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¿Por Qué La Genética Es Importante para La Nutrición? Lecciones de Investigación Epigenética
¿Por Qué La Genética Es Importante para La Nutrición? Lecciones de Investigación Epigenética
© 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Prof. Frank M. Ruemmle, MD, PhD
0250–6807/12/0607–0038$38.00/0 Pediatric Gastroenterology, Hôpital Necker-Enfants Malades
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Introducción ocurrieron durante el periodo de hambruna y las consecuen-
¿La genética y el conocimiento en genética son importan- cias de la desnutrición materna masiva en su descendencia
tes para la nutrición? Hay una respuesta clara: sí. Detrás de a largo plazo. Se recolectaron numerosos datos con el segui-
esta respuesta se encuentran nuevos conceptos interesantes, miento a largo plazo de esta cohorte:1–3 se encontró un riesgo
como la impronta/programación genética y los efectos a incrementado de enfermedades cardiovasculares cuatro o cin-
largo plazo de intervenciones nutricionales particulares, así co décadas después en aquellos niños nacidos de madres que
como la nutrición individualizada. Durante la última déca- experimentaron desnutrición grave en extremo durante el pri-
da, se han hecho grandes avances en el campo de la genética, mer trimestre del embarazo.4 La incidencia de enfermedades
abriendo nuevas áreas de investigación; se ha logrado una pro- cardiovasculares fue dos veces mayor en este grupo en compa-
funda investigación acerca de los efectos de la nutrición sobre ración con la cohorte de control.4 Sin embargo, no sólo se in-
las vías de señalización en situaciones tanto fisiológicas como crementó el riesgo de enfermedades cardiovasculares en esta
patológicas. Una pregunta importante es: ¿las intervenciones cohorte particular, dicha alteración nutricional también incre-
nutricionales dirigidas presentan el potencial para prevenir mentó el riesgo de afecciones metabólicas, incluidos obesidad
situaciones clínicas adversas, o, en contraste, para reforzar y cáncer de mama durante décadas después.5–7 Sin embargo,
los efectos positivos a corto plazo así como a largo plazo? Si dependiendo del momento de inanición (etapas tempranas vs.
este es el caso, ¿cómo podría lograrse esto y cuál es el mejor tardías del embarazo, y desnutrición preconcepcional o des-
momento para las intervenciones nutricionales dirigidas? pués del nacimiento), se observaron diferencias marcadas que
¿Existe una ventana de oportunidad y un periodo crítico (y indican que el primer trimestre del embarazo es un periodo
quizás también vulnerable) en la vida, donde los cambios en particularmente vulnerable. ¿Cuál puede ser la base molecular
el soporte nutricional puedan ocasionar efectos más allá del que explique estas observaciones?
simple suministro energético, y, en potencia, a la distancia
de una intervención nutricional (meses o años después)? Nutrigenómica y Nutrigenética
Para evaluar estas interesantes preguntas en este artículo de En años recientes, a partir de excelentes modelos experimen-
revisión, se llevó a cabo una investigación de bibliografía tales, hemos aprendido que existe una maquinaria compleja
enfocada en situaciones particulares en humanos, así como que controla de manera estrecha la regulación de la expresión
en estudios experimentales y animales representativos. Sin génica y la función de los genes y sus productos. De hecho, los
embargo, será difícil extrapolar las experiencias y cono- datos experimentales han mostrado a qué grado esta maqui-
cimientos obtenidos en modelos animales en situaciones naria es influenciada por factores endógenos y exógenos y por
particulares en humanos sin alguna crítica. lo tanto está predispuesta en particular a la impronta nutricio-
Una estrategia es valorar estas preguntas mediante estu- nal.8–11 La interacción entre nutrición y genes puede separarse
dios epidemiológicos y de cohorte. La información sobre la en dos dimensiones: el impacto de los factores nutricionales
importancia del suministro nutricional durante un periodo en la regulación y expresión de los genes, que se resume por
crítico sobre resultados a largo plazo se obtuvo de la cohorte de el término “nutrigenómica”, y el hecho de que las variantes ge-
néticas predefinen los requerimientos y tolerancia nutriciona-
les bajo situaciones fisiológicas y fisiopatológicas particulares.
