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Un equilibrio delicado:

Entendiendo las Incretinas, regulación de la

glucosa y fisiopatología de la diabetes tipo 2
JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp 11/27/06 11:55 AM Page 2

Contenido

Introducción . . . . . . . .

Perspectiva histórica

¿Cuáles son las princ

GIP y GLP-1 . . . . . . . .

¿Qué funciones desem

en la regulación del c

Fisiología normal . . . .

Efectos fisiológicos de

Efectos de GLP-1 y GI

¿Qué diferencias pres

Anomalías de las incr

¿Puede normalizarse
en los pacientes con d

Efecto de la infusión d

de la glucemia en la

Inhibición de la DPP-4
un aumento de las inc

Simuladores de incret

Resumen . . . . . . . . . . .

Referencias ........
JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp 11/27/06 11:55 AM Page 3

Contenido

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

Perspectiva histórica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

¿Cuáles son las principales incretinas? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

GIP y GLP-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

¿Qué funciones desempeñan GLP-1 y GIP

en la regulación del control de la glucosa? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

Fisiología normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

Efectos fisiológicos de GLP-1 y GIP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

Efectos de GLP-1 y GIP en estudios en animales e in vitro . . . . . . . . . . . .11

¿Qué diferencias presentan las incretinas en la diabetes tipo 2? . . . .12

Anomalías de las incretinas en la diabetes tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

¿Puede normalizarse la glucosa por acción del GLP-1

en los pacientes con diabetes tipo 2? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

Efecto de la infusión de GLP-1 sobre el control

de la glucemia en la diabetes tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

Inhibición de la DPP-4, una forma de lograr

un aumento de las incretinas intactas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15

Simuladores de incretinas y promotores de incretinas . . . . . . . . . . . . . . . .16

Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

3
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Figura 1.
INTRODUCCIÓN El “efecto de las incretina
glucosa oral es mayor qu
El área de investigación en la diabetes muestra una rápida evolución, y
normales.5
se están siguiendo caminos inexplorados, con base en los nuevos
Personas normale
300
conocimientos sobre la regulación de la glucosa. En años recientes, la
R.1 – p90 – Par.1 – L8

R.2 – p877 – Par.2 – L6

atención de los científicos se ha dirigido a las incretinas y a su papel en 250

Insulina (µU/mL)
el control de la glucemia. Las incretinas son unas hormonas intestinales
200
que se liberan en respuesta a la ingestión de alimentos y que, a niveles
150
fisiológicos, aumentan la respuesta insulínica de una manera
1,2
dependiente de la glucosa. En años recientes ha crecido el interés 100
en las incretinas como base del tratamiento, lo que ha llevado al 50
descubrimiento de nuevas estrategias para el tratamiento de la
0
diabetes tipo 2. 0 20 40
IV=intravenosa
A dos personas sanas se les infundió solu
IV y en la segunda ocasión a la porción
Perspectiva histórica
Adaptado from McIntyre

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970

R.1 – p87 – Par.1 – L1
R.3 – p353 – Par.2 – L1
R.4 – p622 – Par.2 – L1
1902 1964
Primera observación de un Administración de glucosa
efecto intestinal sobre la oral vs. intravenosa
respuesta pancreática (demostración del “efecto
Bayliss y Starling hicieron la primera de las incretinas”)
observación de que un factor Dos equipos de investigación
producido por el intestino podía independientes (McIntyre, Elrick)
estimular la secreción del páncreas.1,3 simultáneamente dieron a conocer
el descubrimiento de que la
1932 administración de glucosa por vía
oral inducía una mayor respuesta
Definición del término “incretina”
insulínica que la infusión intravenosa
La Barre acuñó el término “incretina” para describir
(Fig. 1).1,5,6 A la diferencia en la
la actividad hormonal derivada del intestino que respuesta de la insulina entre la
era capaz de aumentar la secreción endócrina del administración oral e intravenosa de
páncreas.4 la glucosa se le llamó “efecto de las
incretinas”.1

