AGRADECIMIENTOS

En primer lugar, quisiera agradecer a mis padres por su constante orientación, valiosos
comentarios y sugerencias, a mi novia por su apoyo dándome ánimos y nuevas ideas y
su constante apoyo, a mi universidad por el conocimiento que adquirido a todo muchas
gracias.

Agosto 2018
PROLOGO

Si bien no es fácil de definir, el asma grave representa un problema cada vez mayor que
deben controlar los pacientes y sus familiares, a lo que se le suma el efecto lógico que
produce el gen ORMDL3. Esta afección crónica cuenta con varias definiciones. Sin
embargo, una definición ampliamente aceptada, describe el asma grave como el
padecimiento de “asma que requiere tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides
inhalados (CSI) en conjunto con otro controlador (y/o corticosteroides sistémicos) para
prevenir que se transforme en un trastorno ‘fuera de control” por ello en este trabajo se
analiza y profundiza la expresión y casusa del gen ODRML3 el produce el asma y su
proceso alérgico.
Bases moleculares de ORMDL3 en el
proceso alergico del Asma
Introducción
El asma es una enfermedad poligénica compleja con varios fenotipos los
corticosteroides inhalados (ICS) siguen siendo el pilar de la terapia antiasmática. 
Los ICS son ineficaces en casi una cuarta parte de los asmáticos tratados
adecuadamente y las diferencias en el efecto antiasmático entre los individuos son en su
mayoría dependientes del genotipo.  Sin embargo, hasta ahora, solo unos pocos genes se
han asociado con el efecto de los SCI en el asma. Se necesitan más estudios de
farmacogenómica del asma ya que el mecanismo exacto del efecto antiasmático de los
CI no se conoce aún; particularmente, no está claro si su efecto antiinflamatorio es
crucial para un tratamiento exitoso del asma.
Más de 100 genes se han relacionado con el asma en numerosos estudios de asociación,
pero estos generalmente no se confirman en diferentes poblaciones o grupos de edad. El
primer estudio de asociación del genoma en el asma, realizado por Moffatt et al.
polimorfismos de nucleótido único (SNP) identificados en la parte no codificante o
cerca del gen de proteína ORM1-like 3 ( ORMDL3 ) en el locus 17q21 que confieren un
mayor riesgo de asma infantil e influyen en la expresión génica
de ORMDL3 y gasdermin B adyacente ( GSDMB ). 
La asociación de las variantes 17q21 con el asma infantil se ha confirmado
posteriormente en poblaciones étnicamente diversas. SNP rs2872507, que influye en la
expresión del gen ORMDL3 , se ha asociado significativamente con el asma y con otras
enfermedades inflamatorias o autoinmunes como la enfermedad de Crohn, la
espondilitis anquilosante o la diabetes tipo I. Además, los SNPs rs2872507 y rs2305480,
originalmente informados como los SNP más significativos asociados al asma de la
región 17q21, están en fuerte desequilibrio de ligamiento ( r 2 = 0,99).
El gen ORMDL3 se expresa de manera ubicua y codifica una proteína integrada en la
membrana del retículo endoplásmico. proteínas ORM han sido recientemente
identificadas como reguladoras negativas importantes de la síntesis de esfingolípidos en
el retículo endoplásmico. Los esfingolípidos son lípidos de la membrana plasmática que
pueden metabolizarse rápidamente a ceramida o a esfingosina y su metabolito más
activo, la esfingosina-1-fosfato (S1P).
la activación del receptor S1P (S1PR) es crucial para el inicio de respuestas inmunes
pulmonares por células maduras presentadoras de antígenos. Además de su efecto
directo sobre el sistema inmune, los esfingolípidos y sus productos también ejercen
influencia sobre los sistemas fundamentales de señalización celular que transducen
estímulos no específicos de la inflamación. Los esfingolípidos estimulan la proteína
quinasa activada por mitógeno y el factor nuclear de transcripción proinflamatorio, el
factor nuclear κB, que se expresa de manera ubicua e induce más de 150 genes, muchos
de los cuales codifican citoquinas y quimiocinas proinflamatorias.
Aunque los polimorfismos en la región del gen ORMDL3 se investigaron como factores
de riesgo para el asma, no existen estudios para analizar polimorfismos ORMDL3 como
marcadores farmacogenómicos en la respuesta al tratamiento ICS en el asma. 
Debido a que también se sabe que los corticosteroides desempeñan un papel en una
amplia gama de efectos antiinflamatorios y son la base de la terapia para los pacientes
con asma, la región del gen realizamos un estudio farmacogenético para probar la
hipótesis de que el SNP rs2872507 en ORMDL3 influye en el efecto antiasmático de los
SCI. 
Para dilucidar aún más el mecanismo subyacente de la asociación genética, ampliamos
el estudio de asociación con el análisis de expresión donde probamos la hipótesis de que
el SNP rs2872507 y el tratamiento antiasmático influyen en ORMDL3.la expresión
génica. Nuestro estudio es el primer informe de la asociación genética de una variante
17q21 con el efecto antiasmático de los SCI.

