Recibido: 13 de diciembre de 2018 | Revisado: 1 de febrero de 2019 | Aceptado: 5 de febrero de 2019 DOI: 10.

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cns.13113

ARTÍCULO ORIGINAL

Impacto procognitivo de ciproxifan (un histaminérgico H 3 antagonista del receptor) en la

recuperación de la memoria contextual después de un estrés agudo

Frédéric Chauveau 1 | Elodie De Job 1 | Betty Poly por Thomasson 1 | Raphael Cavroy 1 |

Julien thomasson 1 | Queso Dominique 1 | Daniel Beracochea 2

1 IRBA (Instituto de Investigación Biomédica del

Ejército) BP73, Bretigny-sur-Orge Cedex, Francia Resumen

2 INCIA (Instituto de Neurociencias
Cognitives et Integratives d'Aquitaine), UMR CNRS 5287,
Universidad de Burdeos, Pessac, Francia
Objetivo: Aunque los déficits cognitivos comúnmente ocurren junto con el estrés emocional
trastornos, efecto de fármacos procognitivos como H histaminérgico 3 los antagonistas de los receptores apenas se estudian sobre la
recuperación de la memoria en condiciones de estrés.

Métodos: Experimento 1. Se estudió la memoria de dos discriminaciones espaciales sucesivas (D1 luego D2) 24 horas después

Correspondencia del aprendizaje en un tablero de cuatro agujeros en ratones. Ciproxifan, antagonista del receptor H3 ( ip 3 mg / kg) y estrés agudo
Frédéric Chauveau, IRBA (Instituto de Investigaciones
(tres descargas eléctricas; 0,9 mA; 15 ms) se administraron 30 y 15 minutos respectivamente antes de la prueba de
Biomédicas del Ejército Francés) BP73, Bretigny-sur-Orge

Cedex, Francia. recuperación de la memoria. Se realizó inmunotinción de fos para evaluar la actividad neuronal de varias áreas del cerebro. Experimentar
Correos electrónicos: fchauveau@gmail.com , frederic.

chauveau@intradef.gouv.fr
2. Se evaluaron los efectos del ciproxifán y el estrés agudo sobre el comportamiento similar a la ansiedad en el laberinto en positivo elevado
Información de financiación

Esta investigación fue apoyada por el Service de Santé des

y la actividad glucocorticoide utilizando un ensayo de corticosterona plasmática.

Armées, por el CNRS y por una beca (PEA 10co703) de la
Direction Generale de l'Aréma (DGA, Francia). Esta
investigación no recibió ninguna subvención específica de
ninguna agencia de financiación del sector comercial.
Resultados: Experimento 1. Ciproxifan aumentó la recuperación de la memoria de D2 en condición sin estrés y de
D1 en estrés uno. Ciproxifanmitigó el aumento inducido por el estrés de la expresión de Fos en la corteza preliminar
e infralímbica, la amígdala central y basolateral y el CA1 del hipocampo dorsal. Experimento 2. Ciproxifan atenuó el

comportamiento similar a la ansiedad inducida por el estrés y el aumento de corticosterona plasmática.

Conclusión: Ciproxifan mejoró la recuperación de la memoria contextual tanto en condiciones de estrés como

sin estrés sin exacerbar las respuestas conductuales y endocrinas a

estrés. En general, estos datos sugieren la posible utilidad de H 3 antagonistas de los receptores como potenciadores cognitivos

tanto en condiciones de estrés como sin estrés.

KE YWO RDS

Antagonista del receptor H3, compuestos procognitivos, estrés

1 | INTRODUCCIÓN propiloxi) fenilcetona) es una histamina H extremadamente potente 3

receptor (H 3 R) agonista / antagonista inverso que mejora la liberación de histamina y

La histamina H 3 receptor es un autorreceptor inhibidor central ubicado en las terminales aumenta la atención y el estado de alerta sostenidos

nerviosas histaminérgicas que se encuentran principalmente en
neuronas colinérgicas y dopaminérgicas. La activación del receptor H3 resultó en una
reducción de la liberación de histamina en el cerebro, mientras que su inhibición (por
estados. 4-6 Tanto la tioperamida (un potente antagonista de HRH3) como el ciproxifán mejoran la
memoria de trabajo 4,7-10 y memoria a largo plazo 11-17 y contrarrestar la amnesia inducida por
escopolamina. 11,12,18-21

agonista inverso o antagonista) aumentó la liberación de histamina 1-3. Ciproxifan El uso terapéutico de compuestos procognitivos podría integrarse en un contexto

(ciclopropil 4- (3- (1H-imidazol-4-ilo) estresante. De hecho, los pacientes que sufren

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de la licencia de atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite
correctamente.
© 2019 Los Autores. Neurociencia y terapéutica del SNC Publicado por John Wiley & Sons Ltd.

832 | wileyonlinelibrary.com/journal/cns CNS Neurosci Ther. 2019; 25: 832–841.

