Neurociencia de las adicciones Emilio Ambrosio Flores INTRODUCCION Uno de los grandes campos de estudio de Jas neurociencias es el de las conductas motivadas. Habitualmente, los organismos responden a ciertos estimulos externos 0 internos mediante la puesta en marcha de una serie de mecanismos fisiolégicos que promueven la aparicién de conductas dirigidas a objetivos. Entre las més estudia- das de este tipo figuran las conductas que regulan la ingesta de comida y de bebida, la de la reproduccién y la parental, que suelen ser desencadenadas por estimulos naturales, asi como la de las adicciones, que suelen aparecer en respuesta a estimu- los artificiales (drogas de abuso, juegos de azar, videojuegos, etc.). En este caso, esos estimulos pueden denominarse también reforzantes positivos 0 reforzadores (se- giin la terminologia de las disciplinas que analizan experimentalmente la conducta), cuando su presencia facilita la repeticién de una conducta dirigida a objetivos que es favorable para el organismo, Esa facilita- cidn conlleva ciertos cambios en el sistema nervioso central (SNC) que implican el es- tablecimiento de conexiones entre los siste- njas neuronales que regulan la percepcin del estimulo reforzante positivo y los que ejecutan la respuesta dirigida a objetivos. Por ello, los procesos neurales que hacen (© 2014, Elsevier Espa, SL. Reservados todos los derechos que, en tiltima instancia, aumente la pro- babilidad de aparicién de una conducta favorable de entre las del repertorio de un organismo dado se conocen, en conjunto, por reforzamiento, ‘Tanto los reforzadores naturales como los artificiales parecen incidir en los mis- mos sistemas neuronales. De este modo, a consecuencia de un uso indebido por parte de los humanos de esos estimulos reforzantes, se produce una alteracién en Ios sistemas que regulan el reforzamiento natural, lo que se traduce en la aparicién de comportamientos poco saludables que persisten a pesar de sus consecuencias ad- versas y, en algunas personas, desembocan en el trastorno conocido como adiccién. Sabemos mucho més de las adicciones qui- micas que de las no quimicas, porque las primeras suponen un grave problema psi- cosocial en muchas sociedades modernas. No obstante, las segundas no son menos importantes, especialmente la adiccién a los juegos de azar. Desde el mbito de la neurociencia de la conducta y, més propiamente, de la far- macologia de la conducta (una disciplina que se nutre de conocimientos provenien- tes de la farmacologia y de la psicologi del aprendizaje con animales como sujetos experimentales, pero cuyos principios se 279280 aplican también al comportamiento huma- no), una de las aportaciones fundamentales fue la demostraci6n de que las drogas de abuso funcionan como reforzadores positi- vos. Asi, se comprobé que, en condiciones adecuadas, los animales se autoadminis- traban la mayorfa de las drogas que pro- ducen dependencia en los humanos. En estas drogas se incluyen psicoestimulantes, opidceos, barbitdricos, benzodiacepinas, alcohol, nicotina y disolventes volétiles de abuso. Otras drogas psicoactivas que no crean dependencia en humanos no son autoadministradas por los animales. Una excepcién a esta regla es la de los alucin6- genos y cannabinoides naturales, no auto- administrados esponténeamente por los animales (si hay una autoadministracin previa de otra droga, los cannabinoides sf Jo son tras la sustituci6n de la droga inicial, y también lo sop algunos cannabinoides sintéticos). Es importante destacar también que los efectos reforzantes positivos de las drogas se manifiestan en los animales de laboratorio sin necesidad de producir nin- guna disfuncién «emocional» a través de modificaciones genéticas o ambientales. Los animales se autoadministran drogas libremente, sin que sea precisa ninguna induccién experimental de tipo «psicopa- tolégico», como la creacién de condiciones ambientales adversas o estresantes. Del mismo modo, no es necesaria una his- toria previa de tolerancia (fenémeno que aparece en un organismo cuando ya no se producen efectos a una dosis de sustancia dada) o de sindrome de abstinencia para la autoadministracién de drogas en animales. Estos datos no apoyan una concepcién de la drogodependencia en términos d& disfunciones psicol6gicas y/o de la perso- nalidad (suponiendo que existe una cierta personalidad prodrogadicta, aunque atin no ha sido identificada como tal), ni tampoco Guia basica en ni Focienc la funcién preponderante de la tolerancia y la necesidad de aliviar la sintomatologia del sindrome de abstinencia como los fac tores esenciales en el mantenimitento de la drogadiccién. La adquisicién de tolerancia obligaria a incrementar la dosis de droga, lo que, a su vez, acentuarfa el sindrome de abstinencia. No obstante, es preciso hacer notar que no todas las drogas producen sindrome de abstinencia, y que, a veces, incluso las que lo inducen se toman de forma tan poco continuada y en dosis tan pequefias que es improbable la aparicién de este sindrome. Ademés, es conocido que en algunas drogas, como el alcohol, los sujetos (ya sean animales o humanos) caen en periodos voluntarios de abstinen- cia, aunque tengan la droga disponible to- do el tiempo. Por ello, en contraste con el enfoque farmacolégico tradicional de que a adicci6n a drogas esté determinada por los fendmenos de tolerancia y sindrome de abstinencia (que, como hemos dicho, solo pueden aplicarse a algunas sustancias y en circunstancias particulares), hoy se resal- ta la importancia de la conducta de bis- queda y posterior autoadministracién de drogas como el factor comtin a todo tipo de drogodependencia. Es preciso decir también que los es- timulos ambientales parecen asociarse con las citadas propiedades de las drogas mediante procesos de condicionamiento clasico (0 pavloviano). Diversos estudios han demostrado que la asociacién de es- timulos que eran previamente neutros con los efectos de drogas psicoactivas hace que esos estimulos adquieran propiedades como reforzadores secundarios. Asi, en muchas personas, la funcién de los es timulos condicionados es muy destacada. Hay miles de estimulos que pueden ser asociados con