pero esto puede minimizarse utilizando un deter-
través de una boquilla o mascarilla con una válvula inspiratoria gente cargado para limpiar la cámara espaciadora. El grado de
de no retorno. Dado que existe más tiempo para que el propelente aplicación práctica de este conocimiento aún no está claro61,62. La
se evapore antes de entrar en la boca o la nariz y existe una mayor carga estática no es un problema con los espaciadores metálicos57.
distancia entre el activador y la boca del paciente, finalmente las
partículas más pequeñas son inhaladas, con un menor impacto INHALADORES DE POLVO SECO
de las partículas en la boca y la garganta. Se han desarrollado
espaciadores con mascarilla para lactantes. Estos contienen Los DPI tienen muchas ventajas, como su portabilidad, que no
una válvula espiratoria separada, que permite a los niños más requieran una activación e inhalación coordinadas y la relativa
pequeños utilizar el volumen corriente para la inhalación y tienen simplicidad de fabricación de algunos tipos.
un volumen más pequeño (150-250 ml) de forma que solo se Los DPI se utilizan para administrar un surtido de fármacos
requieren 5-10 respiraciones corrientes del lactante para vaciarlos. similares a los pMDI. Los aerosoles generados por estos dis-
El problema de la coordinación puede superarse mediante el positivos constan de partículas sólidas de fármacos y un trans-
uso de los pMDI activados por la respiración, como el Autohaler. portador, dispersados en el aire. Los DPI más comercializados
Sin embargo, requieren un mínimo flujo inspiratorio para ser son con mayor frecuencia son activados por la respiración, y
activados, lo cual hace que sean difíciles de utilizar por parte por tanto no requieren coordinar la activación y la inhalación
de niños más pequeños y pueden producirse mayores niveles como con los pMDI. Los DPI generalmente requieren un flujo
de depósito orofaríngeo, ya que estos dispositivos no pueden inspiratorio pico (PIF, peak inspiratory flow) intermedio para
utilizarse con espaciadores. desagregar y suspender las partículas de fármaco en el flujo
La técnica de inhalación óptima recomendada al utilizar un aéreo. Las partículas pequeñas, con diámetros menores de 5 µm,
pMDI sin espaciador es una inhalación máxima lenta con activa- producidas mediante pulverización o atomización, tienden a
ción del pMDI al iniciarla. El pMDI se mantiene entre los dientes aglomerarse debido a fuerzas electrostáticas y muestran un flujo
con los labios sellados alrededor de la boquilla. La inhalación es de malas características. La inclusión de un excipiente como la
seguida de una apnea de 10 segundos para aumentar la sedimen- lactosa en la formulación puede unir débilmente estas partículas
tación de las partículas46,47. La técnica con boca abierta en la que pequeñas respirables a partículas transportadoras más grandes,
el pMDI se mantiene a 2-3 cm de la boca abierta y se activa al de aproximadamente 30-60 µm de diámetro, que muestran un
inicio de la inhalación puede ayudar a reducir el depósito orofa- flujo con mucho mejores características, lo cual permite una
ríngeo, ya que la nube tiene oportunidad de reducir su velocidad inhalación forzada para extraer el fármaco y el excipiente a través
y las partículas reducen su tamaño mediante evaporación antes de un dispositivo que induce turbulencias, las cuales desagregan
de entrar en la boca. Esto reduce el impacto balístico de las partí- el fármaco del excipiente conforme se suspende la dosis en el aire.
culas en la vía respiratoria superior. La inhalación lenta y el bajo Las partículas más pequeñas de fármaco se liberan entonces para
flujo aéreo resultante pueden reducir el impacto por inercia de las ser transportadas hasta los pulmones, mientras que las partículas
partículas grandes. Dado que los lactantes y los niños pequeños de mayor tamaño con excipientes impactan en la boca y la gar-
no son capaces de realizar esta maniobra, inhalan aerosoles ganta. Un mayor esfuerzo inspiratorio que genere mayores PIF
mediante respiraciones corrientes a través de un espaciador. El optimizará el tamaño de las partículas de la salida del fármaco.