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los déficits cognitivos a menudo muestran trastornos de ansiedad 22 y recuperación de la D2 en condiciones de estrés o sin estrés. Se ha descubierto que la inmunohistoquímica Fos

memoria dependiente del hipocampo de estrés extraño. 23 El efecto deletéreo del estrés sobre es una herramienta poderosa para identificar las modificaciones de la actividad neuronal en

las funciones cognitivas se observa en los trastornos relacionados con el estrés como la áreas del cerebro, particularmente después del estrés. Por ejemplo, el número de células

ansiedad y la depresión. 24-26 En tal contexto, el sistema histaminérgico es un objetivo relevante inmunoteñidas aumentó en la amígdala de animales sometidos a situaciones estresantes. 45,46 Por

porque la histamina es un indicador de la respuesta al estrés. 27-32 ya que el estrés es un
potente activador de las neuronas histamínicas en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo. 33 Una
opinión de consenso es que los antagonistas de la histamina tienen más impacto en las tareas
que tienen un componente de ansiedad. 34 Por ejemplo, se ha encontrado que ciproxifan previno
los efectos deletéreos de la exposición al estrés crónico en la memoria espacial. 35 Por el
contrario, la administración central de histamina también puede aumentar la corticosterona
plasmática a través de su acción sobre los neuropéptidos hipotalámicos. 36 y promueve un
comportamiento similar a la ansiedad. 37-40
lo tanto, en un primer experimento, el impacto de ciproxifan en la expresión de Fos se realizó
en áreas del cerebro involucradas en la tarea conductual de CSD como la corteza prefrontal
(PrL para prelímbica e Il para corteza infralímbica), el hipocampo dorsal (CA1, CA3 para
Cornu Ammonis áreas 1 y 3 y DG para circunvolución dentada) y núcleo lateral (LA),
basolateral (BLA) y central (CeA) de la amígdala. Se diseñó un segundo experimento para
estudiar el efecto de ciproxifan 3 mg / kg sobre la reactividad emocional en el comportamiento
de laberinto en cruz elevado (EPM) y los niveles plasmáticos de corticosterona. 47 Este
segundo experimento se diseñó para determinar si la dosis procognitiva de 3 mg / kg de

ciproxifan podría disociarse de su impacto emocional.

Ahora se necesitan esfuerzos de investigación para determinar el impacto emocional

de H 3 Antagonistas R a dosis procognitivas.

Aunque numerosos estudios se refieren a la acción procognitiva de

3 mg / kg de ciproxifán en condiciones de control (sin estrés), 4.8-11 su acción cognitiva en la

2 | MATERIAL Y MÉTODOS
memoria dependiente del hipocampo en condiciones de estrés aún no ha sido estudiada y más

particularmente en la fase de recuperación. 41 Con ese objetivo, investigamos los efectos de un

2.1 | Animales
estrés agudo (tres descargas eléctricas de 0,9 mA) en la memoria en una tarea de

discriminación espacial serial contextual (CSD) donde el estrés no está directamente asociado 144 sujetos eran ratones machos de 3 meses de edad de la cepa endogámica C57Bl / 6J

con la tarea de memoria. En la tarea de CSD, los ratones aprendieron dos discriminaciones obtenida de Charles River y asignados al Experimento 1 (ocho grupos de 13; n = 104) y

sucesivas y 24 horas más tarde se prueban para la memoria de la primera o segunda Experimento 2 (cuatro grupos; n = 40). Todos los ratones se mantuvieron en una colonia

discriminación utilizando un contexto interno distinto en ratones. 42 Anteriormente mostramos ventilada a 22 ± 1 ° C, bajo un ciclo de luz-oscuridad 12:12 (luces encendidas a las 7:00 a.m). Se

que la memoria de la primera discriminación involucró al hipocampo dorsal en condición sin les proporcionó comida y agua ad libitum. Los ratones se alojaron (5 animales / jaula) durante

estrés, mientras que la memoria de la segunda discriminación involucró la corteza prefrontal y 4 semanas después de la llegada y luego se alojaron en una única vivienda 1 semana antes

la amígdala en condición de estrés. 43,44 Usando este modelo de comportamiento, investigamos del comienzo de cada experimento. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las

en un primer experimento los efectos de la inyección previa a la prueba de 3 mg / kg de Directrices del Consejo de las Comunidades Europeas (Directiva 2010/63 / UE) y el comité de

ciproxifan en la memoria de D1 y ética local (IMASSA # 1101).

FIGURA 1 Protocolo de discriminación espacial serial contextual (CSD). Los ratones eran ip inyectados (solución de vehículo para todos los grupos) 30 minutos antes de la fase de adquisición y luego

fueron expuestos a la primera discriminación D1 (solo un agujero en 4 es cebado aleatoriamente con diez gránulos de sacarosa de 20 mg) en un piso específico (blanco y liso; uso aleatorio para cada

ratón). Tenga en cuenta que cada tratamiento se realiza en una habitación específica. En la segunda discriminación (D2), el agujero cebado está en la esquina opuesta a la discriminación 1 y se cambia el

color y la textura del piso (negro y rugoso). Al día siguiente, los ratones fueron tratados aleatoriamente ( ip inyección y estrés agudo, 30 y 15 min antes de la prueba de comportamiento respectivamente).

