Semestre 2020-1 1

Objetivo de las Modificaciones

• Optimizar la actividad farmacológica principal
• Disponer de fármacos más selectivos y menos tóxicos
• Mejorar la farmacocinética
• Disminuir (eliminar) problemas de formulación
farmacéutica asociados con solubilidad y/o
estabilidad inadecuados
• Novedad / Propiedad intelectual (IP)

Semestre 2020-1 2
 Consideraciones y Aspectos Generales
• Obtención de compuestos similares
– Por síntesis o métodos computacionales (cribado virtual)
• Se espera/asume que ‘compuestos semejantes tienen
propiedades semejantes’
– No siempre → ‘acantilados de actividad’ (activity cliffs). Ver Unidad 5
• Se obtienen relaciones estructura-actividad (structure-
activity relationships - SAR)*
• Potential identificación del farmacóforo:
– The ensemble of steric and electronic features that is necessary to
ensure optimal interactions with a specific biological target structure
and to trigger (or to block) its biological response → Unidad 5
?
• Usualmente de hacen varios ciclos de optimización
Sabias *A este proceso se le conoce como expansión del SAR o búsqueda de SAR local (SAR expansion / local SAR)
que …
Semestre 2020-1 3
 Propiedades de prototipos (leads)y fármacos

Nat. Chem. Biol. 2006, 2(12), 689-700

Semestre 2020-1 4
 Tipos de Modificaciones Moleculares
• Simplificación del prototipo
• Asociación de moléculas: moléculas híbridas
• Modificaciones sistemáticas
– Homología
– Ramificaciones de cadena
– Introducción de grupos aromáticos
– Apertura o cierre de anillos: Cambios a la libertad
conformacional
– Introducción de enlaces múltiples: vinilogía
– Bioisosterismo
Semestre 2020-1 5
 Simplificación del Prototipo
• Se asume que una porción (o sub-estructura*) de
la molécula es la activa
• Procedimiento aplicado especialmente a
productos naturales

?
*El
concepto de sub-estructura (sub-structure) es muy emplado en quimionformática para el análisis y
Sabias comparación de compuestos. Un ejemplo es sub-structure searching
que …
Semestre 2020-1 6
 Simplificación del Prototipo
Ejemplo
4 familias de hipnoanalgésicos (analgésicos narcóticos)
- Análogos simplificados de la morfina

Prototipo

Semestre 2020-1 7
 … o Amplificación del Prototipo
Ejemplo

hipnoanalgésico

Estructura más compleja

Semestre 2020-1 8
 Asociación de Moléculas
Fármacos Híbridos
Se unen dos o más fármacos por un enlace covalente
– Hipótesis: el fármaco híbrido tendrá la actividad de
ambas moléculas
– Se usa esta estrategia para el diseño (racional) de
compuestos multi-target
HO O
O
OH O O
O
+ HN O
N O O
H O
paracetamol aspirine benorilato

analgésico
Semestre 2020-1 9
 Modificaciones Sistemáticas
• Homología
• Ramificaciones de cadena
• Introducción de grupos aromáticos
• Apertura o cierre de anillos: Cambios a la libertad
conformacional
• Introducción de enlaces múltiples: Vinilogía
• Isosterismo y bioisosterismo

Semestre 2020-1 10
 Homología
• Adición o sustracción de un carbono a una cadena o anillo
• La lipofilia de la molécula homóloga al prototipo
generalmente aumenta o disminuye

Alfa-asarona (1) y
análogos con actividad
hipolimemiante

Alfa-asarona
Prototipo
Serie homóloga

Argüelles N, Sánchez-Sandoval E, Mendieta A, Villa-Tanaca L, Garduño-Siciliano L, Jiménez F, Cruz MdC, Medina-Franco JL,
Chamorro-Cevallos G, Tamariz J. (2010) Bioorg. Med. Chem.18: 4238-4248
Semestre 2020-1 11
 Ramificaciones de Cadena

• Disminuyen la lipofilicidad SOLUBILIDAD

(g/100g H2O)

• La adición de un metilo: H3C OH 8,2

• Reduce la libre rotación de un H3C

OH 2,4
enlace sencillo próximo
CH3
• Puede tener interacciones H3C OH
4,9

significaivas con un sitio lipófilo

H3C CH3
de la enzima H3C
OH 12,3

Cortesía del Dr. Gabriel Navarrete Vázquez (UAEM)

Semestre 2020-1 12
 Introducción de Grupos Aromáticos*
• Pueden incrementar las interacciones con la diana terapéutica
• Disminuyen la solubilidad acuosa

*Se ha cuantificado el número de anillos aromáticos en fármacos aprobados para uso clínico. Ve la respuesta
?
en el artículo: Ritchie TJ, Macdonald SJF, Young RJ, Pickett SD (2011) The impact of aromatic ring count on
compound developability: further insights by examining carbo- and hetero-aromatic and -aliphatic ring
Sabias
que …
types. Drug Discovery Today 16:164-171

Semestre 2020-1 13
 Apertura o Cierre de Anillos
Cambios a la libertad conformacional
Estrategia para buscar la conformación que se une con la diana
terapéutica (conformación bioactiva)