los efectos de las drogas. Entre ellos estan olores, sonidos y sensa- ciones que aparecen durante el consumoCapitulo | 15 Neurotiencia de las adicciones 281 de la droga y que predicen los efectos de la misma. Los estimulos condicionados son capaces, por sf mismos, de producir la sintomatologia del sindrome de abstinencia o de los efectos placenteros. Esta capacidad de los estimulos condicionados varia con cada persona y cada tipo de droga. Tal es la fuerza de los estimulos condicionados que, a medida que progresa la dependencia, las personas estrechan su repertorio con- ductual y tienden a hacer las cosas de una ‘manera estereotipada, siempre de la misma forma y con la misma gente, curiosamen- te igual que los pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos. Por otro lado, la complejidad de las respuestas condicionadas de las personas adictas es un factor muy importante para el mantenimiento y las recaidas en la droga- dicci6n, En relacién con las recafdas, esté claro que hoy en dfa no hay problema en desintoxicar y recuperar fisicamente a un paciente, cualquiera que sea su adiccin. Sin embargo, a menudo, el porcentaje de recaidas es, lamentablemente, muy alto. Se piensa que este fracaso en el mante- nimiento de una abstinencia duradera es debido a los cambios cerebrales que han podido producirse en la persona y ala in- fluencia poderosa de los muchos estimulos condicionados a los efectos positivos de las drogas. Asf, por ejemplo, en los fumadores, Ja textura del cigarro, el sabor y el humo ejercen poderosos efectos reforzantes con- dicionados sobre el consumo de tabaco, posiblemente por los miles de empare- jamientos previos entre esos estimulos y el estimulo incondicionado primario, 1a nicotina, Por diltimo, es preciso también se- fialar que los estimulos ambientales condicionados parecen estar también im- plicados en el desarrollo de la tolerancia y sensibilizacién (fenémeno de potenciacién del efecto de una droga, que suele aparecer cuando un sujeto recibe pequefias dosis de esa sustancia en dias alternos durante un cierto periodo de tiempo) a los efectos de varias drogas (como opidceos, alcohol, anfetamina y cocaina). En muchos es- tudios se ha demostrado que la tolerancia y la sensibilizaci6n pueden ser espectficas para cada situacién. Es decir, aparecen en mayor grado cuando la droga es adminis- trada siempre en el mismo entomo. El conocimiento actual de muchas de las propiedades de las drogas de abuso se ha debido, en gran parte, al desarrollo de modelos animales adecuados capaces de reproducir en el laboratorio los com- ponentes esenciales de la drogadiccién humana. Los modelos més importantes son: autoestimulacién eléctrica intracra- neal, autoadministraci6n intravenosa de drogas y condicionamiento de la preferen- cia por un lugar. Con el empleo de estos modelos animales se ha investigado mu- cho sobre los posibles mecanismos neu- robiol6gicos que estén operando en sus efectos reforzantes positivos, ya sea ante estimulos naturales o artificiales. En las paginas que siguen trataremos de exponer resumidamente lo que conocemos de al- ‘gunos aspectos considerados importantes en la adicci6n a drogas. BASES NEUROBIOLOGICAS DEL ABUSO DE DROGAS Sistema mesocorticolimbico dopaminérgico La aplicaci6n de diversos procedimientos neurobiolégicos, como los de lesiones elec troliticas, administracién intracerebral de sustancias, marcado de receptores de neu- rotransmisores, microdiilisis, medidas del metabolismo cerebral, etc...en los modelos animales ha demostrado la participaci6n de determinadas regiones cerebrales como co- rrelatos neuronales de conductas adictivas.282 Asi, hoy se admite que un sustrato neural basico que mantiene conductas adictivas radica en el sistema mesocorticolimbico dopaminérgico. Se lama asi a un conjunto de conexiones entre estructuras cerebrales pertenecientes al cerebro medio, que ha- rian de estacién de salida (4rea tegmental ventral, sustancia negra, etc.), y al cere- bro anterior (cuerpo estriado, amigdala, télamo, hipocampo, cortezas prefrontal y cingulada, etc.), que serfan la diana, Este sistema de conexiones neuronales parece regular las sensaciones placenteras induci- das por reforzadores naturales y artficiales y, comiinmente, también se Hama sistema © circuito cerebral de la recompensa o del reforzamiento' (fig. 15.1). Uno de los neurotransmisores més im- portantes en este circuito es la dopamina. Se piensa que la funci6n principal de ese neurotransmisar en ese circuito es avisar de que se va a producir una sensacién placentera si se desarrolla una conducta determinada. Si al realizar un comporta- miento determinado el sujeto encuentra Nacleo accumbens FIGURA 15.1 Guia basica en neuirocienc que la sensaci6n es positiva, se incrementa la probabilidad de que se repita la conducta que produce placer y, de este modo, ese comportamiento se va haciendo habitual en el repertorio del individuo. Datos prove- nientes de diversas investigaciones con ani- males sugieren que, probablemente, en las primeras exposiciones a la mayoria de las drogas se produce un incremento de la liberacién de dopamina. Con el consumo cronico, sin embargo, esa liberacién es mu- cho menor o no se produce. Los mecanismos tiltimos por los que la dopamina participa en las acciones refor- zadoras de las drogas atin no se conocen bien y han resultado ser més complejos de lo que en un principio parecfa, porque se lleva muchos aiios trabajando en ellos. No obstante, un hecho ya contrastado en Ja literatura cientifica es que el consumo crénico de drogas produce una reduccién de los receptores dopaminérgicos del sub- tipo D2. Dado el hecho de que la dopamina nos permite conocer con anticipacién que se puede producir una sensacién positiva ‘Area tegmental ventral Dibujo de un corte sagital cerebral en el que se sefialan las principales dreas cerebrales que parecen estar especialmente implicadas en la dependencia de drogas. De los ddos cireuitos indicados en el dibujo, en el oscuro se sefalan tres regiones: el rea tegmental ventral, el nticleo accumbens y la corteza prefrontal, que configuran lo esencial del sistema mesocorticolimbico dopaminérgico.