Durante la fase de prueba de recuperación, no se ceba ningún agujero y los ratones se expusieron aleatoriamente al piso D1 o D2 (grupos independientes) después del tratamiento.
834 |
2,2 | Procedimientos
2.2.1 | Experimento 1: efectos del ciproxifan en la memoria y las
actividades neuronales
Tarea de discriminación serial contextual (CSD)
Después de 3 días de restricción de alimentos para mantener el 90% del peso corporal inicial,
los ratones aprenden dos discriminaciones espaciales (D1 luego D2) en un aparato de tablero
de cuatro hoyos (45 × 45 × 30 cm; Sala A; Figura 1). En el suelo, cuatro orificios que se abren
en una taza de comida (tres de diámetro x 2,5 cm de profundidad) se ubicaron a 6 cm de las
paredes laterales. Durante la sesión de adquisición, las dos discriminaciones en serie se
diferenciaron por el color (negro versus blanco) y la textura (rugosa versus suave) del piso. Para
D1, diez gránulos de sacarosa de 20 mg (BIOSERV, Francia) estaban disponibles sólo en un
agujero elegido al azar. Para D2, se colocaron diez gránulos en el orificio simétrico opuesto. Las
señales espaciales ambientales (fuera del tablero) se hicieron con hojas de papel de colores y
rayas colocadas a 1,00 m por encima del tablero de cuatro orificios. Estas señales alocéntricas
permanecieron en el mismo lugar para las discriminaciones D1 y D2 y también para la prueba
de recuperación de memoria. Por lo tanto, ambas discriminaciones D1 y D2 se diferenciaron
solo por las señales contextuales internas (piso).
24 horas después de la adquisición, la recuperación de la memoria se probó en D1 o en D2
utilizando el piso específico de cada adquisición. Se permitió que los ratones exploraran libremente el
aparato y se evaluó el rendimiento midiendo el número de inmersiones de cabeza en cada orificio
durante 6 minutos sin gránulos en el aparato. Todos los ratones probados en la fase de recuperación
se incluyeron en las estadísticas. Se calcularon los siguientes parámetros: (a)% de respuestas
correctas (número de caídas de cabeza en el agujero previamente cebado en el mismo contexto de
piso / número total de caídas de cabeza × 100), (b)% de respuestas espaciales: respuestas de
interferencia ( número de caídas de cabeza en el agujero previamente cebado en el otro contexto del
piso / número total de caídas de cabeza × 100) + respuestas correctas. Las respuestas espaciales se
refieren específicamente a las inmersiones de cabeza en los dos agujeros previamente cebados,
independientemente del piso utilizado en la fase de adquisición. Así, en el marco de nuestro análisis,
las respuestas espaciales dependieron exclusivamente del conocimiento de las señales alocéntricas
externas que permanecieron estables durante el aprendizaje de D1 y D2 y durante la fase de prueba.
Por el contrario, las respuestas "correctas" surgen como un índice de la memoria contextual que puede
considerarse que refleja una memoria única relacionada con un evento. 48
Administración de Drogas
Todos los animales se inyectaron intraperitonealmente con vehículo 30 minutos antes de la
fase de adquisición (solución salina al 0,9%; 0,1 ml / 10 g de peso corporal; Figura 1).
Durante la sesión de prueba, los animales recibieron aleatoriamente la solución del vehículo o
ciproxifan (3 mg / kg / peso corporal diluido en una solución salina al 0,9%) 30 minutos antes
de la evaluación del comportamiento. La dosis de ciproxifan se eligió de acuerdo con estudios
previos. 4.8-11
Administración de estrés
Quince minutos antes de la prueba de comportamiento (pruebas CSD y EPM), los ratones fueron
elegidos al azar y colocados en la jaula de administración de estrés.
CHAUVEAU Et al.
durante 1 minuto. Se administraron tres descargas eléctricas ineludibles consecutivas
(0,9 mA; 15 ms) cada 20 segundos.
Procedimiento inmunohistoquímico
Noventa minutos después de la prueba, se sacrificó a los ratones bajo anestesia profunda
(ketamina 200 mg / kg, xilazina 20 mg / kg, ip) y se les extrajo el cerebro después de una
infusión de paraformaldehído al 4%. Se incubaron cortes de cerebro (50 µm de espesor)
durante la noche a 4 ° C con un anticuerpo primario específico de la proteína Fos (PC38,
Calbiochem), luego con un anticuerpo secundario biotinilado (Interchim) 2 horas a
temperatura ambiente y finalmente con la avidina-biotina- complejo de peroxidasa
Vectastain ® ( Abcys). C - Se reveló inmunorreactividad de Fos usando NovaRed ® kit de
sustrato de peroxidasa (Vector Laboratories). El análisis se realizó en la corteza prefrontal
(PrL para prelímbica e Il para la corteza infralímbica), hipocampo dorsal (CA1, CA3 para
las áreas 1 y 3 de Cornu Ammonis y DG para el giro dentado) y amígdala (LA, BLA, CeA
para lateral, basolateral y núcleo central respectivamente) de acuerdo con el atlas de
cerebro estereotáxico de ratón de Paxinos y Franklin. 49 Las imágenes digitales se
capturaron con un aumento de 10x utilizando una Olympus (BX50) y se analizaron
mediante un software de análisis de imágenes (Icy versión 1.7.3.0; icy.bioimageanalysis.
Org). En todas las etapas, el experimentador estaba ciego a los grupos experimentales.
Las rodajas que mostraban una tinción Fos clara y fiable se combinaron de animales que
realizaban D1 o D2. Se examinaron bilateralmente tres secciones de cada animal, y el
número de núcleos positivos / mm 2 se promedió (8-12 animales / grupo; 3 rebanadas por
animal) y se expresaron en recuentos medios ± SEM en variaciones relativas en
comparación con los controles ingenuos (animal privado de alimento que permaneció en la
habitación de los animales que fueron excluidos de la fase de adquisición).
2.2.2 | Experimento 2: efectos de ciproxifan y estrés sobre la
reactividad conductual y endocrinal
Protocolo general
Se realizaron inyecciones de fármaco (vehículo o ciproxifán 3 mg / kg) y estrés (tres
descargas de 0,9 mA), respectivamente, 30 minutos y 15 minutos antes de la EPM. Los
ratones se asignaron aleatoriamente a cuatro grupos experimentales (NS Veh; NS Cipro3,
Str Veh; Str Cipro3).
Laberinto plus elevado
El EPM constaba de dos brazos abiertos (30 cm de largo, 7 cm de ancho) y dos brazos cerrados
(paredes laterales de 24 cm de alto) elevados a 38 cm del suelo. La intensidad de la luz se controló
antes del experimento (100 lux en brazos abiertos; <10 lux en brazos cerrados). El comportamiento
se registró a los 5 minutos mediante un sistema de seguimiento de video (Viewpoint, Francia) que
permite medir la distancia recorrida y el tiempo de carrera. Se tomaron dos medidas de reactividad
similar a la ansiedad. La primera fue la distancia a los brazos abiertos y la segunda fue la relación
entre el tiempo pasado en los brazos abiertos dividido por el tiempo total pasado en todos los
brazos (relación de tiempo). La exploración de los brazos abiertos se correlaciona negativamente
con el estado similar a la ansiedad. La exploración en brazos cerrados se utiliza como índice de
actividad locomotora.
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TABLA 1 Actuaciones conductuales durante la fase de adquisición en la tarea CSD