1973
Demostración de que el
GIP es una incretina
humana
Fue posible demostrar en seres
humanos el papel estimulante de
la insulina del GIP, denominado
inicialmente “péptido gástrico
inhibidor”.1 Así pues, el GIP fue la
primera incretina identificada, y se
le cambió el nombre a
“polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa”.1
4

rápida evolución, y
en los nuevos
años recientes, la
nas y a su papel en
rmonas intestinales
tos y que, a niveles
manera
crecido el interés
ha llevado al
miento de la
1940
ción del término “incretina”
acuñó el término “incretina” para describir
dad hormonal derivada del intestino que
az de aumentar la secreción endócrina del
s.4
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Figura 1.
El “efecto de las incretinas”: la respuesta de la insulina a la
glucosa oral es mayor que para la glucosa IV en las personas
normales.5
Personas normales
300
250
Insulina (µU/mL)
200
150
100
50
0
0 20
IV=intravenosa
A dos personas sanas se les infundió solución de glucosa al 5%, administrada en una ocasión por vía
IV y en la segunda ocasión a la porción proximal del yeyuno (por vía oral).
Adaptado from McIntyre N y cols.5
1950 1960
1964
Administración de glucosa
oral vs. intravenosa
(demostración del “efecto
de las incretinas”)
Dos equipos de investigación
independientes (McIntyre, Elrick)
simultáneamente dieron a conocer
el descubrimiento de que la
administración de glucosa por vía
oral inducía una mayor respuesta
insulínica que la infusión intravenosa
(Fig. 1).1,5,6 A la diferencia en la
respuesta de la insulina entre la
administración oral e intravenosa de
la glucosa se le llamó “efecto de las
incretinas”.1
1973
Demostración de que el
GIP es una incretina
humana
Fue posible demostrar en seres
humanos el papel estimulante de
la insulina del GIP, denominado
inicialmente “péptido gástrico
inhibidor”.1 Así pues, el GIP fue la
primera incretina identificada, y se
le cambió el nombre a
“polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa”.1
11/27/06 11:55 AM Page 5
Infusión yeyunal (n=2)
5 Glucosa IV (n=2) Figure 1
R.5—p21-F.2 – Plasma Insulin
Efecto Normal
de las Incretinas
40 60 80 100 120
Tiempo (min)
1970 1980 1990 2000
R.1 – pp89-90 – Par.Cont. – L5
R.5 – p21 – F.2 Insulin
R.7 – p49 – F.2 upper left graph, Control subjects
R.6 – p1076 – Par.2 – L6
1986
R.1 – p88 – Par.9 – L1
Se demuestra que el Inhibidores de la DPP-4 y
efecto de las incretinas simuladores de incretinas
está reducido en Hay investigaciones en curso.. R.8 – pp1302-1303 – Par. Cont. – L1
pacientes con diabetes R.1 – p90 – Par.3 – L6
tipo 2
Nauck y colaboradores observaron
R.1 – p90 – Par.3 – L6
un menor efecto de las incretinas 1995
en la diabetes tipo 2.7
La enzima DPP-4 degrada
al GLP-1 y al GIP
1987 El descubrimiento de que el GLP-1
R.9 – p3594 – Par.3 – L2
y el GIP son degradados por la R.10 – p1126 – Par.4 – L8
Demostración de que el
enzima dipeptidil peptidasa-4
GLP-1 es una incretina R.11 – p955 – Par.2 – L4
(DPP-4)9-11 llevó al desarrollo de
humana fármacos novedosos para el
Se demostró en seres humanos el tratamiento de la diabetes tipo 2: R.12 – p832 – Par.1 – L19
efecto de incretina, dependiente • inhibidores de la DPP-4, como
de la glucosa, de una segunda R.13 – p1663 – Abstract – L25
medio para aumentar los niveles
hormona peptídica intestinal, el
de incretinas endógenas;12,13
péptido 1 análogo de glucagón • simuladores de incretinas, como R.12 – p832 – Par.1 – L19
(GLP-1) (7-36).8 péptidos exógenos resistentes a
la DPP-4, análogos del GLP-1.
5
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¿CUÁLES SON LAS PRINCIPALES INCRETINAS? Figura 2.