uso de cámaras espaciadoras es fundamental en este grupo de Aunque los PIF elevados generalmente aumentan el impacto de
edad, incluso para la administración de broncodilatadores. las partículas en la orofaringe, este efecto es compensado por
Los fármacos para el tratamiento del asma como los bronco- el rango muy reducido de tamaño de partículas debido a una
dilatadores, los corticoides y el cromoglicato sódico se adminis- desagregación más eficaz. Los flujos inferiores al mínimo reque-
tran con frecuencia mediante pMDI, especialmente en los niños rido para desagregar el fármaco y el excipiente conllevarán un
más pequeños. peor depósito pulmonar. Los niños, especialmente cuando están
Como se ha indicado previamente, no es fácil establecer el enfermos, con frecuencia no son capaces de generar un flujo
dispositivo más adecuado para su uso con un pMDI/espacia- suficiente para desagregar el polvo y, además, el volumen total
dor. Actualmente, a los lactantes y los niños pequeños se les de la inspiración puede no ser suficiente como para transportar
pautan dosis de adulto de los fármacos inhalados para el asma. el polvo hasta el lugar de acción terapéutica en los pulmones.
Esta práctica puede suponer que los niños reciben una dosis Los DPI no se recomiendan en niños menores de 5 años de edad.
muy superior en relación a su tamaño que los adultos. Por otra La variable llegada del fármaco asociada al uso de DPI puede
parte, las diferencias en los patrones de inhalación y los volú- deberse a varios motivos. Estos incluyen una inclinación inadver-
menes corrientes podrían suponer que la dosis administrada tida del dispositivo de forma que el polvo se caiga, o espirar a través
a los niños pequeños está corregida según el tamaño. Existen del dispositivo, con lo que se expulsa el polvo antes de ser inhalado.
algunos estudios que muestran que el depósito pulmonar en Dos de los tipos de DPI más ampliamente utilizados son el
los niños menores de 5 años de edad mediante un pMDI con un Accuhaler (o Diskus) y el Turbuhaler. El Accuhaler (v. fig. 16.4)
espaciador de pequeño volumen es de solo aproximadamente el utiliza dosis individuales de fármaco combinado con lactosa como
2% de la dosis nominal48, mientras que en un adulto de 70 kg transportador, selladas en cápsulas en un disco. Cada cápsula se
puede ser de hasta el 20% de la dosis nominal, lo cual conlleva perfora en el dispositivo inmediatamente antes de la inhalación.
dosis similares por kilogramo de peso corporal. El Diskus administra una dosis muy uniforme de fármaco con
Existe un número importante de estudios sobre el uso óptimo flujos inspiratorios del paciente de 30-90 l/min63. El Accuhaler es
de los pMDI y sus dispositivos accesorios49-53. Los factores como también un dispositivo de menor resistencia, por lo que puede ser
la temperatura54, la altitud55 y las condiciones de almacenamien- más fácil para los niños lograr los flujos inspiratorios requeridos.
to56 pueden afectar al rendimiento de los pMDI, mientras que la El Turbuhaler (v. fig. 16.4) es un dispositivo de reservorio en
salida del aerosol de las cámaras espaciadoras se ve afectada en el que el fármaco se almacena en forma de partículas esferoniza-
gran medida por factores como las múltiples activaciones57,58, das, micronizadas, que no requieren un transportador. La dosis
el volumen de los espaciadores y el diseño de las válvulas57,59 y medida se dispensa desde el reservorio a la cámara de dosificación
los retrasos temporales entre la activación y la inhalación60. La en la base del cilindro, a través del cual el fármaco es inhalado,
acumulación de electricidad estática en la pared de la cámara mediante el giro de la base del dispositivo. Al inhalar el fármaco,
espaciadora puede conllevar la pérdida de hasta el 50% de una las partículas esferonizadas del fármaco se rompen en partículas
«respirables» más pequeñas, conforme son transportadas a través determinada combinación fármaco-dispositivo e implican un alto
de los canales espirales de desagregación en la boquilla. Cuanto coste durante la fase I + D y, en la fase posdesarrollo, se requieren
mayor sea el PIF generado por el paciente, más pequeño será el pruebas para obtener su aprobación normativa. Por ello, los fár-
rango de tamaño de partículas del aerosol producido por el dis- macos inhalados para las enfermedades como la fibrosis quística
positivo64-66. El flujo de salida de este tipo de dispositivo es afectado son administrados con mayor frecuencia mediante un nebulizador.
