los revista New England de medicina

establecida en 1812 12 de enero de, 2017 vol. 376 hay. 2

Juicio de amitriptilina, topiramato, y el placebo para Pediátrica

Migraña
De Scott W. Powers, Ph.D., Christopher S. Coffey, Ph.D., Leigh A. Chamberlin, RD, M.Ed., Dixie J. Ecklund, RN, MSN,
Elizabeth A. Klingner, MS, Jon W . Yankey, MS, Leslie L. Korbee, BS,
Linda L. Porter, Ph.D., y Andrew D. Hershey, MD, Ph.D., para los investigadores CHAMP *

abstracto

FONDO
¿Qué medicamentos, en su caso, utilizar para prevenir no se ha establecido el dolor de cabeza de migraña pediátrica. Desde el Departamento de Pediatría, Universidad de
Cincinnati College of Medicine (SWP, ADH), y la
División de Medicina del Comportamiento y

MÉTODOS Psicología Clínica (SWP, ALC), la Oficina de

Investigación Clínica y Traslacional (LLK), y la
Hemos llevado a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de la amitriptilina (1 mg por kilogramo de
División de Neurología ( ADH), Centro Médico del
peso corporal por día), topiramato (2 mg por kilogramo por día) y placebo en niños y adolescentes de 8 a 17 años de edad hospital Infantil de Cincinnati - todo en Cincinnati; el

con migraña. Los pacientes fueron asignados al azar en una relación 2: 2: 1 para recibir uno de los medicamentos o placebo. Departamento de Bioestadística de Ensayos Clínicos
del Centro de Gestión de datos estadísticos y la
El resultado primario fue una reducción relativa del 50% o más en el número de días de cefalea en la comparación del
Universidad de Iowa, Iowa City (CSC, DJE,
período de referencia de 28 días con los últimos 28 días de un ensayo de 24 semanas. Los resultados secundarios fueron la
discapacidad relacionada con el dolor de cabeza, dolor de cabeza día, el número de completaron el ensayo, y los eventos
EAK, JWY); y el Instituto Nacional de Trastornos
adversos graves que surgieron durante el tratamiento.
Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares,
Bethesda, MD (LLP). solicitudes de reimpresión al Dr.
Powers en el Centro Médico de Cincinnati Hospital
RESULTADOS infantil, 3333 Burnet Ave., MLC 7039, Cincinnati, OH

Un total de 361 pacientes fueron sometidos a la aleatorización, y 328 fueron incluidos en el análisis de eficacia mary
45229, o al scott. poderes @ CCHMC. org.
pri- (132 en el grupo de la amitriptilina, 130 en el grupo de topiramato, y 66 en el grupo placebo). El ensayo se
concluyó a principios de futilidad después de un análisis intermedio previsto. No hubo diferencias significativas entre * Una lista completa de los investigadores en el ensayo
para Niños y Adolescentes de la migraña Prevención
los grupos en el resultado primario, que se produjo en el 52% de los pacientes en el grupo de la amitriptilina, el 55%
(CHAMP) se proporciona en el anexo complementario,
de los del grupo de topiramato, y 61% de los del grupo de placebo (amitriptilina vs. placebo, P = 0,26; topiramato vs.
disponible en NEJM.org. Dres. Poderes, Coffey, y
placebo, P = 0,48; amitriptilina vs. topiramato, P = 0,49). Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos en
Hershey contribuyeron igualmente a este artículo. Este
la discapacidad relacionada con el dolor de cabeza, dolor de cabeza día, o el porcentaje de pacientes que com-
artículo fue publicado el 27 de octubre,
pletó el periodo de tratamiento de 24 semanas. Los pacientes que recibieron amitriptilina o compañero de topira-
tenían tasas más altas de varios eventos adversos que los que recibieron placebo, INCLUYENDO fatiga (30% vs.
14%) y sequedad de boca (25% vs. 12%) en el grupo de la amitriptilina y parestesia ( 31% vs. 8%) y pérdida de 2016, en NEJM.org.

peso (8% vs. 0%) en el grupo de topiramato. Tres pacientes en el grupo de la amitriptilina tenido efectos adversos N Engl J Med 2017; 376: 115-24. DOI:

graves del estado de ánimo alterado, y un paciente en el grupo de topiramato tenido un intento de suicidio. 10.1056 / NEJMoa1610384
Copyright © 2016 Sociedad Médica de Massachusetts.

CONCLUSIONES

No hubo diferencias significativas en la reducción de la frecuencia de dolor de cabeza o la discapacidad relacionada

con el dolor de cabeza, migraña en la infancia y la adolescencia con amitriptilina, topiramato o placebo durante un
período de 24 semanas. Los fármacos activos se asociaron con mayores tasas de eventos adversos. (Financiado por
los Institutos Nacionales de Salud, el número CHAMP ClinicalTrials.gov, NCT01581281).