& 8 Capitulo | 15. Neurobiencia de las adicciones 283 si se hace una conducta, se piensa que este neurotransmisor est relacionado con la aparicién del «deseo» de consumir, mien- tras que la reduccién de los receptores del subtipo D2 contribuye, posiblemente, al mantenimiento de la conducta adictiva, porque el consumo crénico genera una disfuncién de la comunicacién neuronal dopaminérgica que se amplia progresiva- mente y, aunque el sujeto repita una y otra vez. esa conducta para tratar de alcanzar las mismas sensaciones placenteras que tenia cuando se iniciaba en el consumo, ya noes posible obtenerlas. Aunque las drogas de abuso sean qui- micamente diferentes, por lo comtin afectan al neurotransmisor dopamina de un modo u otro, porque, en general, los neurotrans misores se modulan entre sf. A modo de ejemplo, los psicoestimulantes favorecen directamente la liberacién de dopamina en el mticleo accumbens a través de proyec- ciones enviadas desde el area tegmental ventral, Por su parte, los opiceos actéan sobre receptores opioides del subtipo mu, inhibiendo las interneuronas gabaérgicas del rea tegmental ventral, lo que se traduce en una estimulacién de las neuronas dopa- minérgicas de esta érea que se proyectan al niicleo accumbens. En el caso del alcohol, no se conocen receptores especificos para esta droga, pero sus efectos se ejercen a través de la interacci6n con diferentes sis- temas de neurotransmisores, entre los que destacan, ademas del dopaminérgico, el del GABA, glutamato y opioides. Asi sucede igualmente con la nicotina, cuyos efectos, ademés de por los receptores nicotinicos de la acetilcolina, parecen estar regulados por varios sistemas de neurotransmisores, entre los que se incluyen la dopamina, la serotonina y los opioides, asf como el sis- tema neuroendocrino, principalmente a tra- vés de la liberacién de adrenalina y cortisol al torrente circulatorio. En lo que se refiere a los cannabinoides, se piensa que sus acciones reforzadoras positivas se ejercen primariamente sobre los receptores CBI del rea tegmental ventral, los ganglios basales, el hipocampo, la corteza y el cerebelo; tam- bign son conocidas las conexiones anat6mi. cas y funcionales del sistema cannabinoide endégeno con el sistema opioide y con el dopaminérgico, principalmente. Por titimo, las drogas de sintesis promueven, asf mis- ‘mo, la liberacién de dopamina, ademas de serotonina, en el niicleo accumbens y otras estructuras desde terminales nerviosos que provienen del drea tegmental ventral. En lo que respecta a reforzadores naturales, como la comida y el sexo, es posible que sus acciones reforzantes requieran también el micleo accumbens y 1a dopamina; en ratas macho se ha descrito que los niveles extracelulares de este neurotransmisor aumentan en esa regién cerebral en tareas de condicionamiento operante con comida y durante la c6pula. Es preciso indicar, finalmente, que el consumo er6nico de drogas puede producir neuroadaptaciones a largo plazo en el circui- to cerebral del reforzamiento, lo que puede explicar que la biisqueda de esas sustancias yel deseo de consumirlas sigan persistiendo transcurrido un periodo de tiempo largo. Al- ‘gunos de los cambios neuroadaptativos que de manera més consistente aparecen en los estudios preclinicos son, a modo de ejemplo, xy empezando por los psicoestimulantes, que la retirada de estas drogas va asociada a una disminucién de las transmisiones de dopami- na y serotonina en el nticleo accumbens, asi ‘como a una elevacién de la transmisién del neuropéptide CRF (corticotropin releasing factor) en la amigdala, En lo que se refiere a los opiceos, la ausencia de la droga conlleva una disminucién de la transmisién opioide en el micleo accumbens y en la amigdala, pero un aumento de la transmisién noradre- nérgicaen el locus caeruleus y del CRF en la284 amigdala, En cuanto al alcohol, se sabe que aretirada de esta droga provoca cambios en Jos sistemas gabaérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos y glutamatérgicos. En réla- cidn con la nicotina, es conocido que la de- pendencia de esta droga conlleva un aumento {de los niveles de receptores muscarinicos de la acetilcolina, que, paradéjicamente, estin desensibilizados. Por tiltimo, en humanos, Jos estudios de neuroimagen muestran que el ‘consumo crénico de drogas produce una dis- minuci6n de la tansmisi6n dopaminérgica, que es relativamente duradera en el tiempo ¥ que esté asociada a una reducci6n de la actividad metabslica en regiones cerebrales, del I6bulo frontal? Sistemas neuroendocrino e inmune El consumo de drogas también afecta a los sistemas neuroendecrino e inmune, ademas, de al nervioso. Esta cada dia més admitido, por otro lado, que esos tres sistemas estan funcionalmente muy relacionados y que, en realidad, constituyen un tinico sistema que, de manera integrada, coordina todas las respuestas que el organismo precisa a fin de atender las diversas situaciones que se le pueden presentar en el devenir diario. Una de ellas es el estrés, que, a través de su afectacién de eje hipotalémico-hipofisario- adrenal y del sistema nervioso aut6nomo, induce cambios en el sistema inmunitario, como, por ejemplo, inmunosupresién, Las drogas, en general, afectan por sf mismas a ambos sistemas y, con frecuencia, el mantenimiento de su consumo erénico conlleva también estrés, resultando en mayores efectos adversos, incluidos los de menor resistencia a las infecciones, neu- roinflamaci6n y neurotoxicidad. Por citar algunos datos de ejemplo, tanto el aleohol como la droga sintética MDMA (metilen- dioximetanfetamina, popularmente Ilama- da éxtasis) activan células gliales, como Guia basica en neurocienci microglia y astrocitos, lo que se traduce en la liberacién de citocinas y mediadores inflamatorios que causan neurotoxicidad. En el caso del alcohol, se ha demostrado, ademids, que es capaz de interaccionar con uno de los principales receptores del sis- tema inmune en el cerebro, los receptores "TLR (tall-like receptors) de las células glia~ les*, cuya estimulaci6n promueve vias de sefializaci6n que conducen a la liberacién de mediadores inflamatorios y dao neural. Por su parte, también se ha descrito que los