Oxazoline derivatives 3–6 and Δ2-isoxazoline derivatives 7a–k and 8a–k

Castellano S, Kuck D, Viviano M, Yoo J, López-Vallejo F, Conti, P., Tamborini L, Pinto A, Medina-Franco JL, Sbardella
G (2011) J Med Chem 54:7663-7677
Semestre 2020-1 14
Castellano S, Kuck D, Viviano M, Yoo J, López-Vallejo F, Conti, P., Tamborini L, Pinto A, Medina-Franco JL, Sbardella
G (2011) Synthesis and Biochemical Evaluation of Δ2-Isoxazoline Derivatives as DNA Methyltransferase 1
Inhibitors. J Med Chem 54:7663-7677
Semestre 2020-1 15
 Apertura o Cierre de Anillos
Cambios a la libertad conformacional
• Puede favorecer la selectividad hacia una diana terapéutica.
• Para explorar conformación bioactiva
S S

N N

N N

trimeprazina metdilazina

N N
Incremento de selectivdad hacia
N N receptores acoplados a proteína G
mianserina BRL 34849

Semestre 2020-1 16
 Introducción de Enlaces Múltiples
• Enlace sencillo → doble o triple enlace
• Aumenta la rigidez molecular
• Altera la geometría del compuesto

OH
OH
H

H H
HO HO
estradiol trans-Dietilestilbestrol
(estrógeno natural) (estrógeno sintético)

cis-Dietilestilbestrol
(inactivo)

Semestre 2020-1 17
 Principio de Vinilogía
• Dos sustituyentes X, Y unidos por una cadena vinilénica o
polivinilénica se comportan como si estuvieran unidos
directamente
• La actividad se mantiene por la conjugación de los electrones
Sistemas conjugados

Anestésicos locales
Procaina

Homólogo inactivo

Vinílogos activos de la procaína

Semestre 2020-1 18
 Isosterismo
Los isósteros son átomos o grupos de átomos que tienen la
misma valencia y que tienen propiedades físicas o químicas
similares
• Concepto propuesto por Langmuir
• Isosterismo clásico:
– Factores electrónicos
• Isosterismo no clásico:
– Tamaño
– Polaridad
– Acidez
– Puentes de hidrógeno

Semestre 2020-1 19
 Uso de Isósteros
• Permiten la variación controlada (racional) de factores
como tamaño, polaridad, distribución electrónica y
unión.
• Para establecer si un grupo es importante en la unión con
un receptor.
– O y CH2 tienen mismo tamaño pero diferente polaridad,
distribución electrónica y unión.
– OH y SH: tienen características electrónicas semjantes pero
propiedades estéricas diferentes.
– OH y CH3: capacidad de formar puentes de hidrógeno muy
diferentes.
– F e H: miso tamaño pero diferente polaridad.

Semestre 2020-1 20
 Ejemplos de Isósteros

Burger’s Medicinal Chemistry. Vol 1. Drug Discovery. Abraham DJ (Ed). 6th Ed. Wiley Interscience. 2003
Semestre 2020-1 21
 Ejemplos de Isósteros No-clásicos
• Tamaño: H y F; CH3 y CF3
• Polaridad: cetona, amida, éster; sulfóxido, sulfona,
sulfonamida
• Acidez: carboxilo, sulfónico, sulfonamida, ácido
hidroxámico (CONHOH), 1,2,4-triazol, el tetrazol, el 3-
hidroxiisoxazol
• Puentes de hidrógeno: catecol, bencimidazol

Semestre 2020-1 22
 Ejemplos de Isósteros No-Clásicos

Burger’s Medicinal Chemistry. Vol 1. Drug Discovery. Abraham DJ (Ed). 6th Ed. Wiley Interscience. 2003
Semestre 2020-1 23
 Ejemplos de Isósteros No-Clásicos

Burger’s Medicinal Chemistry. Vol 1. Drug Discovery. Abraham DJ (Ed). 6th Ed. Wiley Interscience. 2003
Semestre 2020-1 24
 Bioisósteros
• Término emplado en diseño de fármacos.
• Grupo que puede cambiar a otro manteniendo la
actividad biológica deseada.
• Uso de bioisósteros:
– Para eliminar una propiedad no deseada (e.g., toxicidad)
reteniendo la actividad.
– Puede incrementar actividad y/o selectividad.
• El cambio bioisostérico depende de un grupo particular
de compuestos y sus dianas moleculares.*
! *Se puede decir que las relaciones estructura-actividad de los biosósteros no son transferibles entre
series de compuestos o blancos terapéuticos.

Semestre 2020-1 25
 Bioisósteros
El cambio biosostérico puede mejorar la biodisponibilidad

ácido carboxílico tetrazol

N
N NH
HO2 C N

N N
N N
OH OH
Cl Cl

Losartan
(Precursor de losartan) Antihipertensivo
Inhibidor del receptor de Aprobado para uso clínco en 1994
angiotensina II
Inyectable; baja absorción

Semestre 2020-1 26
 Bioisósteros
El cambio biosostérico puede incrementar la actividad o
selectividad:

amida pirrol
(bioisóstero de amida)

O O
N N
O H O H
N N
S S
O O O

DU 122290
Sultopride Antagonista de dopamina
Antagonista de dopamina Más selectivo sobre el receptor D3 (vs D2)

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