med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017 115

 Los New Engl y el diario de medicina

La aleatorización se estratificó de acuerdo con la edad (8 a 12 años en

METRO y adolescentes en los Estados Unidos tienen migrañas. 1-3 Lacomparación con 13 a 17 años) y el número de días de dolor de cabeza,
mayoría siguen teniendo dolores deáscabeza en la edad
de 6 millones adulta, a hacer sobre la base del diario mantuvo durante el período de referencia de 28
de niños

estragos en la economía de Estados Unidos de aproximadamente $ días (4 a 14 [epi- sódica] vs. ≥ 15 [crónica]).
36 mil millones y que resulta en un efecto sustancial sobre la calidad
de vida. 4-7 guías de práctica clínica pediátrica para el tratamiento de la Los autores son responsables de todos los elementos del
Una toma rápida es
disponibles en migraña se basan en lugar de consenso basada en la evidencia, 8,9 sin ensayo, incluyendo el diseño, la recogida de datos, análisis e
NEJM.org Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA): aprobado la interpretación. Los datos fueron recolectados por el personal
medicación pre- vención de la migraña en niños menores de 12 años investigadores del sitio y el juicio sitio y se transmiten
de edad. electrónicamente a un centro de coordinación NATing de datos
para el análisis: todos los datos confidenciales y permanecieron
cegados durante el juicio. Todos los autores han participado en
La infancia y el juicio del Adolescente migraña pre- vención cada etapa del desarrollo uscript hombre- y responder por la
(CHAMP) probaron los efectos de triptyline AMI- y topiramato en exactitud e integridad de los datos y el análisis y para la fidelidad
comparación con los demás y con el placebo en la migraña de la prueba para el protocolo y el plan de análisis estadístico, que
pediátrica. Estudios anteriores de este trastorno han mostrado están disponibles con el texto completo de este artículo en
altas tasas de respuesta al placebo (hasta 50 a 60%). 10-14 NEJM.org. El consejo de vigilancia de datos y la seguridad y el
NINDS revisados ​y hicieron comentarios sobre el manuscrito a los
Los dos medicamentos fueron escogidos sobre la base de una autores, que tenían pleno control editorial del manuscrito.
encuesta de especialistas pediátricos dolor de cabeza, que indicaron
que estos medicamentos fueron los más comúnmente utilizado
medicamentos preventivos. 8,9 Tanto las Directrices del ensayo clínico
Sociedad Internacional de Cefaleas 15 y respondieron a la misma La farmacia de investigación en el Centro Médico del Hospital Infantil
encuesta indicaron que un punto final clínicamente significativo es de Cincinnati compró medicamentos genéricos para este ensayo con el
una reducción de 50% o más en días en los que un paciente tenía uso de fondos de la subvención. fármacos del ensayo y el placebo fueron
dolor de cabeza. El ensayo CHAMP implicó tres hipótesis encerrados en cápsulas para mantener el cegamiento.
relacionadas con el punto final primario de una reducción relativa del
50% o más en el número de días de dolor de cabeza desde el
período de referencia de 28 días para los últimos 28 días del ensayo Población de prueba
de 24 semanas: que la amitriptilina proporcionaría mayor alivio que Los niños y adolescentes de 8 a 17 años de edad fueron elegibles
el placebo, que el topiramato podría proporcionar un alivio mayor para su participación. Criterios de inclusión 16,17 incluido un
que el placebo, y que uno de los tratamientos activos proporcionaría diagnóstico de migraña con o sin aura o migraña crónica y sin
alivio mayor que el otro tratamiento activo. dolor de cabeza continuas con, según la definición de la
Clasificación Internacional de Cefaleas, segunda edi- ción 18; una
puntuación en la migraña discapaci- Escala Pediatric dad
Evaluación (PedMIDAS) de 11 a 139 (rango, de 0 a 240, con una
puntuación de 0 a 10 indicat- ing ninguna discapacidad, 11 a 30
discapacidad leve, 31 a 50 discapacidad moderada, y> 50
métodos
discapacidad grave) 19;
Diseño de ensayos y Supervisión

El juicio CHAMP era una fase 3, multicéntrico, doble ciego, y una frecuencia de dolor de cabeza de 4 o más días de un diario de dolor
controlado con placebo, financiado por los Institutos Nacionales de cabeza prospectivo durante un período de línea de base de 28 días.
de Salud. dieciséis Una tabla de datos Dent y control de la seguridad
pendencia que fue nombrado por el Instituto Nacional de
Trastornos y Accidentes Cerebrovasculares neurológico Estudio de Intervención

(NINDS) partici- paron en la revisión del protocolo y supervisó el Después del período de línea de base, los pacientes elegibles se
juicio en colaboración con el NINDS. El ensayo se llevó a cabo asignaron al azar en un 2: 2: 1 para recibir la amitriptilina oral,
bajo una solicitud de nuevo fármaco en investigación con la topiramato, o placebo, cados adminis- en una dosis dividida de 1
FDA. Los pacientes fueron reclutados en 31 centros de Estados cápsula dos veces al día. La dosis objetivo fue de 1 mg por kilogramo
Unidos. Escritas que el permiso de un padre o tutor y, en su de peso corporal por día para la amitriptilina y 2 mg por kilogramo y
caso, se obtuvieron el asentimiento del niño. 17 por día para topiramato. Aumento de la dosis cada 2 semanas se
produjo durante un período de 8 semanas,