Tratamiento para la fase de prueba de recuperación Discriminación por adquisiciones 1 Discriminación por adquisición 2

DROGA ESTRÉS DISCRIBIR NO Inmersiones totales de cabeza % de visitas al pozo con cebo Inmersiones totales de cabeza % de visitas al pozo con cebo

VEH NS D1 11 46,5 ± 5,9 37,9 ± 5,2 59,4 ± 6,9 57,2 ± 2,7

VEH NS D2 13 48,1 ± 4,2 38,5 ± 4,1 61,4 ± 6,8 55,1 ± 6,2

CIPRO3 NS D1 13 50,8 ± 7,1 42,5 ± 6,3 65,8 ± 5,6 54,5 ± 5,1

CIPRO3 NS D2 11 51,5 ± 4,1 44,8 ± 6,1 63,4 ± 7,1 58,4 ± 4,3

VEH ESTRÉS D1 10 50,1 ± 7,7 40,3 ± 5,2 66,7 ± 5,1 56,8 ± 3,8

VEH ESTRÉS D2 13 49,2 ± 8,4 39,6 ± 9,8 65,2 ± 8,1 63,6 ± 5,5

CIPRO3 ESTRÉS D1 12 48,9 ± 6,5 43,1 ± 7,5 62,5 ± 4,1 59,2 ± 5,1

CIPRO3 ESTRÉS D2 12 50,7 ± 7,2 40,9 ± 8,3 69,3 ± 6,1 60,8 ± 3,9

MEDIA TOTAL 49,8 ± 7,5 41,0 ± 8,4 64,2 ± 9,7 58,2 ± 9,1

Para los ocho grupos estudiados, la eficacia (columna "N"), la discriminación (DISCRI), el fármaco (VEH = vehículo; CIPRO3 = ciproxifán 3 mg / kg) y el estrés (estrés = 3 descargas eléctricas agudas de 0,9 mA; NS = sin estrés)

son mencionado. Los datos se expresan mediante la media + SEM del total de caídas de cabeza (cuatro agujeros) y el% de visita del agujero cebado (1 sobre 4) durante 6 min de la fase de adquisición para Disciminitación 1 (D1)

y para Discriminación 2 (D2). Todos los ratones están incluidos en la prueba de recuperación de memoria.

Corticosterona plasmática agujero, tanto por discriminación 1 como por discriminación 2) ( P> 0,10 en todos los análisis).

Al final de la tarea de EPM, los animales fueron decapitados, la sangre del tronco se centrifugó

inmediatamente a 4 ° C y el plasma se almacenó a -20 ° C hasta el ensayo de corticosterona. Las Fase de prueba (ver Figura 2).

concentraciones de corticosterona se cuantificaron usando un kit de inmunoensayo enzimático

comercial (DetectX, Arbor Assays). El límite de detección de este ensayo fue 1,7 µg / dL, que es 4 Respuestas correctas

veces menor que el valor mínimo (8,05 µg / dL) obtenido en el presente estudio. Los porcentajes de respuestas correctas estuvieron por encima del nivel de probabilidad (25%) para Vehículo -

D1, Cipro - D1 y Cipro - D2 en animales no estresados ( t = 7,96,

P < 0,0001; t = 2,04, P < 0,05; t = 4.5, P < 0.01, respectivamente) y para Vehículo - D2, Cipro -

D1 y Cipro - D2 en ratones estresados ( t = 10.01,

2.2.3 | análisis estadístico
P < 0,0001; t = 2,95, P < 0.01 y t = 2,98, P < 0,01 respectivamente). Un ANOVA global

La normalidad de la distribución se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Los datos se muestran reveló una interacción significativa entre drogas, discriminación y factores de estrés (F (3,

con un gráfico de barras que representa la media ± SEM (media del error estándar). Se realizó un 87) = 20,3; P = 0,0001; Figura 2A).