R.14 – p365 – Abstract – L6; p366 – Par.2 – L1

R.15 – p233 – Summary– L3 GIP y GLP-1 Síntesis y secreción del GLP-1 y

El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido 1 análogo de
R.15 – p234 – Par.6 – L4 glucagón (GLP-1) son las dos principales incretinas en los seres humanos.14,15
R.16 – pp2929-2930 – Par.Cont. – L7 • El GIP es un péptido de 42 aminoácidos, derivado de una proteína mayor (ProGIP),
que se secreta por las células endócrinas K, presentes sobre todo en la porción
R.15 – p235 – Par.1– L1 proximal del intestino (duodeno y yeyuno proximal (Fig. 2).15,16 Células K—Tubo
(duodeno y porció
R.16 – pp2929-2930 – Par.Cont. – L12,16,20,25 • El GLP-1 es un péptido de 20 ó 31 aminoácidos, derivado de una proteína mayor
(proglugagón), que se secreta por las células L, localizadas sobre todo en la porción
R.15 – p235 – Par.5 – L1 distal del tubo digestivo (íleon y colon) (Fig. 2).15,16
Las acciones reguladoras de la glucosa del GLP-1 y el GIP están mediadas por la unión
y activación a sus respectivos receptores (GLP-1R y GIP-R), localizados en diversos
R.15 – p235 – Par.3 – L1 tejidos, incluidas las células alfa y beta de los islotes pancreáticos.15
R.17 – p2653 – Par.2 – L1
Durante el ayuno, las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y GIP son bajas;15 sin
Células L—Tubo
(íleon y colon)
embargo, la secreción de GLP-1 y GIP aumenta rápidamente tras la ingestión de una
comida.15,17
• Después de ser secretados, el GLP-1 y el GIP son metabolizados rápidamente por la Proglucagón
enzima DPP-4.9 La vida media plasmática de estas incretinas es breve (alrededor de
R.9 – p3594 – Par.3 – L2
2 minutos para el GLP-1 intacto y hasta 5 minutos para el GIP).18
GI=gastrointestinal
• Tras esta rápida degradación, los metabolitos del GLP-1 y el GIP se eliminan por el GLP-1=péptido 1 análo
riñón.18-20 GIP=polipéptido insulino

R.18 – p659 – T.2 – L4,14; p659 – Par.6 – L1

Interpretación artística

R.19 – p589 – Par.1– L6,8

R.20 – p533 – Par.2 – L2

6
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Figura 2.

Síntesis y secreción del GLP-1 y el GIP.15,16

y el péptido 1 análogo de
res humanos.14,15
proteína mayor (ProGIP), Figure 2

re todo en la porción R.16—pp2929-2930–Par.Cont.–L7

15,16 Células K—Tubo gastrointestinal proximal R.15–p234–Par.6–L1
(duodeno y porción proximal del yeyuno)
de una proteína mayor
s sobre todo en la porción R.16–pp2929-2930–Par.Cont.–L12,25

ProGIP GIP [1-42] R.15–p235–Par.1–L1

están mediadas por la unión

ocalizados en diversos
áticos.15

1 y GIP son bajas;15 sin

Células L—Tubo gastrointestinal distal
(íleon y colon)
te tras la ingestión de una

zados rápidamente por la Proglucagón GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36]NH2

nas es breve (alrededor de
GIP).18
el GIP se eliminan por el
GI=gastrointestinal
GLP-1=péptido 1 análogo de glucagón
GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa

Interpretación artística

7
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¿QUÉ FUNCIONES DESEMPEÑAN GLP-1 Y GIP EN Figura 3.