116 med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017

 Amitriptilina y topiramato para la migraña pediátrica
con modificación de la dosis basado en efectos secundarios. A-dosis
constante de fase de 16 semanas (mantenimiento) sigue al pie en la dosis
más alta alcanzada. tigators sitio investi- terminaron el tratamiento
farmacológico para pacientes con efectos secundarios graves se producen
durante el período de manteni- miento de la prueba, pero estos pacientes
fueron seguidos por control de la seguridad. Las decisiones CON
RESPECTO A cese de la medicación y el retiro del ensayo se realizó con
el aporte de las recomendaciones de la familia, el juicio-investigador del
centro, y médico-monitor. Después del período de tratamiento de 24
semanas, un periodo de destete de 2 semanas y de 4 semanas de
seguimiento se produjeron. Los detalles del protocolo del ensayo fueron
publicadas con anterioridad. 16,17
Las evaluaciones de prueba
Los pacientes completaron un diario dolor de cabeza todos los días,
en la concordancia con los ac- tos NINDS Común ele- datos. 20 Un día
dolor de cabeza se define como cualquier día durante el cual se
produjo un dolor de cabeza dentro de un período de 24 horas a partir
de la medianoche. El PedMIDAS, que evalúa el efecto de las
migrañas en la escuela, el hogar, el juego y las actividades sociales,
se utilizó para determinar el cambio en la capacidad dis- relacionados
con el dolor de cabeza entre el inicio y el final de la prueba. La
seguridad se evaluó con el uso de informes de eventos
NEGATIVAMENTE que se recogieron de los padres y los pacientes
por medio de una entrevista estructurada. Peso, altura, signos vitales,
pruebas de laboratorio clínico, y físicas y neurológicas exámenes
fueron controlados en serie, de acuerdo con la col proto-. Los
acontecimientos adversos graves fueron reportados por los
investigadores del sitio, luego revisadas de forma urgente por parte
del monitor de seguridad médica, que determina la posible relación
con el tratamiento. Los eventos adversos fueron codificados con el
uso de la Medical Dictionary for Regulatory Activities, versión 11.0. El
Inventario de Depresión Infantil (con puntuaciones directas que van
desde 0 a 54 y mayores puntuaciones indicat- ing depresión más
severa), 21 Calificación de la Conducta Inventario de Función Ejecutiva para el resultado mary pri-, como se describe a continuación. El
(BREVE), 22 y se utilizaron electrocardiográficos (ECG) medidas en
conjunción con el examen de los eventos adversos por el monitor
médico trimestralmente para evaluar aún más la seguridad. La
adherencia se evaluó por medio de análisis central de los niveles
sanguíneos de amitriptilina o topiramato, dependiendo de la
asignación de tratamiento.
Resultados del juicio
El resultado primario fue una reducción relativa del 50% o más en
el número de días de dolor de cabeza en la comparación del
período de referencia de 28 días
med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017
con los últimos 28 días del ensayo de 24 semanas. Cuatro resultados
secundarios fueron discapacidad dolor de cabeza, tal como se mide por
el cambio absoluto en las PedMIDAS puntuación; la reducción absoluta
en el número de días con cefalea, desde el período de referencia de 28
días a la final período de 28 días de tratamiento; número de completaron
el ensayo, según la evaluación de la edad porcentaje de los pacientes
que completaron el periodo ción del trata- 24 semanas; y los eventos
adversos graves que surgieron durante el tratamiento.
Análisis estadístico
Elegimos el tamaño de la muestra para asegurar la
potencia adecuada, suponiendo que el 50% de los
pacientes que recibieron placebo versus 70% de los que
recibieron triptyline AMI- o topiramato tendría una
reducción en el número de días de dolor de cabeza de
50% o más, con una 15% tasa de abandono. Se planificó
inscribirse 675 pacientes (270 en el grupo de la
amitriptilina, 270 en el grupo de topiramato, y 135 en el
grupo de placebo) para proporcionar al menos 85% de
potencia para detectar todas las diferencias entre el
tratamiento activo y el placebo y 90% de potencia para
detectar una diferencia de 15 puntos porcentuales por
entre los dos los tratamientos activos. evaluaciones
provisionales de inutilidad, así como la eficacia cuando
se planificaron 225 y 450 pacien- tes habían completado
su visita de 24 semanas.
En noviembre de 2014, el primero de los dos análisis
intermedio planificado ocurrió en la base de datos de 225
pacientes asignados al azar que habían completado el ensayo;
otro 103 pacientes al azar AS firmados posteriormente
completaron el ensayo, para un total de 328 pacientes analizados
poder condi- cional en el momento del análisis intermedio fue de
16 puntos porcentuales para la comparación entre la amitriptilina
y placebo y 14 puntos porcentuales para la comparación entre
ramate topi- y placebo, y ambos se reunió el umbral de inutilidad.
Después de considerar todas las pruebas, incluyendo el poder
condicional calculado en una serie de análisis de sensibilidad (por
ejemplo, putation im- múltiple y los datos observados solamente)
para evaluar el efecto de los datos que faltan, la placa de datos y
monitor de seguridad Toring recomienda el cierre temprano de la
prueba de la inutilidad. El NINDS aceptó la recomendación y se
cerró el juicio.
Debido a la interrupción anticipada de la prueba, la eficacia
primaria analiza y análisis secundarios
117
 Los New Engl y el diario de medicina

de la discapacidad, la frecuencia de dolor de cabeza y drogas dis- venir de fracaso del tratamiento para cualquier paciente que, o bien se

continuidad incluyó a todos los pacientes que o bien tenían datos retiraron temprano por cualquier razón o no proporcionaron datos dolor de

completos dolor de cabeza diario en la visita de punto final o tenían una cabeza diario en la semana 24. Se utilizó una serie de análisis de

fecha para una visita de punto final esperada en o antes de la fecha sensibilidad para evaluar el efecto de la falta de datos sobre los resultados

prevista para la finalización de la última destete visita en el plan de cierre de los análisis primarios. En los enfoques alternativos de imputación, se
originales (4 de febrero de 2015). Todos los pacientes asignados al azar asumió que todos los pacientes que se retiraron debido a efectos

se incluyeron en los análisis de seguridad. secundarios tuvieron fracasos del tratamiento. Para todos los demás

pacien- tes, puntos finales fueron imputados con el uso de una serie de

El análisis primario utilizó un modelo logístico sion-regresión. análisis de sensibilidad.