psicoestimulantes y los opidceos incrementan la actividad astrocitica y mi- croglial en la corteza cerebral’, e inducen Ja liberacién de factores proinflamatorios’. ‘Ademés, la cocaina promueve la liberaci6n de citocinas® e incrementa la transcrip- cién del factor nuclear kappa B (NF-KB), que controla numerosos genes involucrados en la respuesta inflamatoria. VULNERABILIDAD A LOS EFECTOS ADICTIVOS DE LAS DROGAS Uno de los aspectos dificiles de entender entre los muy complejos que se dan en las adicciones es la mayor vulnerabilidad a los efectos adictivos de los reforzadores positi- ‘vos en unas personas que en otras. Se desco- rnocen las posibles causas de este fendmeno, pero tratamos de explicarlo refiriéndonos a la tremenda influencia que pueden tener distintos factores psicosociales y al hecho de que puede haber una susceptibilidad muy diferente a los efectos de los reforzadores en cada sujeto. Cuando los reforzadores son drogas de abuso, sus efectos se traducen en modificaciones de la comunicacién de redes neuronales que regulan comportamientos que son importantes para la supervivencia de la especie, como la ingesta de comida y bebida, el cuidado de la descendencia y ia reproduccién, Estas actividades suelen ser placenteras de forma natural. Al actuarutricacion es un del & ° Capitulo | 15 Neurogiencia de las adicciones 285 las drogas sobre los circuitos neurales que participan en esas actividades naturales placenteras, es como si «secuestraran», poniéndolos a su servicio, esos cifcuitos cerebrales. Mientras afectan a esas redes neuronales naturales, las drogas van pro- duciendo neuroadaptaciones especificas que cambian el cerebro de una forma muy sutil, hasta legar un momento en que queda «marcado», sensibilizado, por las drogas. Enrealidad, estrictamente hablando, tras el consumo continuado de estas sustancias, el cerebro de las personas ya nunca es igual en lo que se refiere a su relacién con ellas. En cierto modo, aunque la persona esté des- habituada, su cerebro sigue sensibilizado de forma permanente, Esa marca, esa sensibi- lizaci6n, es la que hace vulnerable al sujeto para el consumo de drogas tras una abstinen- cia prolongada y provoca recafdas, ya sea por el consumo de,pequefias dosis de droga, por la presencia de estimulos ambientales y psicosociales asociados al consumo previo de drogas o, simplemente, por recuerdos asociados a su consumo, Esto explica tam- bién que las personas adictas a drogas ya no sean libres de tomar decisiones acerca de consumir 0 no esas sustancias: son las drogas Jas que controlan su comportamiento, y no ellas mismas. Asf, aunque una persona se ‘mantenga abstinente durante muchos afios, no debe olvidar que es potencialmente més ‘vulnerable que otra antes no adicta, debido a Ja permanente susceptibilidad que queda en su sistema nervioso central Factores biolégicos que pueden facilitar el inicio de conductas adictivas Un aspecto importante relativo a los sus- tratos neuronales que pueden participar en el inicio de la conducta adictiva es el de 1a mayor o menor susceptibilidad de los mis- mos ante los efectos reforzantes positivos de las drogas. Ciertamente, uno de los co- rrelatos fisiol6gicos de la mayor facilidad para la adquisicién de conductas adictivas parece estar basado en variaciones en la funcionalidad de algunos sistemas de neu- rotransmisores. Asi, datos obtenidos con metodologfas de neuroimagen sugieren que una mayor presencia de receptores del subtipo D2 de dopamina en el cerebro de Jas personas puede ser un factor protector ante los efectos reforzantes positivos de los psicoestimulantes. Resultados pro- venientes de la investigacién preclinica apuntan en la misma direccién e incluyen, ademds, a los sistemas glutamatérgico y opioidérgico entre los neurotransmisores cuya funcién disminuida puede participar en una mayor susceptibilidad a la depen- dencia de drogas. La variabilidad en la funcionalidad de los sistemas de neurotransmisores es probablemente congénita (influida directamente por genes especificos 0 indirectamente por factores epigenéticos durante el desarrollo perinatal) y puede afectar no solo a los sistemas de neuro- transmisores, sino también a todos aquellos procesos que regulan la farmacocinética y la farmacodinamia de las drogas, y que resultan en respuestas fisiol6gicas adversas, tras las primeras exposiciones, provocando Ia no facilitacién de la continuacién del consumo en algunos individuos, y actuan- do, en tiltima instancia, como factores pro- tectores. Asf sucede, por ejemplo, en los polimorfismos funcionales de las enzimas alcohol-deshidrogenasa (ADH) y aldehido- deshidrogenasa (ALDH). Como sabemos, la enzima ADH metaboliza el alcohol a acetaldehido, mientras que la ALDH trans- forma el acetaldehfdo en acido acético y agua, Si se produce una mutacién en el ale- Jo ALDH2, se traduce en una acumulacién de acetaldehido en el organismo, por pér- dida de la actividad enzimética hepatica,286 lo que es aversivo para los sujetos y, de este modo, las personas deficientes en este gen beben menos cantidades de alcohol, no suelen ser consumidores habituales y practicamente no caen en el alcoholismo’ ‘A ssu vez, una mutacién en el alelo ADH2 genera un aumento del metabolismo de alcohol a acetaldehido, que también hace disminuir el consumo de alcohol. Aunque Ia frecuencia alélica de estas variantes es muy baja en las poblaciones europeas', puede haber variaciones alélicas en estas poblaciones que participen en los efectos aversivos inducidos por drogas y que atin no conocemos bien. Otros datos sugieren que el gen CaM- KIV puede estar relacionado con una vulnerabilidad’a los efectos reforzantes de la cocaina, La ausencia de este gen in- crementa la sensibilidad a este psicoes- timulante, y se puede considerar un gen protector contra la cocaina. Saccone et al.? han demostrado que una variante en el gen del receptor nicotinico duplica el riesgo de adicci6n a la nicotina. Hay que indicar, por tiltimo, que la susceptibilidad biolégica individual a la drogadiccién también puede estar asociada a alteraciones psicopatolégicas previas. De hecho, son comunes los casos de diagnéstico dual en los que estén pre~ sentes drogadiccién y diversos trastornos psicol6gicos; es decir, desarreglos neurales previos que el sujeto no conoce pueden promover un mayor consumo de una droga determinada y hacer que la persona tenga, ademéds del trastorno psicol6gico, drogadiccién. No obstante, hay que decir que es dificil estimar la influencia relativa de los trastornos psicopatol6gicos en el desarrollo de la drogodependencia. por- que el abuso de drogas puede causar, en si mismo, desérdenes psicol6gicos, y se sigue debatiendo el significado etiolégico de las patologias psicoldgicas preexistentes en la Guia basica en neurocienci progresi6n hacia la dependencia de drogas. A pesar de este debate, hay consenso gene- ral en que la drogadiccién y los des6rdenes psicopatoldgicos coexisten, y que el trata~ miento de los trastornos psicopatolégicos mejora apreciablemente los resultados del tratamiento de la drogodependencia. Factores que pueden facilitar el reinicio en la adicci6n No parece haber dudas de que la baisqueda de sensaciones placenteras es uno de los componentes esenciales de la motivacién inicial para la aparicién de una conducta adictiva, pero, una vez iniciada, el mante- nimiento de la adiccién requiere también otras fuentes de reforzamiento. Desde un punto de vista puramente motivacional, la adiccién es un proceso en el que se ha desarrollado un estado de afecto negativo, en el sentido de que toda dependencia, ya sea de una actividad, una funcién social, una droga e incluso un objeto, exige haber experimentado sentimientos de carencia afectiva en la ausencia de aquello de lo que se depende. A grandes rasgos, el grado de dependencia puede estimarse como pro- porcional a la cantidad de afecto negativo que se ha sentido. Diversos sistemas de neurotransmisores pueden participar en el desarrollo de ese estado de afecto ne- gativo, Muy posiblemente, una vez que el sujeto es ya dependiente, la liberacién de dopamina y otros neurotransmisores por el consumo de drogas 0 incluso por efecto de los estimulos condicionados puede ser especialmente importante para los sujetos, més atin que cuando el consumo no era crénico. Es como si hubiese un cambio en el procesamiento del hedonismo im- plicito en muchos aspectos de la vida Este cambio en la capacidad hedonistic de la persona caracteriza la sintomatologia Hamada anhedonia, sintoma comin en la 16 Capitulo | 15 dependencia de las principales drogas de abuso, asf como la disforia. Parece asi que el cambio en el procesamiento del hedonis- ‘mo supera a los efectos reforzantes positi- vos agudos (no crdnicos) de las drogas, de manera que lo nico importante en la vida es volver a sentir las sensaciones placen- teras que estas transmiten. Como podemos suponer, la biisqueda compulsiva de la droga y el ansia por sen- tir de nuevo y repetidamente sus efectos (craving, en inglés) son estados cognitivos y motivacionales dificiles de estudiar en el laboratorio. En sujetos humanos, solamen- te se tienen los informes subjetivos de los pacientes y, en animales, la inferencia de esos estados es muy indirecta. No obstante, con la experimentacién animal se pueden reproducir en parte algunos de los compo- nentes més importantes de las recafdas en el consumo deatrogas. Uno de los mejores ‘modelos es el de extincién. Como indica su nombre, consiste en extinguir la conducta de autoadministracién de una droga y rei- niciar la biisqueda de la misma después. Cuando los sujetos aprenden que la droga no esti disponible, sus esfuerzos por con- seguirla disminuyen répidamente. Después de un tiempo de abstinencia, a los sujetos se les presentan estimulos especificos que inducen el reinicio de la busqueda de la droga. Este reinicio es una medida opera- tiva en animales de la recafda en su consu- mo. El grado de conducta de bisqueda se mide por el esfuerzo, segtin el niimero de presiones de palanca en procedimientos de condicionamiento operante, que hace el animal para conseguir la droga en presencia de esos estimulos especificos, aunque nunca la reciba, Este modelo animal es itil para evaluar los cambios en el estado motivacio- nal del sujeto en ausencia de la droga Hay, sobre todo, tres tipos de factores, que reinician la biisqueda de la droga en animales: los estimulos condicionados, el es- Neurotiencia de las adicciones 287 trés y dosis bajas de la droga que los sujetos se autoadministraban antes de la extineién. Estos tres factores también reinician el consumo en humanos tras una abstinencia prolongada, por lo que se piensa que en este ‘modelo animal puede obtenerse informacién valida sobre los procesos neurobiolégicos que sustentan las recaidas en humanos. Si comentamos con un poco mas de detalle to que se refiere a cada uno de estos tres facto- res, diremos que, en lo que respecta al efecto de dosis bajas de droga sobre la vuelta al consumo, todos conocemos a personas que después de muchos meses de abstinencia de nicotina, por poner un ejemplo, han recafdo en el tabaquismo simplemente por fumar un solo cigarrillo en una reuni6n social. El efecto de esa tinica dosis de nicotina es tan reforzante que es capaz de reiniciar por sf solo la condueta adictiva, con consumos muy bultados en los primeros dias. Estos efectos son fécilmente reproducibles en animales después de la extincién de la conducta de autoadministraci6n. Este fenmeno se deno- ‘mina preparaciGn (priming, en inglés), y se hha demostrado que ocurre tanto en opiéceos ‘como en psicoestimulantes. ‘Ademés, existe una preparaci6n cruza- dda entre estas drogas. Dosis de morfina son capaces de reiniciar el consumo de cocaina, por ejemplo, y viceversa. Se cree que esta capacidad para producir una preparacién cruzada refleja la activacién de sustratos neuronales comunes, posiblemente el sis- tema mesocorticolimbico dopaminérgico. Ciertamente, numerosos datos en la lite- ratura cientifica sugieren que las recaidas en animales estin mediadas por dicho sis- tema. Asi, microinyecciones de anfetamina directamente en el niicleo accumbens rei- nician la conducta de autoadministracién de heroina antes extinguida, De igual modo, microinyecciones de morfina directamente en el drea tegmental ventral reinician la autoadministracién