por muchos factores, que también han sido estudiados con deta- Sin embargo, actualmente se reconoce que debido a una gran
lle67,68. Una recomendación importante es que el paciente debería variabilidad en la administración de los diferentes tipos de nebu-
alcanzar el flujo inspiratorio pico lo antes posible en la maniobra lizadores, las pruebas de seguridad y eficacia (especialmente de
de inspiración, ya que esto reduce de forma destacada el tamaño los nuevos fármacos) requieren tener en cuenta la combinación
de las partículas del fármaco desagregado, lo cual es probable que específica de fármaco-nebulizador que se utiliza. Por ejemplo, la
aumente la cantidad de fármaco que alcanza los pulmones69. bibliografía de producto de Pulmozyme (dornasa alfa) incluye una
Los pacientes deben ser capaces de generar flujos de al menos lista de nebulizadores recomendados y especifica los compresores
30 l/min al utilizar el Turbuhaler para lograr una buena respues- utilizados con cada uno de los nebulizadores tipo jet recomendados.
ta clínica70, pero los flujos de 60 l/min se consideran óptimos63. Los nebulizadores pueden no ser los dispositivos ideales para
Es un dispositivo de alta resistencia, lo cual hace más difícil que generar un aerosol con eficacia terapéutica de una nueva for-
los pacientes logren los flujos requeridos, pero los niños de más de mulación farmacológica. Esto podría causar una sobredosifica-
6 años de edad han demostrado ser capaces de utilizarlo de forma ción o infradosificación en el pulmón, ya que el rendimiento del
óptima con un entrenamiento adecuado71. El depósito pulmonar nebulizador puede variar ampliamente cuando se utiliza para
no parece aumentar con flujos superiores a 60 l/min. Los niños generar un aerosol de un fármaco que bien no se pretendía
pequeños (menores de 5 o 6 años de edad) generalmente no son administrar en forma de aerosol o fue diseñado para utilizarse
capaces de utilizar este dispositivo óptimamente porque a) su en un nebulizador diferente. El uso fuera de ficha técnica de
técnica de inhalación no es fiable (pueden soplar en el dispositivo fármacos y/o dispositivos de administración con un mal ajuste
en lugar de inhalar) y b) pueden no ser capaces de generar de entre fármaco y dispositivo puede causar problemas.
forma constante el flujo inspiratorio pico requerido. Obviamente, Los fármacos como los antibióticos (tobramicina) utilizados
los lactantes son incapaces de utilizar este dispositivo72. en el tratamiento de las infecciones pulmonares por Pseudomonas
En los adultos, cuando se usa de forma óptima, el depósito spp. tienen CMI comparativamente altas y los grandes volú-
pulmonar con este dispositivo18,19 es superior al de otros DPI33 menes requeridos para lograr una concentración terapéutica
y nebulizadores73,74 y similar a los valores óptimos utilizando un en el lugar de acción impiden su uso como formulación pMDI.
espaciador junto con un pMDI75. Los fármacos más potentes como aquellos utilizados en el tra-
tamiento del asma requieren una dosis total mucho menor; de
ahí el amplio uso de las presentaciones pMDI para el asma. Por
NEBULIZADORES ello los nebulizadores que generan un aerosol «húmedo» son el
Los nebulizadores pueden utilizarse para administrar un amplio dispositivo de elección para muchos fármacos76.
surtido de fármacos, tanto en solución como en suspensión (es Los nebulizadores tipo jet se han utilizado durante muchos años
decir, un único nebulizador puede utilizarse para administrar para el tratamiento de las enfermedades respiratorias (fig. 16.6). Las
múltiples fármacos). Por otra parte, los inhaladores de dosis presentaciones farmacológicas de los nebulizadores tipo jet son ge-
medida (presurizados y de polvo seco) son específicos para una neralmente soluciones acuosas, aunque algunos fármacos son
Fig. 16.6 Nebulizadores tipo jet antiguos y nuevos: ejemplo de uno de los nebulizadores tipo jet más antiguos (A, aparato de Bergson con los fuelles de
pie) y un nebulizador y compresor con entrada de aire o soporte inspiratorio con uso muy extendido en la actualidad, el LC Sprint con el compresor PARI
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Fig. 16.8 Esquema de un nebulizador con entrada de aire o soporte

inspiratorio. Cuando el paciente inspira se abre un conducto en la parte
superior del nebulizador, con lo que se permite que entre aire extra a tra-
Fig. 16.7 Esquema de una conexión en T de un nebulizador tipo jet. vés del dispositivo. Este aire extra transporta más aerosol con él de lo que
El aire a alta presión pasa a través de un pequeño orificio conforme se normalmente se depositaría en el dispositivo y sería nebulizado de nuevo.
expande y la presión negativa generada absorbe la solución o la sus- Aumenta la llegada del fármaco, ya que se inhala proporcionalmente
pensión farmacológica por el tubo de alimentación, donde se atomiza. más fármaco durante la inspiración de lo que se pierde durante la fase
El fármaco atomizado puede impactar sobre el deflector, vuelve a ser espiratoria cuando se cierra la válvula en la parte superior del nebulizador.