LA REGULACIÓN DEL CONTROL DE LA GLUCOSA?
R.21 – p248 – F.1 – Legend

R.22 – p1442 – Par.2 – L2 La insulina y el glucagón regula

p1445 – Par.5 – L1
R.23 – pp22-23 – Par.Last – L7,13
R.21– p248 – F.1
R22 – p1442 – Par.1– L2; Par.2 – L2
p1434-1435 – Par. Last – L1
Fisiología normal
En la Figura 3 se muestran los papeles de la insulina y el glucagón en la regulación del control de
la glucosa. Después de la ingestión de alimentos, las concentraciones de glucosa aumentan
(hiperglucemia), lo que desencadena una respuesta insulínica de las células beta del páncreas y Personas sanas
reduce la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas (Fig. 3).21-23
La insulina reduce las concentraciones plasmáticas de glucosa porque:21,22
HIPERGLUCEMIA

• reduce la producción hepática de glucosa;

R.21 – p248 – F.1
R.24 – pE671 – Par.4 – L3
R.21 – p248 – F.1 – Legend
R.24 – pE671 – Par.3 – L5
R.21 – p248 – F.1– Legend
• aumenta la captación de glucosa por los tejidos periféricos (como los músculos y el tejido graso); Ingestión
• reduce la secreción de glucagón por el páncreas. de alimentos
En el ayuno (es decir, después de ayunar toda la noche o entre las comidas), las
concentraciones plasmáticas de glucosa disminuyen (hipoglucemia); en consecuencia, las
células alfa del páncreas secretan glucagón, en tanto que la producción de insulina decae (Fig.
3).21,24 El glucagón aumenta las concentraciones plasmáticas de glucosa al estimular la
producción de glucosa por el hígado.21,24

R.24 – pE671 – Par.2 – L1 Efectos fisiológicos de GLP-1 y GIP

R.14 – p365 – Abstract – L6
El GLP-1 y el GIP son participantes esenciales de la regulación de la glucosa (tabla 1).14,15
R.15 – p233 – Abstract –L1,3
Tabla 1.

Table 1
El GLP-1 y el GIP son las dos principales incretinas.14,15
[left side of table 1]
Efectos fisiológicos en la regulación de la glucosa
R.14–p366–Par.2–L2

R.16–p2929-2930–Par.Cont–L25
HIPOGLUCEMIA
GLP-1 GIP
R.15–p233– Abstract–L3

Lo secretan las células L en la Lo secretan las células K en la

porción distal del intestino (íleon porción proximal del intestino Ayuno
y colon).14,16 (duodeno y yeyuno proximal).14,15
R.25–p531–Par.1–L1

Estimula la liberación de insulina Estimula la liberación de insulina

R.25–p535–Par.1–L1,6 dependiente de la glucosa en dependiente de la glucosa en
R.14–p367–Par.2–L3
las células beta.15,25 las células beta.14,15

Suprime la producción hepática

[right side of table 1] de glucosa al inhibir la respuesta
R.14–p370–Par.1–L1
del glucagón de las células alfa
de una manera dependiente
R.14–p370–Par.2–L1,8
de la glucosa.14,25
R.15–p233– Abstract–L3; p234–Par.6–L1,4

8
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Figura 3.

La insulina y el glucagón regulan la homeostasia normal de la glucosa.14,15,21-24

cagón en la regulación del control de
ntraciones de glucosa aumentan
ca de las células beta del páncreas y Personas sanas
áncreas (Fig. 3).21-23 Mayor
o captación
HIPERGLUCEMIA c ul
ús de glucosa
osa porque:21,22 M

células n a
β uli
como los músculos y el tejido graso); ins
Ingestión Estimulación de la
respuesta de insulina R.21 – p248 – F.1 – Legend
de alimentos Reducción de la
Páncreas R.22 – p1442 – Par.2 – L2; p1443 – Par.4 – L1
entre las comidas), las glucosa sanguínea p1445 – Par.5 – L1
in s
glucemia); en consecuencia, las Supresión de la uli
na
R.23 – pp22-23 – Par.Last – L7,13

la producción de insulina decae (Fig. respuesta del glucagón células

α glu
as de glucosa al estimular la c ag R.21 – p248 – F.1

ón
ado Menor
Híg
producción
de glucosa
ón de la glucosa (tabla 1).14,15 R.21 – p248 – F.1