Análisis funcional del impacto de la expresión de ORMDL3 

El asma y las enfermedades alérgicas se están convirtiendo rápidamente en las

enfermedades crónicas más comunes en el mundo desarrollado. La terapia actual del
asma trata los síntomas de la enfermedad, sin embargo, es ineficaz en hasta el 25% de
los pacientes. El asma y las enfermedades alérgicas son trastornos complejos causados
por la interacción de diversos factores genéticos y ambientales.
Estudios de asociación de genoma completo (GWAS) se han utilizado para identificar
los genes que pueden estar involucrados en la patogénesis del asma. Moffatt y sus
colegas informaron por primera vez que múltiples polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP) en el cromosoma 17q21 vinculan ORMDL3(orosomucoide 1-like 3) con el riesgo
de desarrollar asma infantil. Desde entonces, esta asociación se ha reproducido en
múltiples estudios independientes. Sin embargo, se ha trabajado poco para dilucidar la
relevancia biológica y funcional de este gen en el asma. 
La desventaja de estos estudios de asociación es que no pueden diferenciar entre
verdaderos SNP causales y variantes no causales simplemente en desequilibrio de
ligamiento con genes causantes de enfermedad. Por lo tanto, es imperativo validar los
datos de GWAS a través de estudios funcionales que confirmen la relevancia biológica
de un gen en la enfermedad.
Las variantes de SNP también han vinculado ORMDL3 a la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) y la diabetes tipo I, lo que sugiere que ORMDL3 puede estar involucrado
en la desregulación del sistema inmune. La asociación de ORMDL3 tanto en el asma
como en la EII es interesante porque el pulmón y el intestino están compuestos por
células superficiales de la mucosa similares y estos tejidos están expuestos a muchos
antígenos y alérgenos potencialmente dañinos que requieren una regulación estricta del
sistema inmunitario de la mucosa. Este sistema único es responsable de mantener un
equilibrio delicado entre la capacidad de respuesta del antígeno y la tolerancia y, por lo
tanto, es responsable de prevenir la hiperreactividad.
Las respuestas inmunes inapropiadas a componentes extraños o bacterias comensales
pueden conducir a la inflamación característica del asma y la EII. Además, los
polimorfismos pueden estar implicados en la regulación de la expresión del ARNm de
los genes del locus 17q21, incluido ORMDL3. 
La expresión de ORMDL3 se asoció recientemente con niveles elevados de secreción de
IL y ORMDL3 se expresó a niveles más altos en la sangre periférica de pacientes con
sibilancias recurrentes en comparación con los controles. Esta correlación respalda aún
más la hipótesis de que ORMDL3 está involucrado en la inmunidad.
El gen ORMDL3 es un miembro de una familia de proteínas transmembrana localizadas
en el retículo endoplasmático conservado (ER).
Las funciones de las proteínas ORMDL son actualmente desconocidas, pero un estudio
reciente sugirió que ORMDL3 participa en la homeostasis de Ca 2+ mediada por ER y la
activación de la respuesta de proteína desplegada (UPR): ORMDL3 puede inhibir el
Ca 2+ ATPasa de retículo sarco / endoplásmico ( SERCA) actividad.
 Las interrupciones en las concentraciones de ER 2+ Ca pueden causar un plegamiento
incorrecto de las proteínas, y la acumulación de estas proteínas desplegadas puede
conducir al estrés ER Las cascadas de señalización UPR se inician en respuesta a este
estrés y se ha demostrado que activan las rutas JNK-AP-1 y NF-κB-IKK. 
La respuesta de estrés ER y UPR, causada por cambios en la expresión de ORMDL3,
puede iniciar la inflamación a través de la inducción de la producción de
citoquinas. Este mecanismo puede explicar el papel de ORMDL3 en la patogénesis del
asma. De hecho, Miller et al. han demostrado que en ratones ORMDL3es un gen ER
inducible por alergenos y citoquinas (IL-4 o IL-13) expresado predominantemente en
las células epiteliales de las vías respiratorias, y que activa la vía ATF6 de la expresión
regulada UPR localizada de genes de metaloproteasa, quimiocina y oligoadenilato
sintetasa.
Aunque los síntomas del asma son en gran parte impulsados por
las respuestas desreguladas de T helper tipo 2 (T H 2), las respuestas inmunes innatas
también están involucradas en la patogénesis del asma.
Los epitelios de las vías respiratorias son fundamentales para la defensa del huésped y la
regulación inmune. Estas células se encuentran entre las primeras en encontrar insultos
ambientales y juegan un papel importante en la configuración de las respuestas inmunes
aguas abajo. Cualquier desregulación de la respuesta inmune innata puede dar como
resultado una hipersensibilidad a los factores ambientales, lo que lleva a síntomas de
asma.
Dadas las múltiples líneas de evidencia que sugieren que ORMDL3 está involucrado en
la inmunidad, investigamos el papel del gen en la respuesta inmune innata de las células
de las vías respiratorias. 
los niveles elevados de ORMDL3 resultan en respuestas inflamatorias intensas que están
asociadas con el fenotipo asmático. El aumento de los niveles de proteína ORMDL3
puede a su vez alterar la homeostasis de ER, lo que lleva a una sobrecarga de ER y la
activación de la UPR, iniciando respuestas inflamatorias. Usando un modelo in vitro,
manipulamos la expresión de ORMDL3 en las células de las vías respiratorias para
determinar si una diferencia en la expresión de ORMDL3 basal afectaba las respuestas
inflamatorias o la activación de la UPR antes y después de la estimulación.