nebulizada o bien sale del nebulizador.
dispensados en forma de suspensiones (corticoides) o soluciones solución farmacológica, aunque esto también alarga los tiempos
viscosas (antibióticos). El diseño más simple de los nebulizadores de nebulización83. El «espacio muerto» de los nebulizadores
es el nebulizador tipo jet con conexión en T (fig. 16.7). Se genera tipo jet que contienen residuos de la solución farmacológica
un aerosol al pasar el aire mediante un efecto Venturi a través de que no puede ser nebulizada constituye también un desper-
la cazoleta del nebulizador. Esto forma una zona de baja presión dicio del fármaco. Cualquier evaporación de la solución en la
que empuja las gotitas a través de un tubo de alimentación desde cazoleta durante la nebulización significa que la concentración
la solución o suspensión del fármaco en la cazoleta del nebuli- del fármaco en el espacio muerto es mayor que en el aerosol
zador, lo que a su vez crea una corriente de gotitas atomizadas generado83. Si se utiliza suero salino para diluir la solución
que fluyen hasta la boquilla. Un mayor flujo de aire produce una de nebulización, puede reducirse el desperdicio de fármaco a
disminución del tamaño de las partículas y un aumento de su expensas de un mayor tiempo de nebulización.
salida. La cazoleta del nebulizador dispone de un deflector en Los niños normalmente inhalan los aerosoles generados
el que impactan las partículas más grandes y son retenidas y por estos nebulizadores utilizando la respiración a volumen
devueltas a la solución en la cazoleta para ser atomizadas de corriente, aunque algunos estudios indican que las inspiraciones
nuevo. Existe una considerable variabilidad en el rendimiento profundas, con o sin apneas, darían mejores resultados84-86. La
de los nebulizadores77. Además, los nebulizadores requieren una administración a través de una mascarilla facial que permita
fuente de aire comprimido, lo cual los hace más voluminosos y la inhalación nasal, o una mascarilla nasal, han demostrado
más incómodos de utilizar que otros sistemas de inhalación. reducir en gran medida el depósito pulmonar87, ya que la nariz
Otra solución para aumentar la llegada total del fármaco y es mucho más eficiente que la boca en la filtración de cualquier
mejorar el depósito fue el almacenamiento del aerosol generado partícula con diámetro superior a 1 µm.
durante la espiración en una cámara espaciadora73,78,79. Estas Una tecnología más desarrollada en nebulizadores es el nebu-
soluciones demostraron ser incómodas para su uso generalizado, lizador de malla vibrante, utilizado también en la actualidad con
ya que aumentan los tiempos de nebulización y hacen que los frecuencia para el tratamiento nebulizado a largo plazo. Se han
sistemas sean incluso más voluminosos e incómodos. desarrollado a principios de la década de 2000. En estos dispositi-
La entrada de aire a través de la cazoleta conforme el paciente vos, la vibración de un cristal piezoeléctrico no se utiliza directa-
inhala ha demostrado aumentar la salida de aerosol durante la mente para generar el aerosol, sino para hacer vibrar una placa
inspiración80. El desarrollo de nebulizadores que utilizan este delgada de metal perforada por varios miles de agujeros realizados
principio (nebulizadores con entrada de aire o soporte inspira- con láser (fig. 16.10). Una cara de la placa está en contacto con
torio) (fig. 16.8) ha demostrado lograr un mayor depósito del el líquido que se nebuliza y la vibración fuerza el líquido a través
fármaco81. Estos nebulizadores tipo jet con «soporte inspiratorio» de los agujeros, lo cual genera una niebla de pequeñas gotitas.
se utilizan con frecuencia en la actualidad para la adminis- Al modificar el tamaño del poro de la malla se puede ajustar el
tración a largo plazo de fármacos en aerosol para enfermedades dispositivo para utilizar soluciones farmacológicas de diferentes
como la fibrosis quística (v. fig. 16.6). La figura 16.9 muestra el viscosidades y cambiar la velocidad de salida. Los nebulizadores
aumento en la llegada de colistina con el uso de un nebulizador de malla funcionan con red eléctrica o batería y son más portátiles
con entrada de aire en comparación con un nebulizador tipo jet que los nebulizadores tipo jet, son silenciosos, a diferencia de los
estándar con conexión en T. ruidosos compresores utilizados para los nebulizadores tipo jet. La
La duración de la nebulización varía entre 5 y 20 minutos, velocidad de salida es superior a la obtenida con un nebulizador
dependiendo del tipo de nebulizador y del volumen del fármaco tipo jet y puede lograrse una mayor dosis en un tiempo más corto88.