Los modelos y los odds ratios correspondientes se ajustaron por

edad y para el número de días de dolor de cabeza durante el
período de referencia de 28 días. Cada uno fue probado con el uso
de un Bonferroni corregido nivel de significación de 0,017 (es decir,
0,05 ÷ 3). Estos análisis siguieron el principio por intención de
tratar.
Para los análisis primarios, se imputó una toma de
Los puntos finales secundarios se analizaron con el uso de
regresión lineal para las variables continuas y métodos de datos
binarios para las variables categóricas. Estos modelos se ajustaron
por edad y el número de días de dolor de cabeza durante el período
de línea de base. En el análisis de la discapacidad relacionada con
dolor de cabeza-, también ajustado para la línea de base

fueron evaluados para la elegibilidad

21 (4%) no se sometieron a aleatorización debido

al cierre del ensayo temprano 106 (22%) fueron excluidos 81 no
cumplían los criterios de inclusión 25 declinaron participar 13 no estaban
dispuestos, pero por lo demás era la elegibilidad

confirmado
12 estaban dispuestos y elegibilidad era desconocido

361 se sometieron a aleatorización 488 pacientes

144 fueron asignados a recibir amitriptilina 145 fueron asignados a recibir topiramato 72 fueron asignados para recibir placebo

12 no se incluyeron en el 15 no se incluyeron en el 6 no se incluyeron en el

análisis primario debido análisis primario debido análisis primario debido
al cierre del ensayo temprano al cierre del ensayo temprano al cierre del ensayo temprano

132 se incluyeron en el análisis primario 104 de datos de 130 se incluyeron en el análisis primario 101 de datos de 66 se incluyeron en el análisis primario
punto final tenía 28 datos habían imputados punto final tuvo 29 datos habían imputados 59 de datos de punto final tenía 7 de datos 1 interrumpidas
debido a efectos secundarios 2 tenía imputados se

2 Datos de dolor de cabeza diario que faltan tenía 7 1 Los datos que faltan Tenía dolor de cabeza diario-8 perdieron durante el seguimiento 4 juicio terminó debido

interrumpidas debido a los efectos secundarios 9 se interrumpidas debido a los efectos secundarios 6 se temprana a otros motivos

perdieron durante el seguimiento de 10 ensayo terminó perdieron durante el seguimiento de 14 ensayo terminó
temprano debido a otra temprano debido a otra
razones razones

Figura 1. La aleatorización y el seguimiento.

Entre los pacientes que no cumplieron con los criterios de inclusión, las principales razones de la no elegibilidad incluyeron la frecuencia de cefalea (38 pacientes), puntuación en la Escala de
Evaluación de Discapacidad de la migraña pediátrica (23 pacientes), y otras condiciones médicas (15 pacientes). Entre los pacientes que se negaron a participar, las principales razones incluyen
preocupaciones sobre los efectos secundarios (4 pacientes), la falta de tiempo (3), y otros motivos (12 pacientes). El ensayo se interrumpió temprano para inutilidad en la recomendación de la
junta de supervisión de datos y seguridad.

118 med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017

 Amitriptilina y topiramato para la migraña pediátrica

PedMIDAS puntuación. A múltiples comparaciones ajustes ción resultados

similar a la utilizada para el análi- sis primaria fue implementado
Los pacientes
para la com- paración secundaria de la diferencia en el cambio de
día media de la cefalea durante el tratamiento de 24 semanas peri A partir del 16 de julio de 2012 hasta el 24 de noviembre de 2014,
od pero no para cualquiera de los otras comparaciones un total de 488 niños y adolescentes de acuerdo en participar en el
secundarias. ensayo y se evaluaron para su elegibilidad. De esos pacientes, 361
se sometieron a aleatorización (Fig. 1) para recibir amitriptilina (144
Las variables continuas se resumieron por medio, pacientes), topiramato (145 pacientes), o cebo pla- (72 pacientes)
desviaciones estándar y mínimo y variables máximas. Las en una proporción de 2: 1: 2. Las características basales de los
variables categóricas se resumieron mediante porcentajes. Las pacientes fueron similares en los tres grupos (Tabla 1). La edad
comparaciones de variables basales entre grupos del ensayo se media (± DE) fue de 14,2 ± 2,4 años, y la población del ensayo era
llevaron a cabo con el uso de pruebas t para variables continuas predominantemente femenina (68%) y blanco (70%). El número
y la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. No se medio de días de dolor de cabeza en los primeros 28 días de
hicieron ajustes para las comparaciones de línea de base. grabación del diario para todos los pacientes fue