R.21– p248 – F.1

R22 – p1442 – Par.1– L2; Par.2 – L2

p1434-1435 – Par. Last – L1
Menor
lo captación
HIPOGLUCEMIA ús
cu de glucosa
M
R.21 – p248 – F.1 – Legend

a R.24 – pE671 – Par.3 – L5

ulas K en la células lin
β in su
el intestino Ayuno Reducción de la
respuesta de insulina
o proximal).14,15 R.21 – p248 – F.1– Legend
Páncreas Reducción de la
R.24 – pE671 – Par.2 – L1
ón de insulina glucosa sanguínea
glucosa en in s R.14 – p365 – Abstract – L6
Estimulación de la uli
na R.15 – p233 – Abstract –L1,3
respuesta de glucagón células
α glu
c ag
ón

ado Mayor
Híg
producción
de glucosa

9
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R.17 – p2653 – Par.2 – L1
R.14 – p365 – Par.2 – L1
p 370 – Par.2 – L8
R.21 – p248 – F.1 – Legend
R.22 – p1442 – F.29-10 – Legend
R.22 – p1442 – Par.2 – L2
R.25 – p535 – Par.1 – L1,6
R.14 – p367 – Par.2 – L11
El GLP-1 y el GIP se liberan en respuesta a la ingestión de alimentos,17 y participan Efectos de GLP-1 y GIP en
en conjunto en el control de la glucosa (Fig. 4) mediante los siguientes mecanismos: Los estudios en animales e in
fisiológicos (Tabla 2).
• estimulación de la liberación de insulina dependiente de glucosa de las células
beta pancreáticas (GLP-1 y GIP)14; la insulina aumenta la captación de glucosa
por los tejidos periféricos (principalmente músculo y tejido graso) y suprime la Tabla 2.
producción de glucosa en el hígado;21,22
• reducción de la producción de glucagón dependiente de glucosa de las células Efectos del GLP-1 y el GIP
alfa pancreáticas (GLP-1).22,25
GLP-1
La combinación de insulina elevada y glucagón disminuido reduce la producción
hepática de glucosa cuando la glucosa plasmática está elevada (Fig. 4)14
Figura 4. Estimula la transcrip
de la insulina in vitro

Las incretinas regulan las concentraciones de insulina y el GLP-1 Favorece la biosínte

también regula las concentraciones de glucagón.8,28-31,35-37 insulina in vitro.27,28

Aumenta la replica
C O M I DA células beta en ani
R.17 – p2653 – Par.2 – L1
Mayor
lo captación
Tubo Degradación por cu de glucosa
Inhibe la muerte pro
R.14 – p365 – Par.2 – L1 gastrointestinal ús
la enzima DPP-4 M células beta en ani
p370 – Par.2 – L8
vitro.29,30
células GLP-1 y GIP lin
β u
R.21 – p248 – F.1 – Legend ins a
contribuyen
aumentar la
liberación Fomenta la expans
R.22 – p1442 – F.29-10 – Legend
de insulina Control fisiológico de masa de células be
Páncreas
R.20 – p534 – Par.1 – L3 la glucosa sanguínea
p535 – Par.4 – L1 roedores.19,29
El GLP-1 in
R.14 – p370 – Par.2 – L1,8 contribuyesauli
n
células suprimir la liberación
*La infusión sistémica de GIP (10 pmol/kg,
α gl
de glucagón
uc
a expresión de una proteína proapoptósica
R.22 – p1442 – Par.2 – L2 g beta pancreáticas de ratas magras y rata
on

Intactos Degradados células de los islotes (medida por un anális

R.25 – p535 – Par.1 – L1,6 Menor
GIP (1-42) GIP (3-42) ALZET es una marca registrada de DURECT
producción
de glucosa
R.14 – p367 – Par.2 – L11
GLP-1 (7-36) GLP-1 (9-36)
Los resultados de los modelo
Interpretación artística
una posible función del GLP
de las células beta.29,31,32 Esto
seres humanos.