de288 cocaina y heroina, pero no tienen este efecto cuando las microinyecciones de morfina se hacen en otras regiones cere- brales ricas en receptores opioides. Ade- més, la idea de una funcién importante del sistema mesocorticolimbico dopami- nérgico en las recafdas esta apoyada por el hecho de que agonistas dopaminérgicos inducen el reinicio de la autoadministra- cidn de heroina y cocafna, mientras que Tos antagonistas lo bloquean. Todos estos datos indican que, posiblemente, la libera- cin de dopamina en el nticleo accumbens es un mecanismo necesario y suficiente para las recafdas en la adicci6n a opidceos y psicoestimulantes. En lo que respecta al efecto de los estimulos condi¢ionados, se piensa que dichos estimulos reinician el consumo por mecanismos de condicionamiento clasico, al haber adquirido propiedades incentivadoras por sf mismos en ausencia de la droga. Baséndose en experimentos realizados con animales, algunos inves- tigadores han sugerido que los estimulos ambientales condicionados también pro- ducen liberacién de dopamina en el nticleo accumbens, aunque esta hipdtesis no esté clara atin. Una regién cerebral importante en las recafdas es la amigdala, dado que lesiones de esta estructura disminuyen la capacidad de los estimulos condicionados para producir la recaida. Es interesante sefialar que existen proyecciones glutama- térgicas desde la amigdala hacia el érea tegmental ventral, donde activan neuronas dopaminérgicas que, probablemente, a su vez producen liberacién de dopamina en el nicleo accumbens. Ademés, es también conocido que existen proyecciones de tipo glutamatérgico desde 1a amigdala hacia la corteza prefrontal, que, igualmente, mediante la liberacién de glutamato en el rea tegmental ventral, activan neuronas dopaminérgicas que luego se proyectan Guia basiea en neurocienci sobre el micleo accumbens para producir la liberacién de dopamina. Por tiltimo, en lo que respecta al efecto del estrés en la reanudacién del consumo, sabemos que, tanto en humanos como en animales, el estrés desencadena reinicios en la busqueda de drogas. En animales se hha comprobado que la aplicaci6n de peque- fias corrientes eléctricas, tras la extincién de la conducta de autoadministracién de cocafna y herofna, produce un aumento de la frecuencia de la readquisicién de esa conducta, Al igual que en el caso de los factores anteriores, la influencia del estrés en las recaidas puede estar mediada por la activacién del sistema mesocorticolimbico dopaminérgico, También se ha implicado al neuropéptido factor liberador de la cor- ticotropina (CRF) en la induccién de las recaidas. Se piensa que este péptido es el coordinador de todas las respuestas frente al estrés, ya sean fisioldgicas, autonémicas © conductuales. En experimentos realiza- dos con animales, se ha comprobado que Ja infusién intracerebroventricular de CRF en sujetos que habfan sido dependientes de herofna produefa el reinicio de la busqueda de la droga, y que la administracién de un antagonista del CRF reducta la induccién de las recaidas debidas al estrés. Factores que contrarrestan la vulnerabilidad a las conductas adictivas Unaspecto que no se suele considerar a la hora de tratar la vulnerabilidad a la adic ciGn es el de la capacidad que tienen en st mismas las propiedades de los reforzado- tes para promover dicha vulnerabilidad. Asi, las sustancias de abuso que consumen Jos humanos son poderosos reforzadores comparables a otros naturales, como la comida o el sexo. Como ya hemos indica- do anteriormente, el estudio de las basesor in auorizacin ex un Capitulo | 15 neuroanatémicas que pueden sustentar la funcién de las drogas como reforzadores ha revelado, ademds, que actian sobre regiones cerebrales que regulan la motiva- cién hacia esos reforzadores naturales. En animales, las drogas controlan facilmente repertorios conductuales que inician y mantienen el comportamiento que lleva a su autoadministracién. Son raros los animales que no adquieren la conducta de autoadministracién de drogas. Lo que Ginicamente necesitan es su disponibilidad. Dado el poder reforzante de estas sustan- cias, se puede afirmar que todos tenemos un alto riesgo de hacernos dependientes de ellas. Como se ha indicado antes, parece, ademas, que hay factores genéticos par- ticipantes en ese alto riesgo. Por ello, en lugar de preguntarmos por qué hay personas que se hacen daogodependientes y otras no, deberfamos cuestionarnos el motivo por el que no todos somos adictos a las drogas. La respuesta a esta cuestin parece estar relacionada con influencias psicosociales que contrarrestan el riesgo de los facto- res biolégicos en la mayoria de nosotros. Desde un punto de vista preventivo, la im- portancia de estas consideraciones radica en que, ademis de indagar en aquellos factores biol6gices que promueven ries- go de vulnerabilidad, debemos hacerlo en los factores psicosociales que facilitan la proteccién frente al riesgo biol6gico. En este sentido, la farmacologfa de la conducta ha aportado ejemplos sobre los tipos de factores ambientales que pueden contra- rrestar el comportamiento de bisqueda de drogas. Uno de ellos es el castigo. Hay numerosos datos en la literatura cientifica que demuestran que el castigo es un medio eficaz para la reduecién y supresién de la conducta de autoadministracién de drogas. No obstante, esa efectividad del castigo se da si ocurren dos condiciones principales: Neurotiencia de las adiccione: 289 que se administre inmediatamente, y que sea cierta su administracién para el sujeto. Cuando consideramos conjuntamente la primera condicién (la de las exposiciones iniciales) y la falta de rapidez y consis- tencia de los criterios de muchos padres, educadores, autoridades y del sistema ju- dicial, podemos entender por qué el castigo puede perder eficacia como factor protector de la drogadiccién. Otro ejemplo proviene de los estudios en los que se aumenta gradualmente el es- fuerzo para la obtencién de la droga. Es lo que podemos denominar un aumento del coste del mantenimiento de la conducta adictiva. Si empleamos modelos de con- dicionamiento operante, para la obtencién de la primera dosis de droga el sujeto