La puntuación media de T del Inventario de Depresión Infantil y 11,4 ± 6,1. datos de referencia adicionales han sido publicados
la puntuación global Breve media compuesta (con la puntuación anteriormente. 17 La dosis media final fue de 0,99 ± 0,18 mg por
cruda convierte en una puntuación T de 0 a 100 y una puntuación kilogramo de amitriptilina y 1,93 ± 0,40 mg por kilogramo de
más alta indica más [o más severas] síntomas tanto para los topiramato.
inventarios) se calcularon y compararon entre grupos del ensayo al
inicio del estudio, visitan 5, y visitan 8. indicadores binarios de un Resultado primario

inventario T depresión infantil puntuación superior a 80 y una
respuesta de “sí” al tema de intento de suicidio o ideación también
se compararon con el uso de la prueba exacta de Fisher entre los
grupos.
En el análisis de intención de tratar de 328 pacientes incluidos
antes de cierre del ensayo, el porcentaje de pacientes que tenían
una reducción relativa del 50% o más en el número de días de
dolor de cabeza fue del 52% en el grupo de la amitriptilina, 55%
en el grupo de topiramato y 61% en el grupo placebo, en el

Tabla 1. Características de los pacientes al inicio del estudio. *

Todos los La amitriptilina (N El topiramato (N Placebo (N

Característica pacientes (n = 361) = 144) = 145) = 72)

Edad - yr 14,2 ± 2,4 14,2 ± 2,4 14,2 ± 2,5 14,2 ± 2,2

El sexo femenino - no. (%) 247 (68) 97 (67) 101 (70) 49 (68)

Raza o etnia - no. (%) †

Blanco 253 (70) 107 (74) 98 (68) 48 (67)

Negro 67 (19) 26 (18) 24 (17) 17 (24)

asiático 6 (2) 0 6 (4) 0

India EE.UU. o Alaska 27 (7) 8 (6) 14 (10) 5 (7)

Nativa de Hawaii o del Pacífico 1 (<0,05) 0 1 (1) 0

No se informa o desconocido 7 (2) 3 (2) 2 (1) 2 (3)

grupo étnico no hispanos 316 (88) 128 (89) 123 (85) 65 (90)

PedMIDAS puntuación ‡ 41,9 ± 26,8 40,6 ± 26,4 42,6 ± 27,4 42,9 ± 26,7

días de dolor de cabeza durante 28 días la línea de base 11,4 ± 6,1 11,5 ± 6,2 11,5 ± 6,1 11,0 ± 6,3
período

* Más-menos los valores son medias ± SD. No hubo diferencias significativas entre los tres grupos. † Raza y grupo étnico
fueron reportados por el paciente o sustituto.
‡ Las puntuaciones en la Escala de Evaluación de Discapacidad de la migraña pediátrica (PedMIDAS) rango de 0 a 240, con una puntuación de 0 a 10 indica que no hay
discapacidad, 11 a 30 discapacidad leve, 31 a 50 discapacidad moderada, y más del 50 discapacidad grave.

med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017 119

 Los New Engl y el diario de medicina

comparación del período de referencia de 28 días con los últimos
28 días de la prueba de 24 semanas (Tabla 2 y Fig. 2). La razón
de probabilidad ajustada para el resultado primario fue de 0,71
(98,3% intervalo de confianza [IC], 0,34-1,48; P = 0,26) para la
amitriptilina ver- placebo SUS y 0,81 (IC del 98,3%, 0,39 a 1,68; P
= 0,48) para el topiramato frente a placebo. No hubo diferencia
significativa en el efecto cuando los dos fármacos activos se
compararon con cada relación de otros (odds para amitriptilina vs.
topiramato, 0,88;
98,3% CI, 0,49 a 1,59; P = 0,49).
En los análisis de sensibilidad a partir de datos obtenidos de dolor de
cabeza en la línea base y la semana 24, hubo 264 pacientes disponibles
para el análisis. El porcentaje de
los pacientes con una reducción relativa del 50% o más en el
número de días de dolor de cabeza fue del 66% con amitriptilina,
71% con topiramato, y 68% con placebo. Ajustada odds relaciones
fueron de 0,94 para la amitriptilina versus placebo (P = 0,86), 1,18
para el topiramato versus placebo (P = 0,64), y 0,80 para
amitriptilina frente topiramato (P = 0,45). Los resultados de un
análisis de sensibilidad adicional in- volving imputación múltiple se
muestran en la ure Fig- 2. Mediante la combinación de estos
enfoques, que estimación apareamos que el 52 al 66% de los
pacientes en el grupo de la amitriptilina, el 55 al 71% de los
pacientes en el grupo de topiramato, y 61 al 68% de los pacien- tes
en el grupo placebo tuvieron una reducción relativa

Tabla 2. Primaria y los resultados secundarios. *

La amitriptilina (N El topiramato (N Placebo (N

Salir = 132) = 130) = 66)

El resultado primario †

Reducción relativa ≥50% en la frecuencia de dolor de cabeza - no. (%) 69 (52) 72 (55) 40 (61)

98,3% CI 42 a 63 45-66 45 a 75

valor de p para comparación por parejas con placebo 0.26 0.48 -

Los resultados secundarios

PedMIDAS puntuación ‡

En la línea de base 41,3 ± 27,9 41,2 ± 25,0 42,0 ± 27,0

A la semana 24 18,8 ± 25,3 14,4 ± 17,3 19,4 ± 20,8

Observado diferencia absoluta (95% CI) -22,5 (-27,6 a -17,4) -26,8 (-32,2 a -21,5) -22,6 (-30,2 a -15,0)

valor de p para comparación por parejas con placebo 0.91 0.13 -

días de dolor de cabeza por 28 días period§

En la línea de base 11,3 ± 6,0 11,3 ± 5,7 11,1 ± 6,5

A la semana 24 4,6 ± 4,6 4,6 ± 5,3 5.2 ± 6.5

Observado diferencia absoluta (95% CI) -6,7 (-7,9 a -5,5) -6,7 (-7,6 a -5,7) -5,9 (-7,7 a -4,1)

valor de p para comparación por parejas con placebo 0.36 0.41 -

resultados de finalización ¶

Los pacientes que completaron el ensayo - no. (%) 106 (80) 102 (78) 59 (89)