10
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mentos,17 y participan Efectos de GLP-1 y GIP en estudios en animales e in vitro

s siguientes mecanismos: Los estudios en animales e in vitro han sugerido que GLP-1 y GIP tienen otros efectos
fisiológicos (Tabla 2).
glucosa de las células
captación de glucosa
graso) y suprime la Tabla 2.
Table 2

[left side of Table 2]

e glucosa de las células Efectos del GLP-1 y el GIP en los estudios en animales e in vitro
R.27–p3435–Par.6–L1

GLP-1 GIP R.27–p3436–Par.1–L4

reduce la producción R.28–pp162-163–Par.Cont.–L6
evada (Fig. 4)14
R.29–p4407–F.8 (Percentage of proliferative ß-cells)
Estimula la transcripción del gen Aumenta la replicación de R.29–p4406–Par.2–L3,5
de la insulina in vitro.27 células beta in vitro.31-33 R.29–p4407–F.8 (Percentage of apoptotic ß-cells)

R.30–p5157–Par.2–L4
P-1 Favorece la biosíntesis de la Favorece la supervivencia de las
R.30–pp5152–Par.Cont.–L13
insulina in vitro.27,28 células beta in vitro e in vitro.*31-34
R.19–p594–T.1–6 Last

R.29–p4407–F.8 (ß-cell mass)

Aumenta la replicación de las
R.29–p4406–Par.2–L3
células beta en animales.29
Mayor
lo captación [right side of Table 2]
cu de glucosa
Inhibe la muerte programada de
ús R.31–p1568–Par.1–L13
M células beta en animales e in
vitro.29,30 R.32–p244–Par.2–L1
-1 y GIP ulin R.33–p4441–Par.1–L10
ins a
tribuyen
mentar la
ración Fomenta la expansión de la R.34–p22304–Par.1–L11,13,18,19
p22299–Par.3–L5
nsulina Control fisiológico de masa de células beta en los p22305–Par.1–L1
la glucosa sanguínea roedores.19,29 p22298–Par.11–L8
p22297–Abstract–L26,29
LP-1 in
tribuyesauli
n
imir la liberación
gl
glucagón *La infusión sistémica de GIP (10 pmol/kg, administrados durante 14 días mediante una bomba microosmótica ALZET®) redujo la
uc expresión de una proteína proapoptósica (Bax) y aumentó la expresión de una proteína antiapoptósica (Bcl-2) en las células
a g beta pancreáticas de ratas magras y ratas obesas diabéticas. La infusión de GIP también redujo los niveles de apoptosis de las R.29–p4408–Par.3–L1
on

células de los islotes (medida por un análisis de fragmentación del ADN).53

Menor R.31–p1568–Par.1–L13
ALZET es una marca registrada de DURECT Corporation.
producción
de glucosa
R.32–p244–Par.2–L1

Los resultados de los modelos en animales y los experimentos in vitro parecen indicar
una posible función del GLP-1 y el GIP para aumentar la replicación y supervivencia
de las células beta.29,31,32 Estos efectos de las incretinas no se han investigado en los
seres humanos.

11
 JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp 11/27/06 11:55 AM Page 12

¿QUÉ DIFERENCIAS PRESENTAN LAS INCRETINAS EN LA DIABETES TIPO 2?

Hay varios factores que contrib
R.7 – p49 – T.3 – L11 (incretin effect %-IR insulin)
Anomalías de las incretinas en la diabetes tipo 2 tipo 2 (Tabla 3):35
R.19 – pp587-588 – Par.Cont. – L11
El GLP-1 y el GIP contribuyen aproximadamente entre 60 y 70% a la respuesta • Un estudio clínico investigó
insulínica posprandial total (efecto de las incretinas) en las personas saludables.7,19 pacientes con diabetes tip
R.7 – p49 – T.3 – L11, (incretin effect %-IR insulin) En un estudio clínico de pacientes con diabetes tipo 2, el efecto de las insulinas comparación con las respu
estaba presente, pero notablemente reducido en comparación con las personas características equivalente
R.7 – p46 – Abstract – L8
sanas (Fig. 5).7 En estos pacientes, la liberación de insulina también se observó no pareadas con tolerancia
p49 – F.2 (upper 2 graphs, IR-Insulin) disminuida y retardada tras la administración de glucosa por vía oral.7 de GLP-1 posprandiales est
p51 – Par.Last–L1
comparación con los nivele
Figura 5. (Tabla 3).36 Las concentrac
diabetes tipo 2 y en las per
El efecto de las incretinas está reducido en la diabetes tipo 2.7 • Un estudio clínico comparó
Figure 5 estimulantes de la glucosa
R.7–p49–F.2 (upper 2 graphs, IR insulin) personas con tolerancia no
R.7–p49–T.3–L11 (incretin effect %-IR insulin) de insulina estaba disminuid
R.19–pp587-588–Par.Cont.–L11 TNG).37 Este efecto, aunque
80 Personas sanas (n=8) Glucosa oral (50 g/400 mL) Los efectos del GLP-1 como
Glucosa isoglucémica IV las personas con tolerancia
Insulina IR (mU/L)