Función génica

Los genes ORM son una familia conservada que incluye ORMDL3, que recientemente
se ha identificado como un factor de riesgo potencial para el asma infantil. Partiendo de
un enfoque genómico funcional imparcial en S. cerevisiae, identificaron las proteínas
ORM como reguladores negativos de la síntesis de esfingolípidos que forman un
complejo conservado con serina palmitoiltransferasa, la primera enzima limitante de la
velocidad en la producción de esfingolípidos.  también definieron una vía reguladora en
la que la fosforilación de las proteínas ORM alivia su actividad inhibidora cuando se
interrumpe la producción de esfingolípidos. Los cambios en la expresión del gen ORM
o las mutaciones en sus sitios de fosforilación provocan una desregulación del
metabolismo de los esfingolípidos. concluyeron que su trabajo identificó las proteínas
ORM como mediadores críticos de la homeostasis de los esfingolípidos y planteó la
posibilidad de que la mala regulación de los esfingolípidos contribuya al desarrollo del
asma infantil. 
el ORMDL3 alteró la homeostasis del calcio mediada por el retículo endoplásmico (ER)
y facilitó la respuesta de proteína desplegada (UPR). La expresión heteróloga de la
proteína ORMDL3 transmembrana residente en ER humana aumentó los niveles de
calcio citosólico en reposo y la señalización de calcio mediada por ER reducida, un
efecto revertido por la coexpresión con la bomba de calcio del retículo
sarcoendoplásmico, SERCA (ATP2A1).
El aumento de la expresión de ORMDL3 también promovió una activación más fuerte
de las moléculas transductoras de UPR y los genes diana, mientras que el silenciamiento
mediado por ARNip de liberación de calcio de ER potenciada por ORMDL3 endógena
y atenuó la UPR.
ORMDL3 se une e inhibe a SERCA, lo que resulta en una concentración reducida de
calcio del RE y una mayor respuesta de proteína desplegada. 
En estudios en células epiteliales, encontraron que la sobreexpresión de ORMDL3
disminuyó tanto el UPR basal como el retículo endoplásmico (ER) inducido por
estrés. La disminución de la expresión de ORMDL3 indujo un aumento del UPR
después de la estimulación con tunicamicina o tapsigargina, lo que indica que los
niveles de expresión de ORMDL3 pueden regular el UPR y que el ORMDL3 podría ser
un factor importante para garantizar la homeostasis de la ER. 
La expresion genica
Debido a que los polimorfismos en los elementos reguladores podrían alterar la
transcripción génica de factores relacionados con la susceptibilidad para el asma, se
evaluó la expresión de genes codificados en la región asociada al asma en
17q21.mostraron que en las líneas celulares linfoblastoides transformadas con el virus
de Epstein-Barr, los niveles de transcripción del gen orosomucoide como 3 (ORMDL3)
se asociaron de manera fuerte y positiva con rs7216389, el SNP con la asociación más
fuerte con el asma. 
Esto sugirió que las variantes en este locus de susceptibilidad al asma pueden regular la
expresión de ORMDL3, que también se ha confirmado en las células sanguíneas
infectadas con rinovirus
El locus de susceptibilidad al asma 17q21 se encuentra entre 35.0 y 35.5 Mb en el
cromosoma 17 y contiene al menos 15 genes. Hasta la fecha, sin embargo, los SNP
asociados al asma se han asociado con la expresión de solo cuatro de estos genes: (i)
Ikaros zinc finger protein 3 (IKZF3), implicado en la regulación del desarrollo de
linfocitos; (ii) Gasdermin B (GSDMB), implicado en la función de barrera de células
epiteliales; (iii) Mediador de la subunidad 24 de transcripción de la ARN polimerasa II
(MED24), un componente de un complejo coactivador transcripcional que se cree que
es necesario para la expresión de la mayoría de los genes; y ORMDL3, una proteína
transmembrana del retículo endoplásmico (RE) implicada en la regulación del
metabolismo de los esfingolípidos. GSDMB y ORMDL3 han recibido la mayor
atención y su expresión mediada por genotipo también se ve afectada por la infección
por rinovirus, uno de los factores desencadenantes más comunes y poderosos para las
exacerbaciones del asma.
Se ha sugerido además que estos dos genes podrían estar coregulados, ya que sus
niveles de transcripción parecen estar conectados.