95% CI 73-86 71-85 80 a 95

Los pacientes que se retiraron debido a efectos secundarios - no. (%) 7 (5) 8 (6) 1 (2)

95% CI 3 a 11 3 a 12 <0,5 a 8

* Más-menos los valores son medias ± SD. No hay comparaciones por parejas cumplen los criterios para la significación estadística. CI indica el intervalo de confianza. † La población primaria análisis de
eficacia incluyó a todos los pacientes que o bien tenían una visita de punto final observada con datos completos dolor de cabeza diario o tenían una fecha límite para una visita de punto final esperada en o
antes de la fecha prevista para la finalización de la última visita del destete en el plan de cierre originales (4 de febrero de 2015).

‡ La población de análisis incluyó todas las pacientes que habían observado de datos de punto final: 107 en el grupo de la amitriptilina, 104 en el grupo de topiramato, y 60 en el grupo
placebo.
§ La población de análisis incluyó todas las pacientes que habían observado de datos de punto final: 104 en el grupo de la amitriptilina, 101 en el grupo de topiramato, y 59 en el grupo
placebo.
¶ De acuerdo con el plan de análisis estadístico, una preocupación sobre los efectos secundarios se definió como un porcentaje de pacientes que completan el período de tratamiento de 24 semanas para los dos
grupos de tratamiento activo que fue significativamente menor que el porcentaje entre los pacientes que recibieron placebo o un porcentaje que fue significativamente menor que 65%.

120 med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017

 Amitriptilina y topiramato para la migraña pediátrica

ción de 50% o más en el número de días de dolor de cabeza. Debido a

Tipo de análisis
la consistencia de los resultados a través de todos los análisis de
El análisis primario La imputación múltiple Los datos observados
sensibilidad examinar el efecto de la falta de datos, los resultados se
100
describen a continuación son de la subgrupo de pacientes con datos
90
tanto en la línea de base y la visita de punto final (visita 8).
80

Los pacientes con primaria Punto final (%)

71
70 66 65 68
61 62 61
60 55
52
Los resultados secundarios
50
Discapacidad dolor de cabeza relacionados 40

Los PedMIDAS línea de base los resultados no difirieron 30

significativa- mente entre los tres grupos del estudio (P = 20

0,77). El cambio absoluto en el marcador era de -22,5 (IC del 10

95%, -27,6 a -17,4) con amitriptilina, -26,8 (IC del 95%, -32,2 a 0
La amitriptilina (N El topiramato (N Placebo (N
-21,5) con topiramato, y -22,6 (IC del 95%, -30,2 a -15,0) con = 132) = 130) = 66)

placebo (Tabla 2). No hubo diferencias significativas modelo-

ajustado entre los grupos: línea amitripty- versus placebo, -0,4
(IC del 95%, -6,6 a 6,0; P = 0,91); topiramato versus placebo,
-4,8 (IC del 95%, -11.2 a 1,5; P = 0,13); y amitriptilina frente
topiramato, 4,5 (IC 95%, -0,9 a 9,9; P = 0,10).
dolor de cabeza Días
Figura 2. Los pacientes con una reducción relativa del 50% o más en el número de días de dolor de cabeza.
Se muestra el porcentaje de pacientes con una reducción relativa del 50% o más en el número de días de dolor de
cabeza en la comparación del período de referencia de 4 semanas con las últimas 4 semanas de un ensayo de 24
semanas (punto final primario). Los resultados se muestran para el análisis primario y dos análisis de sensibilidad
a priori para evaluar el efecto de los datos que faltan. Los tamaños de muestra para los grupos del ensayo
representan la población análisis primario. Para los datos observados, la población es el subgrupo con los datos
observados en la semana 24.

En la comparación del número de días en que los pacientes tenían

un dolor de cabeza en el período de referencia de 28 días y la
semana anterior a los 28 días
24, los pacientes con ambas mediciones mostraron un
cambio absoluto de -6.7 días (CI 95%, -7,9 a -5,5) con
amitriptilina, -6.7 días (CI 95%, -7,6 a -5,7) con topiramato
y -5.9 días ( IC del 95%, -7,7 a -4,1) con placebo (Tabla 2). (en el grupo de la amitriptilina) y 1 incidencia cada uno de un intento
No hubo diferencias significativas ajustado modelo BE-
grupos tween: amitriptilina versus placebo, -0.7 días (CI
98,3%, -2,6 a 1,2; P = 0,36); topiramato versus placebo,
-0.6 días (98,3% CI, -2,5 a 1,2; P = 0,41); y amitriptilina
frente topiramato, -0.1 días (IC 98,3%, -1,7 a 1,5; P = 0,90).
el grupo de placebo), que se producen en 11 pacientes. Los
investigadores que no tenían conocimiento de las asignaciones de
tratamiento determinaron que 5 eventos adversos graves fueron
relacionada con el tratamiento: 3 casos de estado de ánimo alterado
de suicidio (en el grupo de topiramato) y síncope (en el amitripty-
grupo de línea). No se observaron tendencias significativas en los
eventos adversos graves que surgieron durante el tratamiento en los
tres grupos.