Una pregunta importante es: ¿las Esta intervención ahora se denomina “nutrigenética”. Este se-
intervenciones nutricionales dirigidas gundo tópico no se desarrolla en este artículo de revisión, pero
se ha cubierto en varias revisiones sobresalientes.12–15
tienen el potencial para prevenir
resultados adversos en salud o para Regulaciones epigenéticas: mecanismos
reforzar efectos positivos tanto a corto moleculares
Los análisis moleculares revelaron que la regulación de los
como a largo plazo? genes está controlada por tres mecanismos: modificación de
las histonas, metilación de DNA y microRNA. La modifi-
cación de las histonas se refiere a la manera en que el DNA
hambruna holandesa. Durante la ocupación Nazi en el invier- está empaquetado alrededor de complejos proteicos, las de-
no de 1944, el suministro de alimentos se redujo en extremo nominadas histonas. Este empaquetamiento del DNA no sólo
en algunas zonas de los Países Bajos, un desastre humanitario es una manera mecánica para almacenar y proteger al DNA,
real. Esta escasez extrema de alimentos ocurrió durante un sino además una manera muy eficiente de activar o desacti-
periodo corto y mostró un elocuente impacto en situaciones var genes según su localización geométrica, lo que permite el
particulares, como los embarazos en proceso. Los estudios en acceso estereométrico de factores de transcripción a las regio-
la cohorte holandesa analizaron el resultado de embarazos que nes promotoras correspondientes. Cualquier modificación de
ratones, que provoca un fenotipo particular al nacimiento, modelos experimentales mejor estudiados, haciendo una co-
es decir, pelaje amarillento.30 Este gen particular se expresa en nección molecular entre la modificación (alimentaria) externa
los folículos pilosos de ratones durante una etapa breve del de- (de la madre) durante un periodo particular (embarazo tem-
sarrollo y crecimiento del pelaje y codifica una molécula de prano) y un cambio definitivo de un parámetro a largo plazo
señalización paracrina responsable de la producción de un (color del pelo y tamaño de cuerpo). Otros tantos modelos
pigmento amarillo. En ratones normales y silvestres, aparece experimentales han confirmado estas observaciones, como el
una banda amarilla en el pelaje de otro modo marrón. Una efecto de la ingesta materna de donadores de metilos en el as-
inserción espontánea intracisternal A parcial (IAP) en el gene pecto de la cola (rizado de la cola) de su descendencia debido
agouti, un retrotransposon común en el genoma del ratón, da al alto grado de plasticidad epigenética del epialelo fusionado
lugar a un agouti amarillo viables (Aav).29 Debido a un promo- de axina que puede producir metástasis [Axin(Fu)]29, 31 o el
tor críptico dentro de IAP, ocurre una expresión permanente efecto de una dieta con bajo contenido de proteína durante el
y constitutiva de agouti en todos los tejidos de los ratones Aav, embarazo sobre el estado de metilación del receptor activado
que brinda una capa amarilla. Por otra parte, estos ratones son por proliferación de peroxisomas hepáticos-γ y la expresión de
en extremo obesos, debido a la expresión ectópica de agouti en receptores glucocorticoides en ratas.32 Sin embargo, además
el hipotálamo. La proteína agouti se une de manera antagónica de la calidad de estos datos moleculares, el resultado funcio-
con el receptor de melanocortina-4 en el hipotálamo, que es nal de las modificaciones epigenéticas no siempre es claro e,
responsable de hiperfagia masiva observada en estos cacho- incluso más importante, una extrapolación de esta situación a
rros. La inserción de un IAP en el gen agouti ocasiona variabi- humanos todavía no es posible –aun si los datos epidemioló-
lidad interindividual espontánea en la metilación de CpG en gicos citados lo sugirieran.
el locus Aav. Por ello, dentro de una sola camada de ratones No obstante, se cuenta con evidencia creciente para con-
Avy/a genéticamente idénticos, debido a diferentes estados de siderar que estas complejas enfermedades, como la ateroscle-
metilación, los cachorros pueden presentar todas las variantes rosis y la cardiopatía coronaria, el síndrome metabólico y la
posibles del fenotipo desde amarillos y obesos por completo a obesidad, así como los cánceres, se relacionan con cambios im-
marrones y delgados (el fenotipo “agouti” normal). El fenoti- portantes en el estilo de vida y la dieta, además del tabaquismo
po agouti normal refleja un estado de metilación elevada que y otros factores ambientales.10, 33–36 Con base en la evidencia de
provoca la represión completa del gen agouti. Por otro lado, estudios experimentales y animales, es muy probable que esto
se hace comprensible con facilidad cómo la suplementación pudiera tener un impacto sobre las funciones celulares y su
de colina y vitaminas (B12 y ácido fólico) antes y durante el regulación epigenética. En el campo de interés se encuentra el
embarazo influye sobre el fenotipo de la descendencia. Water- concepto actual de que los cambios en la dieta, el estilo de vida,
land y colaboradores30 demostraron a nivel molecular que las la actividad física y los factores ambientales crean un estrés
diferencias en la suplementación alimenticia materna produ- crónico en la célula única, pero además a nivel tisular, lo que
cen diferencias en el estado de metilación de Aav. Se observó sobrecarga de manera significativa la maquinaria de repara-
una correlación clara entre el grado de metilación y el feno- ción de los tejidos con el riesgo de lesiones permanentes. Este
tipo adulto definitivo de la descendencia.30 Este es uno de los concepto podría cambiar por completo la visión de cómo pre-
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