en la cazoleta del nebulizador82. Es deseable generar un aerosol Los nebulizadores también pueden utilizarse para propor-
con una menor distribución del tamaño de partículas, pero cionar retroalimentación al paciente para indicar cuándo se
utilizar un nebulizador diseñado para esto puede conllevar un ha logrado un uso correcto y para reforzar la técnica óptima de
mayor tiempo de nebulización. Golpear ligeramente la cazoleta inhalación. El I-neb (Respironics) en modo administración adap-
del nebulizador durante la nebulización logra una mayor salida table proporciona una retroalimentación audible y táctil que
del fármaco, ya que las gotitas más grandes depositadas en las informa al paciente cuándo se ha administrado correctamente
paredes de la cazoleta son devueltas al volumen principal de la la dosis, con lo que se mejora la adherencia al tratamiento89.
Las mejoras de los nebulizadores estándar tipo jet y de malla Akita (Activaero, Gemunden, Alemania), controlan el patrón de
vibrante están dirigidas a aumentar las tasas de depósito pul- respiración del niño y solo generan aerosol durante la fase del
monar del fármaco y reducir el gasto del fármaco durante la ciclo respiratorio cuando los flujos inspiratorios son adecuados
espiración, ya que habitualmente el aerosol se genera de forma para transportar el aerosol a los pulmones (fig. 16.11). Puede
continuada. Esto es importante en el tratamiento de los niños, ya ajustarse la duración del flujo inspiratorio para la liberación del
que el cumplimiento de las instrucciones de cómo respirar puede fármaco para animar a realizar respiraciones lentas y profundas
ser reforzado mediante retroalimentación activa del dispositivo mediante retroalimentación por parte del dispositivo 90. Una
utilizado. Los nebulizadores con soporte inspiratorio detectan mejora de este sistema es la liberación adaptada del aerosol, con
el flujo inspiratorio del paciente y solo liberan aerosol cuando el la cual los dispositivos como el I-neb (Respironics) «aprende»
flujo es suficiente como para abrir una válvula (AeroEclipse, el patrón respiratorio del niño y ajusta la liberación de la dosis
Trudell Medical International, Ontario, Canadá). Los compre- para ajustarse a él91. Estas mejoras del proceso de generación de
sores de nebulizadores controlados por la inspiración, como el aerosoles disminuyen el desperdicio de fármaco, que es cada vez
más importante con los nuevos fármacos de péptidos y proteínas
recombinantes, y logran una mayor focalización del fármaco
inhalado en el lugar de acción, mediante la introducción del
aerosol en el flujo de aire inspirado cuando la velocidad del flujo
es óptima para alcanzar una región pulmonar deseada con el
tamaño de partículas que se genera.
Los nebulizadores ultrasónicos generan aerosoles utilizan-
do la vibración de un cristal piezoeléctrico, que es transferida
a la solución farmacológica. La solución se rompe en gotitas en
la superficie y el aerosol resultante es extraído del dispositivo
por la inhalación del paciente o propulsado por un flujo aéreo
generado por un pequeño compresor a través del dispositivo92.
Los nebulizadores ultrasónicos no son aptos para suspensiones
(corticoides) o soluciones viscosas (antibióticos) porque en las
partículas nebulizadas se transporta una pequeña cantidad de
fármaco80 y por tanto tienen una aplicación más limitada que
los nebulizadores de malla. Los tamaños de las gotitas tienden
a ser mayores con los nebulizadores ultrasónicos que con los
nebulizadores jet.
Los inhaladores líquidos de pequeño volumen como el Res-
pimat (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) son dis-
positivos que utilizan un resorte para proporcionar la ener-
gía necesaria para nebulizar un pequeño volumen de líquido
medido, análogo a la dosis medida producida por la activación
de un pMDI. La energía del muelle se utiliza para propulsar
un pequeño volumen de solución farmacológica mediante un
Venturi, lo cual genera una nube de aerosol húmedo de apro-
Fig. 16.9 Velocidad de salida de colistina desde un nebulizador sin ximadamente un segundo de duración. La generación a baja
válvula (Hudson Updraft II) y uno con soporte inspiratorio (PARI LC Star) velocidad disminuye la necesidad de una coordinación precisa
en relación con el flujo de aire entrante. El nebulizador con soporte ins-
piratorio aumenta considerablemente la velocidad de salida (tanto total entre la activación y la inhalación, lo cual hace que sea más
como en la fracción respirable), mientras que el flujo inspiratorio (flujo fácil de utilizar que un pMDI. La eficacia de llegada del fármaco
entrante más flujo impulsor del nebulizador) no tiene efecto sobre el a los pulmones es elevada, hasta el 40% de la dosis nominal.