La seguridad

Se informó de un total de 852 eventos adversos (301 con

la interrupción del ensayo
El porcentaje de pacientes asignados al azar que completaron pacientes (Tabla 3). No hubo muertes en el ensayo.
la fase de tratamiento de 24 semanas fue del 80% con
amitriptilina, 78% con el compañero topira-, y 89% con placebo
(Tabla 2). No hubo diferencias significativas en las tasas de
abandono entre los grupos de ensayo (amitriptilina vs.
placebo, P = 0,16; topiramato vs. placebo, P = 0,08; y
amitriptilina vs. topiramato, P = 0,76).
Eventos adversos graves
Un total de 12 acontecimientos adversos graves que surgieron durante
el tratamiento fueron reportados (6 en el grupo de tyline amitrip-, 4 en el
grupo de topiramato, y 2 en
amitriptilina, 419 con topiramato, y 132 con placebo), en 272
Los eventos adversos que se produjeron significativamente más
a menudo en el grupo de la amitriptilina que en el grupo placebo
fueron fatiga (30% vs. 14%, P = 0,01) y sequedad de boca (25% vs.
12%, P = 0,03). Los eventos adversos que se produjeron
significativamente más a menudo en el grupo de topiramato que en
el grupo placebo fueron parestesia (31% vs. 8%, P <0,001) y
disminución de peso (8% vs. 0%, P = 0,02). Otros eventos adversos
que ocurren comúnmente con topiramato fueron fatiga (25%),
sequedad de boca (18%), deterioro de la memoria (17%), afasia
(16%), cognición

med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017 121

 Los New Engl y el diario de medicina

Tabla 3. Eventos adversos y eventos adversos graves. *

Todos los La amitriptilina (N El topiramato (N Placebo (N

Acontecimiento adverso pacientes (n = 361) = 144) = 145) = 72)

Eventos Eventos Eventos

Eventos Eventos adversos Eventos adversos Eventos adversos
adversos adversos graves adversos graves adversos graves

número de pacientes (por ciento)

Sistema nervioso

Afasia 43 (12) 13 (9) 0 23 (16) 0 7 (10) 0

trastorno cognitivo 45 (12) 14 (10) 0 23 (16) 0 8 (11) 0

Mareo 13 (4) 3 (2) 0 9 (6) 0 1 (1) 0

deterioro de la memoria 42 (12) 11 (8) 0 24 (17) 0 7 (10) 0

parestesia 61 (17) 10 (7) 0 45 (31) † 0 6 (8) 0

Síncope 3 (1) 3 (2) 1 (1) 0 0 0 0

General: fatiga 89 (25) 43 (30) † 0 36 (25) 0 10 (14) 0

Gastrointestinal

Boca seca 71 (20) 36 (25) † 0 26 (18) 0 9 (12) 0

La intususcepción 1 (<0,5) 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0

Infección

Apendicitis 1 (<0,5) 0 0 0 0 1 (1) 1 (1)

La faringitis estreptocócica 12 (3) 7 (5) 0 1 (1) † 0 4 (6) 1 (1)

Infección del tracto respiratorio superior 42 (12) 14 (10) 0 18 (12) 0 10 (14) 0

Psiquiátrico

estado de ánimo alterado 29 (8) 11 (8) 3 (2) 14 (10) 0 4 (6) 0

intento de suicidio 1 (<0,5) 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0

Investigaciones: disminución del peso 11 (3) 0 0 11 (8) † 0 0 0

Lesiones traumáticas, intoxicaciones, o de procedimiento

Contusión

complicación 7 (2) 3 (2) 0 1 (1) 1 (1) 3 (4) 0

fractura en la mano 3 (1) 0† 0 0† 0 3 (4) 0

lesión hepática traumática 1 (<0,5) 0 0 1 (1) 1 (1) 0 0

Respiratorio: broncoespasmo 5 (1) 3 (2) 1 (1) 1 (1) 0 1 (1) 0

Sistema inmunitario: reacción anafiláctica 1 (<0,5) 1 (1) 1 (1) 0 0 0 0

* Se muestran los eventos adversos graves, los eventos adversos que se producen en más del 5% de los pacientes en un grupo de prueba, y los eventos adversos que diferían significativamente entre un
grupo de tratamiento activo y el grupo placebo. Un total de cuatro eventos adversos graves en el grupo de la amitriptilina (un evento de síncope y tres eventos de estado de ánimo alterado) y un evento
adverso serio en el grupo de topiramato (un intento de suicidio) fue considerado por el monitor de seguridad médica relacionada con el tratamiento. Ninguno de los pacientes tenían más de un evento
adverso grave relacionado con el tratamiento. † La diferencia en la comparación con el placebo fue significativa en esta categoría.

trastorno tivo (16%), e infección del tracto respiratorio superior
(12%).
No hubo diferencias observadas en ninguna de las características
Inventario de Depresión Infantil (puntuación media, el porcentaje de
pacientes con una puntuación T
> 80, o el porcentaje de pacientes con una respuesta de “sí” al
tema de intento de suicidio o ideación), la media de T Breve, o los
resultados de las lecturas de ECG al inicio del estudio, visite 5, 8 o
visite.
Adherencia y Crossover
Un total de 205 pacientes en los grupos de tratamiento activo
tuvo datos de punto final, y el tratamiento adher- ENCE se
evaluó para 202 pacientes (103 en el grupo de la amitriptilina y
99 en el grupo de topiramato). De estos pacientes, 81% de los
que re- amitriptilina concebido y 74% de los que re- topiramato
concebido tenía niveles de fármaco detectables en sus
muestras de sangre. Cruce entre el juicio