análisis factorial de varianza (ANOVA) de una o dos vías de los factores de estrés y del fármaco para

los análisis de comportamiento (experimentos 1 y 2) y el ensayo de corticosterona plasmática seguido Respuestas correctas en animales no estresados

de comparaciones post hoc (prueba de comparación múltiple de Scheffe; ajuste del método de dos

caras). En la medida en que el estrés aumente la inmunorreactividad de Fos, 50 no se realizó la Efecto ciproxifan En condición sin estrés, ANOVA reveló una interacción significativa

interacción entre la droga y los factores de estrés. Por lo tanto, el efecto del fármaco sobre la tinción de entre drogas y discriminación (F (2,

Fos en animales no estresados se analizó independientemente de los animales estresados por 41) = 19,70; P < 0,0001). Ciproxifan 3.0 mg / kg disminuyó el% de respuestas correctas en

medio de t prueba. El nivel de significancia se fijó en P < 0,05, los resultados no significativos se D1 (32.4% ± 6.6% para el grupo de ciproxifan versus

informan como NS. El análisis estadístico se realizó utilizando Statistica ® 7.0. software. 48,5% ± 2,3% para vehículos; Scheffeposthoctest, P < 0,05) pero aumentó las tasas de respuestas

correctas D2 (41,3% ± 3,6% frente a 27,6% ± 3,0%; P < 0,05).

Efecto de discriminación Los ratones tratados con vehículo mostraron un porcentaje más alto de

respuestas correctas para D1 (48,5% ± 2,3%) en comparación con D2 (27,6% ± 3,0%;

3 | RESULTADOS
Scheffeposthoctest: P < 0.01) mientras que el% de respuestas correctas de los animales tratados con

ciproxifan no fue diferente entre ambas discriminaciones (32.4% ± 3.6% vs 41.3% ± 3.6% para D1 y D2
3,1 | Experimento 1: Impacto de ciproxifan en la recuperación de la memoria y las
respectivamente; NS).
actividades neuronales en condiciones de estrés y sin estrés

Respuestas correctas en animales estresados

3.1.1 | Discriminación serial contextual (CSD)

Efecto ciproxifan En condiciones de estrés, ANOVA también reveló una interacción

Adquisición. El número de animales por grupo se menciona en la Tabla 1. No se significativa entre la droga y la discriminación (F (2,

observaron diferencias significativas entre los grupos tanto para el número total como para 46) = 5,56; P < 0.05): ciproxifan aumentó el% de respuestas correctas en D1 (3.6% ±

el porcentaje de caídas de cabeza en el cebo. 3.7% para el grupo de ciproxifan versus 25.3% ± 3.3%
836 | CHAUVEAU Et al.

FIGURA 2 Actuaciones de recuperación de memoria en la tarea CSD. El porcentaje de respuestas correctas (A) y espaciales (correctas + interferentes; B) están representadas por la media + SEM en función

del grupo (Veh para vehículo; Cipro3 para ciproxifan 3 mg / kg), estrés y discriminación. Comparación con los niveles de probabilidad (25% para respuestas correctas y 50% para respuestas espaciales;

estudiante t prueba): * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001. Efecto de ciproxifan (prueba post hoc de Scheffe): • P < 0.05, •• P < 0,01. Para mayor claridad, no se mencionan los análisis post hoc de los efectos del

estrés y la discriminación. Los números de ratones por grupo se mencionan en la Tabla 1 según los ratones incluidos en la fase de adquisición están todos incluidos en el análisis de la prueba de recuperación

de memoria

para vehículos; Prueba post hoc de Scheffe, P < 0,05) pero se ahorraron% de respuestas Efecto ciproxifan
correctas para D2 (37,9% ± 4,3% frente a 44,7% ± 2,0%; NS). En animales no estresados, ciproxifan aumentó significativamente las células positivas para

Fos en el BLA (relación × 1,7; NS Veh. Versus NS Cipro3, no apareado t prueba: t = 2,20, P <
Efecto de discriminación Los ratones tratados con vehículo mostraron un porcentaje más alto de
0,05; Figura 3C) y con tendencia en CeA (ratio: × 1.8; t = 1,96, P = 0,06) y PrL (relación: × 1,3;
respuestas correctas para D2 (44,7% ± 2,0%) en comparación con D1 (25,3% ± 3,3%;
t = 1,87,
Scheffeposthoctest: P < 0.01) mientras que el% de respuestas correctas de los animales tratados con
P = 0,07; Figura 3A). No se observó efecto de ciproxifan en animales estresados.
ciproxifan no fue diferente entre ambas discriminaciones (36.0% ± 3.7% vs 37.9% ± 4.3% para D1 y D2

respectivamente; NS).