ORMDL3 y esfingolípidos
Un papel de las proteínas de orm en la regulación de la síntesis de esfingolípidos ha sido
bien establecido en la levadura durante muchos años y se ha demostrado recientemente
en células humanas. 
Las proteínas ORMDL actúan como reguladores negativos de la síntesis de
esfingolípidos interactuando con serina palmitoil-coenzima A transferasa (SPT). El SPT
cataliza la condensación de serina y palmitoil-coenzima A, el paso limitante de
la síntesis de esfingolípidos de novo
El producto de reacción, 3-cetosfinganina es inestable. Se convierte en esfinganina que
se metaboliza por distintas ceramidas sintasas a dihidroceramidas. Una dihidroceramida
desaturasa genera ceramidas que también se originan del catabolismo de los
esfingolípidos complejos (es decir, esfingomielina, gangliósidos). Los esfingolípidos
son una categoría diversa y compleja de lípidos debido a sus numerosas variaciones en
las bases esfingoides, ácidos grasos y grupos de cabeza. Varios esfingolípidos, en
particular, ceramidas, esfingosina y esfingosina 1-fosfato (S1P), funcionan como
moléculas de señalización bioactiva
La regulación del metabolismo de los esfingolípidos se entiende de forma incompleta y
probablemente sea compleja a través de múltiples mecanismos interconectados. Aunque
la síntesis deesfingolípidos de novo solo puede jugar una contribución menor al
conjunto de esfingolípidos celulares totales, los reguladores homeostáticos de la síntesis
de novo tales como ORMDL estabilizan los niveles de esfingolípidos celulares frente a
perturbaciones externas. 
Los estudios previos que vinculan el asma con los esfingolípidos se han centrado en los
mecanismos inflamatorios y alérgicos relacionados con el mediador esfingolípido S1P
el cual participa en la degranulación de mastocitos y en la hiperreactividad de las vías
respiratorias en modelos de asma alérgica y se ha centrado en el desarrollo de agentes
antiinflamatorios basados en esfingolípidos.