122 med j N Engl 376; 2 nejm.org 12 de enero de, 2017

 Amitriptilina y topiramato para la migraña pediátrica

grupos se produjo en sólo 1 paciente, que fue firmado como- a la
amitriptilina, sino que tomaron topiramato 3 semanas antes del final de
la prueba; Este paciente fue imputada haber tenido un fracaso del
tratamiento OW ing a la falta de datos de dolor de cabeza de punto final. tratamiento de 24 semanas podría haber diferido significativamente
Debido a que todos los pacientes que no proporcionaron datos de los
ensayos en la visita final se imputa haber tenido fracasos trata- miento
en el análisis primario, es Ly unlike- que la adherencia o cruzada tenido
ningún efecto ful sentido- en los resultados generales de los ensayos.
Discusión
este ensayo, no hemos podido encontrar las contribuciones
relacionadas con la edad a la respuesta al placebo o medicamento. Se
posi- ble que el porcentaje de pacientes que com- pletó el periodo de
entre los grupos de medicación y el grupo de placebo si el juicio se
había seguido inscribir a la muestra completa anticipada.
Dado el resultado nulo en este juicio y los eventos adversos y
eventos adversos graves Informe-ed en los grupos de amitriptilina y
topiramato, los datos no muestran un perfil de riesgo-beneficio
favorable para el uso de estas terapias en la prevención de la
migraña pediátrica, al menos durante la duración de 24 semanas
del ensayo. Nuestros resultados también sugieren que el modelo

Este juicio, que se detuvo antes de tiempo debido a la caducidad, adulto de tratamiento de dolor de cabeza, en el que la amitriptilina y

demostró que ninguno de los dos medicamentos preventivos para la el topiramato han sido eficaces, no puede aplicarse a los pacientes
migraña pediátrica fue más eficaz que el placebo en la reducción del pediátricos. 25
número de días con cefalea durante un período de 24 semanas. Los
pacientes que recibieron amitriptilina o topiramato tenían mayores Con el apoyo de las subvenciones (U01NS076788 y U01NS077108) desde el
tasas de eventos adversos que los que recibieron placebo. Durante NINDS y el Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Salud Infantil y
Desarrollo Humano de los Institutos Nacionales de Salud.
el juicio, la AP-FDA probó el topiramato para el tratamiento de la
migraña episódica en adolescentes de 12 a 17 años de edad. El Dr. Hershey reporta que ha recibido honorarios de consultoría a su ins-
Aunque nuestro ensayo incluyó a pacientes fuera de este rango de titución de Allergan, Amgen, Curelator, Depomed, y Eli Lilly y apoyo financiero de

edad e incluyó los que tienen ya sea la migraña crónica sódico o epi, Allergan y Curelator. No se informó de otra LicT cial conf SATU- de interés relevante
para este artículo.
los resultados de los ensayos Sugiérale que la medicación para la formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo

prevención de la migraña pediátrica podría ser reexaminada. de este artículo en NEJM.org.

Agradecemos al personal del Centro de Coordinación Clínica, Centro Médico

En este ensayo, se encontró una tasa de res- puesta alta
placebo que era similar a la referida en los anteriores ensayos de
dolor de cabeza y dolor. 10-14,23,24 Es posible que este efecto puede ser
Hospital Infantil de Cincinnati, Cincinnati; el personal del Centro de Coordinación de
Datos, los ensayos clínicos Estadístico y Data Management Center de la Universidad
de Iowa, Iowa City; Miembros de la Sección de Interés Especial American Headache
Sociedad de Pediatría-Adolescente dolor de cabeza; miembros de la Oficina de Niños
de Cincinnati para la investigación clínica y traslacional; miembros del Centro de Dolor
de cabeza Infantil de Cincinnati: J. Bush, RN, E. Chaves, Ph.D., L. Crosby, Ph.D., A.
Jordan, Ph.D., MA Kabbouche, MD,

ventajoso para los niños y adolescentes con migraña. 12 En la

planificación para el juicio CHAMP, laciones simular estadísticos dieciséis incluida
P. Manning, RN, H. O'Brien, MD, I. Parkins, Ph.D., A. Segers,
la posibilidad de un efecto placebo de 40 a 55% las tasas de
respuesta y la medicación de 50 a 95%. Los resultados indicaron
una probabilidad de más del 95% que encontraríamos no hay
diferencias signifi signifi- cuando se produjo una tasa de respuesta
alta placebo y una tasa de respuesta a los fármacos de baja. En
J. Kacperski, MD, D. Kraus, MSW, SL LeCates, MSN, CNP,
RN, S. Slater, Ph.D., P. Vaughn, MS, CNP, J. Weberding,
MSN, CNP, S. White, DNP, CNP, y S. Williams, Ph.D .; y miembros de la Clínica
Consorcio de Investigación NINDS.
Dedicamos este artículo a dos de nuestros colegas, Donald W. Lewis, MD
(Eastern Virginia Medical School), y Steven L. Linder, MD (Dallas Pediatric
Neurology Associates), por su compromiso con este ensayo. Ambos de estos
médicos están recordado por sus actividades de promoción y luence inf en el
cuidado de los niños, adolescentes y adultos jóvenes con dolores de cabeza.

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