de- be presionar, por ejemplo, dos veces una palanca; para la autoadministracién de la segunda dosis, cuatro veces; para la tercera, ocho veces, y asf sucesivamente. De es- te modo se alcanza un punto en el que el sujeto ya no se autoadministra més (deno- minado punto de cese). Incluso en animales seleccionados genéticamente que tienen una facilidad demostrada para la autoadmi- nistracién de drogas (como las cepas Lewis y Fischer 344) se llega a puntos de cese relativamente pronto”. Las implicaciones de este tipo de estudios son claras: hay que tratar de aumentar la dificultad de acceso a las sustancias de abuso. Sin embargo, ese objetivo no es fécil de alcanzar en las sociedades actuales, especialmente en el caso de las drogas legales. Un tercer ejemplo se obtiene de tra- bajos en los que se emplean reforzadores alternativos para contraponerse a la au- toadministracién de drogas. Hay también muchos estudios que demuestran que los animales no inician conductas de autoad- ministracién cuando estén presentes en el medio otros reforzadores naturales, como la comida. Incluso aunque los sujetos290 inicien la autoadministracién, el consumo de la droga disminuye considerablemente si los animales tienen la opcién de elegir reforzadores naturales". En trabajos de laboratorio realizados con humanos tam- bién se ha comprobado que, cuando a los individuos adictos se les ofrece la posibi- lidad de tomar droga o de implicarse en otras actividades cuyo resultado final es la obtenci6n de dinero, el consumo'de la droga disminuye en una proporcién que depende de la cantidad de dinero que se oftece como alternativa a la droga". Una posible consecuencia de estos hallazgos es que, si hay actividades alternativas que puedan competir con la conducta de bis- queda de drogas, este tltimo comporta- miento se reduce: Es evidente que muchas autoridades procuran que existan espacios y actividades alternativas a las drogas, pero también es disoutible que se promuevan en suficiente grado. En comparacién con el castigo y con el aumento del coste del mantenimiento de la conducta adictiva, la implementaci6n de actividades alternativas a las drogas es considerada por nuestra so- ciedad una manera més constructiva de en- frentarse al inicio del consumo, por lo que constituye la base de muchos programas preventivos. Sibien se ha comentado que las drogas son reforzadores capaces de controlar el inicio el mantenimiento de la conducta de biisqueda de drogas, y que todos tenemos un riesgo bioldgico mayor del que pen- samos, es preciso decir también que los efectos reforzantes positivos de las drogas se distribuyen segtin una curva normal. As, en aquellas personas en las que los efectos reforzantes de las drogas son menores se requeriran menos esfuerzos psicosociales protectores, que seran muy superiores en sujetos con efectos reforzantes positivos de las drogas mas acusados. No hay que olvidar, entre esos esfuerzos protectores Guia basica en neurociencia ambientales, los derivados de la supervi sidn parental de las actividades de los hijos, especialmente las realizadas en su grupo de iguales, porque son el mayor factor de riesgo ambiental conocido y demostrado en estudios controlados. Dicha supervisién es, por un lado, una de las fuentes més efecti- vvas de castigo, en el sentido de que puede administrarse inmediata y sensatamente de forma consistente y, por otro, uno de los factores ambientales mas moldeables, dado que es uno de los mas suscepti bles de modificacién si se levan a cabo estrategias de prevencién. Desde esta perspectiva, cuando nos referimos a la vulnerabilidad ala drogadiccién, hay que in- sistir en la capacidad de contrapeso que tienen las influencias ambientales psico- sociales, incluso aunque se descubran factores genéticos espectficos que pro- muevan la drogadiccién. En la mayoria de los casos, es el cuerpo social el que debe poner los medios para que no se llegue a la drogodependencia. Exceptuando las si- tuaciones de patologias psicolégicas pre- existentes, el riesgo biol6gico de adiccién a drogas es muy similar para todos y, si unas personas llegan a ser adictas y otras no, es porque no han sido suficientemente efectivos 0 no ha habido factores psico- sociales protectores"* EFECTOS DE LAS DROGAS SOBRE LA PLASTICIDAD NEURONAL Por lo que acabamos de comentar en pé- ginas anteriores, esté claro que las drogas de abuso afectan a procesos de aprendizaje y memoria, dado que, en tiltima instancia, son sustancias que inciden sobre la plas ticidad neuronal, ya sea en el nivel estru tural (modificando la morfologia neuro- nal —axones, dendritas y, especialmente las espinas dendriticas—, con formacién y eliminacién de conexiones sinapticas;Capitulo | 15 Neurdciencia de las adicciones generando nuevas neuronas, ete.) 0 en el de la transmisién sindptica propiamente di- cha. Por ejemplo, se ha demostrado que el ttatamiento crénico de morfina en animales produce una disminucién media del 25% en el area y el perimetro de las neuronas dopaminérgicas del rea tegmental ventral. Parece que esa reducci6n es especifica de estas neuronas, requiere la activaciGn de los receptores opioides y esté relacionada con adaptaciones de las proteinas del citoes- queleto y con el deterioro del transporte axoplismico en esa regién cerebral'’, En el caso de la cocaina, es bien conocido que, cen diversas regiones del sistema mesocor- ticolimbico, esta droga induce cambios sobre la regulacién de los receptores de dopamina D1 y'D2, los niveles de segundos mensajeros, la expresi6n génica de men- sajeros intracelulares, como calmodulina, cinasa CaMKII, delta-Fos-beta, c-Fos!