nebulizador sin válvula. FR, fracción respirable. (Modificado de Katz SL, Sin embargo, el volumen de líquido nebulizado es de solo 15 µl,
Ho SL, Coates AL. Nebulizer choice for treatment of cystic fibrosis patients lo cual hace que solo sea apto para fármacos con potencia alta
with inhaled colistin. Chest. 2001;119:250-255.) y dosis baja93.
Fig. 16.10 Ejemplos de tecnología de membrana perforada vibrante utilizada en los nebulizadores de malla. (A) El generador de aerosol de un dispositivo
Pari eFlow muestra cómo se genera el aerosol desde la «malla» y es dirigido por el elemento piezo circundante. (B) Imagen aumentada de una membrana
perforada utilizada en nebulizadores Aerogen.
Consideraciones sobre la dosis

CÁLCULO DE LA DOSIS
A pesar de las grandes pérdidas de la dosis emitida observadas
en los diferentes dispositivos, la administración de fármacos
mediante aerosol sigue siendo la piedra angular del tratamiento
de las enfermedades respiratorias. La investigación y el desa-
rrollo continúan aumentando la eficiencia de los sistemas de
administración de aerosoles. Los nebulizadores tipo jet iniciales
con conexión en T aportaban menos del 10% del fármaco a los
pulmones. El depósito pulmonar con los actuales dispositivos
de inhalación puede ser de hasta el 50-60% cuando se utilizan
de forma óptima, incluso en niños26,101. Varios factores han
conseguido mejorar el depósito y la dosificación, incluido el
diseño de los dispositivos de administración de fármacos y el
Fig. 16.11 El dispositivo es activado por la inspiración y guía al paciente uso de las diferentes presentaciones, incluida la proporción de
para que inhale con una velocidad de flujo inspiratorio y un tiempo propelentes102.
de inhalación prefijados, de forma que se asegura una llegada precisa
y dirigida del fármaco a los pulmones del niño. (Tomado de Vectura Diseño de dispositivos de administración de aerosol
Group plc, http://www.akita-jet.de/en/.) La orofaringe es el lugar de mayor tamaño en el que se producen
mayores pérdidas de dosis debido a la absorción por el impacto
DISPOSITIVOS PARA UTILIZAR EN PACIENTES observado en los pMDI y los DPI. La pérdida puede ser de hasta
CON VENTILACIÓN MECÁNICA el 80% de la pérdida total, con el 20% restante de pérdida en
las boquillas y debido a una mala técnica102. La adición de dis-
La administración de aerosoles a pacientes con ventilación positivos espaciadores y una buena técnica puede mejorar la
mecánica presenta numerosos desafíos. Existen muchos factores llegada del fármaco en hasta un 5-10%. Los fármacos nebuliza-
que contribuyen a reducir la eficiencia de estos tratamientos, dos se pierden principalmente en el medio ambiente y por tanto
como el momento de la activación del pMDI en relación con el requieren una dosis de inicio superior102. Existen pocos estudios
flujo aéreo del ventilador, la colocación del adaptador en línea que comparen los tres principales tipos de dispositivos como para
o el espaciador en el circuito, la temperatura y la humedad del crear una matriz estandarizada que asegure la prescripción de
flujo en el circuito del ventilador y la densidad del gas inhalado94. dosis equivalentes. Un único estudio que comparó una dosis
Una encuesta internacional reciente a médicos de cuidados inicial de 5 mg de broncodilatador administrado mediante un
intensivos concluyó que la administración óptima de aerosoles nebulizador tipo jet con 400 µg administrado mediante pMDI
generados con pMDI y nebulizadores era infrecuente95. Los y DPO en asmáticos graves mostró aumentos comparables en
nebulizadores tipo jet con conexión en T que se utilizan con el FEV1103.