Efecto de estrés
Efecto de estrés sobre las respuestas correctas
En ratones tratados con vehículo, el estrés aumentó significativamente la expresión de Fos en el IL
En el grupo de vehículos, el estrés alteró de manera diferente las tasas de respuestas correctas en
(relación: × 1,6; NS Veh. Versus Str. Veh.; t = 4,19, P < 0,001), PrL (relación: × 1,6; no apareado t prueba, t
función de la discriminación (interacción entre discriminación y estrés: F (2, 38) = 54,97; P < 0,0001):
= 3,52, P < 0,01), el CA1 (relación: × 2,5;
disminuyó la recuperación de respuestas correctas D1 (de 48,5% ± 2,3% para vehículos vehículos
t = 2,22, P < 0,05), BLA (relación: × 1,6; t = 2,84, P < 0,01) y CeA (relación × 2,7; t = 5,46, P < 0,0001).
no estresados a 25,3% ± 3,3% para grupos vehículos estresados; P < 0,0001) pero aumentaron
En contraste, el estrés no alteró la expresión de Fos en los animales tratados con ciproxifan en
las respuestas correctas para D2 (de 27,6% ± 3,0% para NS Veh. A 44,7% ± 2,0% para Str.Veh.; P
ninguna área del cerebro.
< 0,001). Por el contrario, para los animales tratados con ciproxifa, el estrés no alteró las

respuestas correctas cualquiera que sea la discriminación (F (2, 49) = 0,80, NS).

3,2 | Experimento 2

3.2.1 | Laberinto plus elevado

Respuestas espaciales

Un ANOVA global no reveló una interacción significativa entre la droga, la discriminación y los Distancia recorrida en brazos abiertos ( Figura 4A). Un ANOVA de dos vías realizado en todos los

factores de estrés (F (3, 87) = 0.04; NS; Figura 2B). El rendimiento de las respuestas espaciales grupos mostró un efecto no significativo del fármaco (F (1,

estuvo por encima del nivel de probabilidad (50%; 36) <1,0), un efecto significativo del estrés (F (1, 36) = 16,9; P = 0,001) y una interacción no

t = 6,76, t = 6.01, t = 15,32, t = 6,82, t = 9.16, t = 9.18, t = 14.23 y significativa entre fármacos y estrés (F (2, 36) = 2,5;

t = 8,69, P < 0,0001 para todos los grupos, respectivamente, vehículo NS-D1, vehículo P = 0,12).

NS-D2, cipro3 NS-D1, cipro3 NS-D2, vehículo Str-D1, vehículo Str-D2 ,, cipro3 Str-D1 y

cipro3 Str-D2). Efecto de estrés

No se encontró ningún efecto de estrés significativo sobre la distancia del brazo abierto en ratones

tratados con ciproxifan (235,1 ± 37,2 cm frente a 151,2 ± 29,7 cm para animales tratados con
3.1.2 | Expresión de fos en hipocampo, corteza prefrontal y
ciproxifan no estresados y estresados, respectivamente; NS). En contraste, el estrés redujo la
amígdala
distancia recorrida en brazos abiertos en animales tratados con vehículo (288,6 ± 18,2 cm frente a

En todos los grupos, la prueba de comportamiento de CSD aumentó significativamente la inmunotinción de Fos en 100,6 ± 25,9 cm para animales tratados con vehículo no estresados y estresados, respectivamente;

comparación con los ratones ingenuos (sin comportamiento) ( P < 0,0001 en todas las comparaciones y para todas

las áreas del cerebro). P < 0,01).

CHAUVEAU Et al. | 837

Veh NS Cipro3 NS Veh Str Cipro3 Str

PrL

CA1

BLA

(A) (SI) (VS)

FIGURA 3 Expresión de la proteína Fos inducida por estrés agudo y ciproxifan después de la tarea de CSD. Parte superior. Microfotografías representativas de neuronas
inmunopositivas Fos en el PL, el CA1 del hipocampo y el BLA de la amígdala (aumento × 20; barra de escala: 100 µm).
Parte inferior. El número de células positivas para Fos se expresa mediante la media + SEM en relación con el nivel del animal ingenuo para la corteza prefrontal (IL = corteza infralímbica; PrL = corteza
preliminar; A) hipocampo dorsal (CA1; CA3 para cornu ammonis; DG = circunvolución dentada; B) y amígdala (LA = amígdala lateral; BLA = amígdala basolateral; CeA = amígdala central; C). La media se

calculó a partir de tres cortes de cerebro representativos para los grupos de vehículo (Veh) y ciproxifan 3 mg / kg (Cipro3). Efecto de estrés (no emparejado t prueba): * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.

Efecto ciproxifan (no apareado t prueba):

• P < 0,05. Los números de ratones por grupo son: Il (11, 8, 12, 10), PrL (11, 8, 12, 10), Hippocampus (12, 13, 15, 13), Amígdala (12, 9, 13, 11 ) para Vehicle Nonstress, Ciproxifan
Nonstress, Vehicle Stress y Ciproxifan Stress respectivamente.

Distancia recorrida en brazos cerrados ( Figura 4B). Un ANOVA de dos vías realizado en todos (23,3% ± 4,8%; vs 12,9% ± 4,0% respectivamente para los grupos Cipro3 y Veh.; NS).

los grupos mostró un efecto no significativo del fármaco (F (1,

36) <1.0), de estrés (F (1, 36) = 3.50; NS) ni una interacción significativa entre la droga y

los factores de estrés (F (2, 36) = 0.41; NS). Efecto de estrés

Razón de tiempo en brazos abiertos ( Figura 4C). Un ANOVA bidireccional realizado en todos No se encontró ningún efecto de estrés significativo en los ratones tratados con ciproxifan (de

los grupos mostró un efecto no significativo del fármaco (F1, 30,2% ± 4,8% a 23,3% ± 4,78% para los grupos tratados con ciproxifan sin estrés y con estrés

36) = 0,1) pero un efecto significativo del estrés (F (1, 36) = 11,3; P = 0.01) y una tendencia respectivamente; NS). En contraste en los vehículos, el estrés disminuyó el porcentaje de tiempo

hacia la significancia en la interacción entre factores (F (2, 36) = 3.59; P = 0,06). en brazos abiertos (de

37,5% ± 3,4% a 12,9% ± 4,0% para los grupos tratados con vehículo sin estrés y sin estrés

respectivamente; P < 0,01).