Los SNP ORMDL3 asociados al asma se asocian con una mayor expresión de
ORMDL. La eliminación de ORMDL1, 2 y 3 en células de mamíferos aumenta las
ceramidas, productos de la síntesis de esfingolípidos. Por lo tanto, se espera que los
SNP asociados al asma regulen negativamente al SPT, lo que da como resultado la
inhibición de la síntesis de esfingolípidos de novo. Un estudio reciente de nuestros
laboratorios sugiere que la síntesis alterada deesfingolípidos de novo conduce a la
hiperreactividad de las vías respiratorias en los pulmones de los ratones y en los anillos
bronquiales humanos y murinos. Además, observamos alteración de la homeostasis de
magnesio y respuesta contráctil al magnesio 
La actividad de SPT en el pulmón disminuyó usando myriocin, un inhibidor específico
de SPT, o usando un modelo genético de ratones con haploinsuficiencia de SPT. La
hiperreactividad aumentada asociada a las vías respiratorias no se asoció con
inflamación o hiperplasia de moco. Estos hallazgos también son respaldados por la
asociación de SNPs reportada recientemente en el locus 17q21 con hiperreactividad
bronquial sin atopía. 
La remodelación de las vías respiratorias en el asma se considera comúnmente como
una consecuencia de la inflamación sostenida de las vías respiratorias. Esta hipótesis ha
sido recientemente desafiada en tal manera que una de las vías respiratorias asmáticas
genéticamente predispuestos reacciona de una manera determinada a estímulos
ambientales (alérgicas o inflamatorias) Nuestro estudio sugiere que la homeostasis de
esfingolípidos alterada genéticamente podría ser una de esas predisposiciones. La
deficiencia genética de SPT no se ha observado en humanos. Es de destacar la
descripción reciente de dos niños no relacionados con un defecto metabólico indefinido
y una encefalopatía caracterizada por bajas concentraciones de serina (el sustrato para
SPT) en el suero y el líquido cefalorraquídeo, que también padecían asma grave.
Los esfingolípidos afectan la fuerza de la contracción del músculo esquelético y la
proliferación del músculo liso. Se desconoce el efecto de los esfingolípidos celulares
alterados en las células del músculo liso de las vías respiratorias. 
La asociación de la disminución de la síntesis de esfingolípidos de novo con
alteraciones en la homeostasis del magnesio celular y la sensibilidad contráctil alterada
al magnesio podría proporcionar un vínculo mecanístico de síntesis deesfingolípidos de
novo disminuida para la función del músculo liso. El asma se ha asociado con
concentraciones menores de magnesio intracelular y sulfato de magnesio intravenoso o
nebulizado (MgSO 4)) se usa para tratar las exacerbaciones del asma. Este enfoque
terapéutico ha sido muy controvertido con una eficacia variable. A la luz de estos
nuevos hallazgos, se podría especular que la respuesta al MgSO 4 depende del genotipo
17q21.

Conclusiones

Ninguno de los medicamentos actuales para el asma son modificadores de la

enfermedad o curativos A pesar de los tremendos esfuerzos para encontrar una
causa subyacente para el asma que pueda ser tratada terapéuticamente, ninguno
de estos ha sido exitoso. Los estudios de GWAS que utilizan el enfoque más
imparcial para encontrar el origen genético del asma tampoco han tenido aún
éxito. Sorprendentemente, sin embargo, es la coherencia con la que se ha
asociado el locus 17q21 y dentro de él ORMDL3 con el asma.  Sin este
enfoque, es poco probable que los genes en esta región se hayan identificado
principalmente como asociados con el asma. 

Cada vez está más claro que este locus está asociado con el asma de inicio
temprano y la hiperreactividad bronquial, independientemente de la
sensibilización alérgica y los fenotipos de sibilancias. Aunque la conexión
funcional de la expresión modificada de ORMDL3 no se ha realizado en
humanos, Los datos experimentales recientes que relacionan el efecto de esta
proteína sobre el asma con la homeostasis del calcio alterada, la reconstrucción
de las vías aéreas, la remodelación de las vías respiratorias y la síntesis de
esfingolípidos abren nuevos objetivos terapéuticos para el asma en sus
mecanismos básicos. Las terapias actuales para el asma se basan
principalmente en broncodilatadores para el alivio de los síntomas y en
acciones antiinflamatorias de esteroides y otros medicamentos
antiinflamatorios. 

La identificación de nuevas vías que podrían ser manipuladas terapéuticamente

en función del genotipo de un paciente es un paso importante hacia un enfoque
de medicina más personalizado para las terapias contra el asma. Las terapias
actuales para el asma se basan principalmente en broncodilatadores para el
alivio de los síntomas y en acciones antiinflamatorias de esteroides y otros
medicamentos antiinflamatorios. La identificación de nuevas vías que podrían
ser manipuladas terapéuticamente en función del genotipo de un paciente es un
paso importante hacia un enfoque de medicina más personalizado para las
terapias contra el asma. Las terapias actuales para el asma se basan
principalmente en broncodilatadores para el alivio de los síntomas y en
acciones antiinflamatorias de esteroides y otros medicamentos
antiinflamatorios. La identificación de nuevas vías que podrían ser
manipuladas terapéuticamente en función del genotipo de un paciente es un
paso importante hacia un enfoque de medicina más personalizado para las
terapias contra el asma.
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