frecuencia para administrar fármacos en aerosol a pacientes
con ventilación mecánica no invasiva son considerablemente Consideraciones sobre el paciente
ineficientes y transportan menos del 10% de la dosis nomi- Es probable que el menor tamaño de los conductos aéreos de
nal a los pulmones29,73,74. Los motivos para ello incluyen los los lactantes sea la causa de las pérdidas (hasta la mitad) del
grandes espacios muertos y el desperdicio de aerosol durante aerosol nebulizado por vía nasal en comparación con los niños
la espiración59,96. Para superar este problema se desarrollaron mayores29,104. La llegada del fármaco puede ser insignifican-
nebulizadores con interruptores8,97 y dosímetros80 de forma que te en los lactantes que no cooperan debido a la reducción del
el aerosol solo se genera durante la inspiración. tiempo de inhalación o al mantenimiento inadecuado con la
Los pacientes pediátricos anestesiados con ventilación invasiva mascarilla o el dispositivo de administración; esto demuestra la
que presentan un broncoespasmo durante la cirugía requieren importancia de la cooperación del paciente en la llegada eficiente
una rápida administración de un broncodilatador. Con frecuencia del fármaco9,59,67. Por estos motivos, también está claro que el
los activadores pMDI en línea están mal diseñados y producen menor volumen de la respiración no es la única causa de una
rotura de la cánula de la válvula del pMDI en la activación y los menor dosis de fármaco en aerosol. Es probable que los lactantes
espaciadores en línea con un volumen demasiado grande pueden y los niños pequeños reciban prácticamente la misma dosis con
tardar demasiado tiempo para su aclaramiento adecuado por los un determinado dispositivo cuando se utiliza la dosis corregida
patrones pediátricos de respiración corriente. Con frecuencia la según el tamaño en función del peso corporal, el volumen pul-
vía de administración de elección es activar un pMDI directamente monar o la superficie de las vías aéreas105-108.
en el extremo del tubo endotraqueal (TET), pero esto requiere la Estimar la dosis de los niños no es fácil debido a las variaciones
interrupción del circuito del ventilador y pueden producirse pro- del tamaño dentro de los grupos de edad y además las respuestas
blemas debido a los cambios en el diseño del pMDI y el activador98. clínicas no son una medida fiable que pueda utilizarse en la edad
Se puede insertar un nebulizador en el circuito listo para utilizar si pediátrica para determinar la dosis adecudada9,109,110. Según
es necesario99. Además, el fármaco puede adherirse al plástico del se ha indicado previamente, la llegada del fármaco depende
TET, lo cual hace que poca o nula cantidad del fármaco alcance los mucho del dispositivo, lo cual subraya la consideración de la
pulmones al administrar un aerosol bien mediante un adaptador elección del dispositivo según su uso en un determinado grupo
en línea en el circuito o bien interrumpiendo el circuito y admi- de edad y la competencia individual. En especial, es difícil encon-
nistrando el fármaco directamente en el conector. Se requieren trar mediciones o resultados clínicos no invasivos que puedan
muchas activaciones del pMDI para lograr una broncodilatación y utilizarse en los niños muy pequeños y que sean lo suficiente-
el fármaco tiene que administrarse durante una cirugía en curso. mente sensibles como para detectar las diferencias en la eficacia
Los dispositivos como el Microjet100, que generan el aerosol en el terapéutica cuando se comparan los diferentes dispositivos o
extremo del TET, representan una posible solución. pautas de dosis111.
MINIMIZACIÓN DE LA DOSIS SISTÉMICA plásticos con estática baja o nula y el mejor diseño de las válvu-
EN LOS FÁRMACOS INHALADOS las, que mejoran la llegada del fármaco a partir de espaciadores
de pequeño volumen, podría posiblemente conducir al desarrollo
La inhalación a través de la boca para evitar la absorción nasal futuro de dispositivos más pequeños con pMDI y espaciador en la
de los fármacos104 y evitar la deglución con los sistemas de misma unidad, que son más portátiles y más fáciles de utilizar.
administración con elevado depósito orofaríngeo minimizará Se están desarrollando sistemas de polvo seco que logran una
la absorción sistémica. El lavado bucal puede también utilizarse mejor desagregación del polvo en partículas finas con flujos de
para contribuir a reducir la ingestión de los fármacos a través de aire bajos para permitir una inhalación lenta del polvo. La apari-
la orofaringe. Esto es especialmente importante en los fármacos ción de partículas diseñadas como las PulmoSpheres (Novartis),
como la fluticasona, con el que cualquier fármaco deglutido es que son partículas porosas huecas con baja tensión superficial,
probable que no alcance la circulación sistémica; el metabolismo ha conllevado del desarrollo de DPI que logran una penetración
de primer paso genera un metabolito inactivo y es prácticamente y depósitos pulmonares buenos con bajos flujos inspiratorios,
completo112. ya que la baja densidad de las partículas grandes hace que se
comporten de forma similar a las partículas más pequeñas y más
densas en un flujo aéreo114-116. También se están desarrollando
Consejos y formación sistemas DPI no activados por la inspiración, que no requieren
que el paciente logre un flujo inspiratorio óptimo para el uso
para los padres eficaz del dispositivo.