Efecto ciproxifan Ratio de entrada. Un ANOVA de dos vías realizado en todos los grupos mostró un efecto no

Ciproxifan no modificó significativamente la razón de tiempo de brazo abierto tanto en animales no significativo del fármaco (F (1, 36) = 0,75), un efecto no significativo del estrés (F (1, 36) = 0,58) y una

estresados (30,2% ± 4,8%; frente a 37,5% ± 3,7%, respectivamente, para los grupos NS Cipro3 y interacción no significativa entre el fármaco y el estrés (F (2, 36) = 0,89; datos no mostrados).

NS Veh; NS) como en animales estresados

838 | CHAUVEAU Et al.

FIGURA 4 Niveles elevados de corticosterona y laberinto

plus (experimento 2). La distancia en brazos abiertos y

brazos cerrados se expresa en centímetros y se representa

por la media + SEM para animales no estresados (gráfico

de barras izquierda) y estresados (derecha). Ciproxifan 3

mg / kg (Cipro3; gráfico de barras negro) y el vehículo (Veh;

blanco) fueron ip administrado 30 min antes de la conducta

EPM. Los niveles de corticosterona (µg / dL) se obtuvieron

de la sangre del tronco recolectada inmediatamente después

del comportamiento de EPM. Efecto de estrés (prueba post

hoc de Scheffe): ** P < 0,01. El número de ratones por grupo

es el siguiente: n = 11, 7, 14 y 8 para vehículo sin estrés,

Ciproxifan sin estrés, vehículo con estrés y Ciproxifan Stress,

respectivamente

que ya eran altos (alrededor del 70%) en los animales de control, lo que sugiere probablemente un
3.2.2 | Niveles de corticosterona en plasma
efecto techo. Por el contrario, se observa un impacto procognitivo de ciproxifan en la memoria

Un ANOVA de dos vías realizado en todos los grupos mostró un efecto significativo del estrés contextual (ver también 15,21). La conservación de la recuperación de la memoria espacial pero no

(F (1, 36) = 15.52; P < 0,001), pero no de fármaco (F (1, contextual después del estrés en la tarea CSD concuerda con los estudios que muestran que las

36) = 1,91; NS) y una interacción no significativa entre fármacos y estrés (F (2, formas flexibles de memoria son más vulnerables a los efectos nocivos del estrés en comparación

36) = 1,45; NS; Figura 4D). con las estables. 51 La memoria espacial en el procedimiento CSD evalúa un componente de

memoria de referencia. En contraste, las respuestas "correctas" dependían de la recuperación de un

Efecto de estrés contexto interno único (piso) que está asociado a una ubicación espacial específica; por lo tanto, la

El estrés no alteró significativamente los niveles plasmáticos de corticosterona en animales memoria contextual podría ser un índice de los procesos de memoria flexible involucrados en la

tratados con ciproxifan (de 22,2 ± 2,0 µg / dL a 29,1 ± 1,9 µg / memoria declarativa en los animales. 48 Una contribución específica de nuestro estudio es mostrar

dL, respectivamente, para los grupos NS Cipro3 y Str Cipro3; NS) mientras que aumentó los que esta mejora se observa en la fase de recuperación de los procesos de memoria, y tanto en

niveles del grupo de vehículos (de 15,8 ± 2,3 µg / dL a condiciones de no estrés como de estrés. De hecho, se ha informado que la histamina puede actuar

28,6 ± 3,6 µg / dL, respectivamente, para NSvehicle yStrVehicle: P < 0,01). de manera diferente sobre la consolidación de la memoria según el componente emocional de la

tarea. 52-54 El hecho de que se observe un efecto de mejora de la memoria tanto en condiciones de

estrés como sin estrés en ratones tratados con ciproxifan puede deberse a la

4 | DISCUSIÓN

Los principales resultados son los siguientes. En el experimento 1, ciproxifan (3 mg / kg) mejoró la

recuperación de la memoria contextual tanto en condiciones de estrés como sin estrés. Ciproxifan hecho de que los antagonistas de H 3 Los receptores tienen una amplia gama de efectos sobre

aumentó la expresión de Fos en la amígdala basolateral solo en condiciones de reposo. Destacar el varios sistemas de neurotransmisores (acetilcolina, dopamina)

aumento del número de células Fos positivas en la corteza prelímbica e infralímbica, el hipocampo (CA1) involucrados en diferentes niveles en los procesos de memoria.

