Fue líder del partido Nueva Democracia en Grecia y fue proclamado Primer Ministro de

Grecia el 10 de marzo de 2004, tras la victoria de su partido en las elecciones al parlamento

celebradas el 7 de marzo de 2004. Volvió a vencer el 16 de septiembre de 2007. Durante las dos

legislaturas del gobierno conservador de Karamanlís, se realizaron falsificaciones de los datos

macroeconómicos de la contabilidad nacional. Su gobierno sacó a la luz que el anterior partido

estuvo falseando las cifras. El partido conservador aseguraba que el déficit griego era del 3,7 %.

Posteriormente, el gobierno de Papandreu demostró que el déficit real era del 12,7 %, una cifra

alarmante.2 Debido a la crisis económica tuvo que convocar elecciones anticipadas el 4 de

octubre de 2009, en las que Nueva Democracia obtuvo el peor resultado electoral de su historia

(33,9% de los sufragios y 93 parlamentarios), tras lo cual dimitió como líder del partido.