Se ha desarrollado un dispositivo que produce un aerosol
FUNCIÓN DEL CLÍNICO/TERAPEUTA continuo de polvo seco en una corriente de aire de forma análoga
Existen muchos dispositivos de inhalación actualmente disponi- a un nebulizador para administrar surfactante a los lactantes
bles para su prescripción y gran variabilidad en los dispositivos prematuros117 y ha logrado concentraciones de surfactante
aprobados para su uso en diferentes partes del mundo. Las reco- en aerosol de hasta 12 g/m 3 con un flujo de 0,84 l/min y
mendaciones nacionales y locales y los programas de formación tamaños de partículas de of 3-3,5 µm. Se ha diseñado como
bien desarrollados para profesionales sanitarios son importantes un vehículo para la administración de muchos fármacos que
para asegurar que se prescriben a los pacientes los mejores dis- requieren dosis terapéuticas totales altas con bajas velocidades
positivos y las mejores formulaciones disponibles para su edad de administración.
y enfermedad, además de entrenarlos adecuadamente para su Se ha demostrado que un dispositivo recientemente desarro-
uso óptimo. A pesar de la formación, las encuestas han demos- llado, el tPAD (trans-Nasal Pulmonary Aerosol Delivery), es apto
trado diferencias en las prácticas entre los centros sanitarios en para la administración de aerosoles extra finos mediante una
el uso y la valoración de la eficacia de los tratamientos inhala- sonda y gafas nasales durante periodos prolongados, de hasta
dos113. Esto demuestra la confusión que surge debido a la falta de 8 horas, a flujos bajos. Se obtuvo una dosis de suero salino hiper-
homogeneidad del consejo sobre los dispositivos de tratamiento tónico en los pulmones comparable a la de un nebulizador tipo jet
inhalado que proporcionan los terapeutas y médicos que han convencional en individuos sanos118. El diseño de manos libres
recibido formación. lo hace apto para administrar fármacos a los niños, que pueden
continuar sus actividades mientras reciben su tratamiento, o
también durante el sueño.
FUNCIÓN DE LOS PADRES Un método potencial para evitar los problemas de las bajas
La falta de cooperación es esperable a esta temprana edad y velocidades del flujo inspiratorio y los pequeños volúmenes res-
supone el principal problema observado en la administración piratorios que conllevan un escaso depósito del fármaco en los
adecuada de aerosoles. Aunque se pueden utilizar varias técni- pulmones de los niños pequeños y lactantes es la generación
cas con éxito, su grado depende en gran medida del consejo que intrapulmonar de aerosoles. Se ha desarrollado un dispositivo
se da a los padres. El consejo positivo y comprensivo logra las conocido como Microjet, en el que el aerosol se genera en el
tasas más altas de éxito, mientras que una actitud negativa de lugar deseado o cerca de él, mediante aerosolización a través de
parte de la persona que da el consejo puede hacer del fracaso una un tubo endotraqueal100. Este instrumento está diseñado para
profecía autocumplida. Actualmente no existen datos fiables administrar surfactante en aerosol a los lactantes con síndrome
sobre este importante aspecto del tratamiento con aerosoles; de distrés respiratorio.
sin embargo, estos aspectos pueden explicar el uso relativamen-
Bibliografía
te menor del pMDI con los espaciadores y el mayor uso de los
nebulizadores en algunas regiones. Generalmente se cree que La bibliografía puede consultarse en ExpertConsult.com.
los nebulizadores son mejor tolerados por los lactantes, pero, de
nuevo, existen escasos datos sobre este aspecto. Lecturas recomendadas

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Es improbable que las partículas menores de 3 µm sufran Edad

mencionados previamente. de aproximadamente 15-20 minutos, ya que el isótopo se elimina

Mediante los estudios de depósito se pueden obtener imáge-

Fig. 16.5 Esquema de un pMDI.

que una proporción considerable de partículas impacten en la

Fig. 16.8 Esquema de un nebulizador con entrada de aire o soporte

Consideraciones sobre la dosis

nuevo, existen escasos datos sobre este aspecto. Lecturas recomendadas

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