y la amígdala (núcleos basolateral y central) solo en los animales tratados con vehículo. En el En la tarea de CSD, en condiciones de estrés y sin estrés, tanto D1 como D2 se recuperan

experimento 2, el estrés aumentó el comportamiento similar a la ansiedad y la corticosterona plasmática de forma precisa e igual en ratones tratados con ciproxifan, en contraste con los ratones tratados

solo en vehículos que mostraban un efecto amortiguador de ciproxifan (3 mg / kg) tanto en la reactividad con vehículo no estresados (D1> D2) o estresados (D2> D1). La inmunotinción de Fos mostró

emocional como endocrinal al estrés. que ciproxifan en animales no estresados aumentaba la inmunorreactividad de Fos en el BLA y

solo una tendencia para la corteza prelímbica y la amígdala central que se había encontrado

previamente para sostener la recuperación de la memoria de D2. 43,44 Uno esperaría un aumento de

los niveles de Fos en el hipocampo de animales no estresados con ciproxifan porque trabajos
4.1 | Estrés, ciproxifán y recuperación de la memoria
anteriores mostraron un papel crucial del hipocampo en la recuperación de D1. Esta discrepancia

Se ha informado que los compuestos que activan los receptores de histamina H1 y / o H2 o que puede deberse a la falta de sensibilidad de la inmunotinción de Fos y / o el comportamiento puede

aumentan la liberación de histamina (a través del bloqueo del receptor de histamina H3) mejoran estar relacionado con otra actividad del área del cerebro conectada a la
sustancialmente los procesos de memoria. 4.7-9.11-16

En nuestro estudio, ciproxifan no modificó el rendimiento de la memoria espacial

CHAUVEAU Et al. | 839

hipocampo (p. ej., corteza entorrinal o tálamo medio-dorsal). Por el contrario, en condiciones de enfatizó la utilidad del antagonista del receptor H3 para mejorar las funciones cognitivas

estrés, no hay un impacto significativo de ciproxifan sobre la inmunorreactividad de Fos en tanto en condiciones de estrés como sin estrés.

comparación con los vehículos estresados que pueden explicar la mejora inducida por

ciproxifan de la recuperación de D1. Uno esperaría un aumento de la inmunotinción de Fos en

EXPRESIONES DE GRATITUD
dHPC en este grupo. Esta discrepancia puede deberse al hecho de que el estrés ya indujo una

tinción importante de Fos en estas áreas del cerebro, lo que evita la observación de un impacto
adicional de ciproxifan en el número de células inmunopositivas. También es posible que la
expresión de Fos pueda cambiar de forma dinámica y distintiva con el tiempo después del
estrés en ratones tratados con ciproxifan en comparación con vehículos estresados, evitando
cualquier observación de ciproxifan o estrés 90 minutos después de las pruebas de
Agradecemos a Mathieu Coutan del IRBA por la asistencia técnica experta. Este trabajo se ha
beneficiado de las facilidades y la experiencia de la plataforma de imágenes del IRBA.
También queremos agradecer a la Dra. Frances Ash por la revisión del idioma (contacto:
ashberac@free.fr ).

comportamiento.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

4.2 | Niveles de estrés agudo, ciproxifán, ansiedad y

ORCID
corticosterona
Frédéric Chauveau https://orcid.org/0000-0002-5322-6877
Las concentraciones plasmáticas de corticosterona aumentan después del estrés solo en los

animales tratados con vehículo, mientras que ciproxifan bloqueaba el aumento de

corticosterona plasmática inducido por el estrés. Por el contrario, los estudios han demostrado
REFERENCIAS
que la inyección de histamina en el núcleo paraventricular del hipotálamo activa el eje HPA vía la
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Para explicar esta discrepancia, se podría plantear la hipótesis de que el ciproxifán (inyectado 35 88 (3): 1183-1241.

minutos antes de la muestra de sangre) podría activar las neuronas del hipocampo y / o la corteza
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prefrontal. 9 que ejercen tiene una retroalimentación negativa sobre la actividad del eje HPA, lo que
4.
conduce a niveles reducidos de corticosterona. 56 En el presente paradigma experimental, ciproxifan no
aumentó los niveles de corticosterona también en animales no estresados, probablemente a través de
un efecto de enmascaramiento porque la tarea conductual en sí misma induce la liberación de 5.
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Se sabe que la liberación de histamina indujo una reactividad similar a la ansiedad a hipotálamo posterior y su respuesta a los ligandos del receptor de histamina H3: un estudio

través de la activación de los receptores H1. 39.57-59 Inyección de
H 3 efectos de tipo ansiolítico que inducen agonistas 40.57.58 mientras que los antagonistas inducen
7.
efectos de tipo ansiogénico dependientes de la dosis. 57 Así, en el
En el presente estudio, cabría esperar que la administración de ciproxifán modificara la
electrofisiológico en gatos que se mueven libremente. Behav Brain Res. 2003; 144 (1-2):
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reactividad emocional en la tarea de EPM. Nuestros resultados evidenciaron efectos 8. MS. El antagonista de H3, ciproxifan, alivia el deterioro de la memoria, pero mejora los
efectos motores de MK-801 (dizocilpina) en ratas.
mitigados. De hecho, por un lado, ciproxifan 3 mg / kg no induce efectos de tipo

ansiogénico significativos en ratones no estresados; por otro lado, los efectos deletéreos
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tratados con ciproxifan. Dado que el impacto procognitivo de ciproxifan en la tarea de CSD del aumento de la actividad neuronal de la corteza prefrontal en ratones con restricción de sueño. Neurofarmacología.

se observa tanto en condiciones de estrés como sin estrés, esto indica que la dosis
10.
procognitiva de 3 mg / kg de ciproxifan no depende de sus efectos emocionales o
endocrinos, al menos en nuestras condiciones experimentales.
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