®, etc., asf como en la densidad sindptica de las espinas dendriticas""*, por citar algunos datos de entre muchos otros que demuestran que la exposicién a las drogas de abuso produce cambios en la plasticidad neuronal. Hay que decir también que, posible- mente, muchos de los efectos plasticos de esas sustancias no son totalinente dura- deros y permanentes, y que, cuando las drogas que los causen ya no estén presentes en el SNC, vayan revirtiendo poco a poco hasta alcanzar un estado similar al anterior a la exposici6n a las mismas, tal y como se infiere de estudios preclinicos con anima- les. A este respecto, se ha comprobado que Ja autoadministracisn crénica de cocaina aumenta los niveles de unién a la proteina transportadora de la dopamina en el cuerpo estriado, pero, tras 10 dias de ausencia de Ja droga, se recupera hasta niveles casi similares a los de animales de control”. Del mismo modo, la autoadministracién crénica de morfina reduce los niveles de 291 unién a los receptores mu-opioides en nu- merosas regiones cerebrales de animales Lewis y Fischer 344, pero, tras 15 dias de ausencia de esta droga, también se recupe- ran, llegando a niveles casi similares a los de animales de control”. En estudios de neuroimagen con estas mismas cepas de animales, se ha comprobado también que la retirada de morfina durante 15 dias recupera la activacién de algunas regiones cerebrales que habia sido reducida tras la autoadministraci6n de esta droga”. A su vez, en estudios de neuroimagen con hu- ‘manos, puede observarse que, al aumentar el tiempo de abstinencia de las drogas, lo hace también la progresiGn en la recupe- racién de la hipoactivacién inducida por el consumo crénico de estas sustancias’. Todo ello refleja la ductilidad del SNC en respuesta a la presencia y ausencia de las drogas, y apunta a la importancia del mantenimiento de la abstinencia, que, en si misma, puede ser un importante factor que contribuya a la reversién de los cambios plésticos inducidos por las drogas. CONCLUSION A modo de resumen, quisiégramos recalear gue el estudio cientifico del comportamien- to adictivo ha permitido reconocer la gran importancia de los procesos de aprendizaje en la génesis y el mantenimiento de las adicciones. Conocemos mis de las adic- ciones quimicas que de las no quimicas, porque las primeras suponen un grave pro- blema psicosocial en muchas sociedades modernas y se ha investigado mucho sobre los posibles mecanismos psicobiolégicos que las sustentan. En parte, ello se ha debi do también a que se han conseguido buenos modelos animales para el estudio experi- mental de la adiccién a las drogas, algo que ha sido més dificil en otras adiecio- nes. En todo caso, podemos decir que hoy292 entendemos mejor que antes los posibles mecanismos neurobiolégicos que parecen participar en el inicio, el mantenimiento y las recafdas en las adicciones quimicas «, indirectamente, en los de otros tipos de adicciones. Un aspecto intrigante de las adiccio- nes es que no sabemos por qué unos suje~ tos se hacen dependientes del reforzador y otros no, de modo que solo podemos decir que ese fendmeno es consecuencia de la influencia simulténea de dos grandes factores: el ambiente psicosocial y la susceptibilidad del sistema nervioso del sujeto. Ademds, la exposicién continua- da al reforzador se traduce tarde 0 tem- prano en neuroadaptaciones especfficas que afectan a la fisiologia cerebral. Atin sabemos poco de los cambios que se pro- ducen en niveles celulares y moleculares, pero son claras las modificaciones neu- roanatémicas y funcionales en regiones cerebrales que participan en la regulaci6n de la motivacién, del aprendizaje y la memoria, y de la toma de decisiones, ademas de en la de recompensa cerebral. En el caso particular de las drogas, es probable que, a través de la actuacién de estas sustancias en esas regiones, se facilite la mayor vulnerabilidad que manifiestan algunos individuos. En aque- las personas en las que, en la fase de las exposiciones iniciales al reforzador, este produzca un aumento en la funcién de regiones cerebrales reguladoras de la motivacién y del aprendizaje y la memo- ria, asf como una disminucién en las de recompensa cerebral y toma de decisio- nes, es més factible una transicién hacia la dependencia. Por otro llido, se sabe que, aun des- pués de dejar de consumir, esas neu- roadaptaciones pueden mantenerse en el tiempo y contribuir a las recaidas en presencia de factores psicosociales sia basica en neurocienc especificos. Asf, parece que esas neuroa- daptaciones pueden promover atin més vulnerabilidad, dificultando la extincién de la*dependencia y manteniendo el comportamiento adictivo, con gran des- concierto y desesperanza para el propio paciente, su entorno familiar y los pro- fesionales que lo han ayudado previa- mente. No obstante, si se consigue que las drogas dejen de estar presentes en el sujeto, muchos de los cambios inducidos por estas sustancias pueden revertir en gran medida, dada la gran plasticidad del SNC. Ello implica que el mantenimiento de la abstinencia puede tener gran impor- tancia en si mismo para progresar en la recuperacién de niveles normales de dis- tintos pardmetros neuronales y aumentar la resistencia a las recafdas. Finalmente, no podemos olvidar que, en si mismos, hay reforzadores muy pode- rosos para el control del comportamiento, como pueden ser la ingesta de comida y de bebida, las relaciones sexuales o las drogas. Debido a ello, mas que pregun- tarnos por qué hay personas que se hacen dependientes y otras no, deberfamos cues- tionamos por qué no todos somos adictos a esos reforzadores. La respuesta parece estar en la gran influencia protectora de algunos factores psicosociales. En las drogas, algunos de esos factores han de- mostrado eficacia para contrarrestar sus efectos adictivos en experimentos con animales, particularmente el castigo, el aumento del coste de mantenimiento de la conducta adictiva y el ofrecimiento de reforzadores alternativos a las drogas. Asi, ciertamente, con los datos actuales se puede decir que, en la mayoria de los casos. si unas personas se hacen adictas y otras no, es probablemente debido a que no han estado presentes Factores psicosociales protectores o no han tenido suficiente efectividad. Hoe bi spite at aie gig ia. ee ee sin autrizacion es un deli, Foe Capitulo 15 Neuroti BIBLIOGRAFIA. . Merikangas KR. The geneti Nestler EJ. Is there a common molecu- lar pathway for addiction? Nat Neurosci 2005;8:1445-9, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. The ad- dicted human brain: insights from imaging studies. J Clin Invest 200351 11:1444-51 Pascual M, Feméndez-Lizarbe 8, Guerti C. 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