60

Efecto de las incretinas normal

40 Tabla 3.

20
Niveles y acciones de GLP-

Niv
0
-10 -5 50 120 180 80 Pacientes con diabetes tipo 2 (n=14)
GLP-1
Tiempo (min)
IInsulina IR (mU/L)

60
GIP

40 * Corregidos por sexo e índice de ma

TNG= personas con tolerancia norm
Efecto de las incretinas reducido
20

0
-10 -5 50 120 180
Tiempo (min)

IR = inmunorreactiva
*P<.05
Aproximadamente entre 60 y 70% del efecto de las incretinas se debe a la acción del GLP-1 y el GIP.6,19
Adaptado de Nauck y cols.7

12
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DIABETES TIPO 2?
Hay varios factores que contribuyen al decremento del efecto de las incretinas en la diabetes R.35 – p368 – Par.1 – L4
Par.3 – L1
tipo 2 (Tabla 3):35
70% a la respuesta • Un estudio clínico investigó las respuestas de GLP-1 y GIP estimuladas por los alimentos en
personas saludables.7,19 pacientes con diabetes tipo 2 (n=54) tratados con sulfonilurea, biguanida o ambas, en R.36 – p3720 – Par.4 – L4

fecto de las insulinas comparación con las respuestas en personas normales pareadas, es decir, de R.36 – p3720 – Par.3 – L3; p3719 – T.2 – L6
ción con las personas características equivalentes, con una tolerancia normal a la glucosa (n=33), y con personas
ambién se observó no pareadas con tolerancia alterada a la glucosa (n=15). Las concentraciones plasmáticas
or vía oral.7 de GLP-1 posprandiales estaban reducidas en los pacientes con diabetes tipo 2 en
comparación con los niveles en las personas con tolerancia normal a la glucosa (P<0.05)
R.37 – p305 – T.2 – L2,3,4; p305 –T.2 – Legend
(Tabla 3).36 Las concentraciones posprandiales de GIP fueron similares en los pacientes con
diabetes tipo 2 y en las personas con tolerancia normal a la glucosa.36
• Un estudio clínico comparó la acción del GLP-1 y el GIP humanos sintéticos como
estimulantes de la glucosa en grupos pareados de pacientes con diabetes tipo 2 (n=9) y
personas con tolerancia normal a la glucosa (TNG; n=9). El efecto del GIP sobre la liberación
de insulina estaba disminuido en los pacientes con diabetes tipo 2 (P=0.047 vs. personas con
TNG).37 Este efecto, aunque reducido, no está ausente en los pacientes con diabetes tipo 2.37
Glucosa oral (50 g/400 mL) Los efectos del GLP-1 como incretina no difirieron entre los pacientes con diabetes tipo 2 y
Glucosa isoglucémica IV las personas con tolerancia normal a la glucosa.37
Table III

R.36–p3720–F.3

R.37–p305–T.2–L2,3,4

normal R.37–p306–Par.5–L8,8
Tabla 3.
R.36–p3720–F.2 (GIP)

R.33–p3720–Par.3–L3
33,36,37
Niveles y acciones de GLP-1 y GIP en la diabetes tipo 2 R.37–p305–T.2–L2,3,4

R.37–p306–Par.5–L4
Acciones de las
Niveles de incretinas36
incretinas37
acientes con diabetes tipo 2 (n=14)
GLP-1 (P<0.05 vs. TNG) Indemnes

GIP Indemnes* (P=0.047 vs. TNG)

* Corregidos por sexo e índice de masa corporal

TNG= personas con tolerancia normal a la glucosa

50 120 180
Tiempo (min)

y el GIP.6,19

13
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¿PUEDE NORMALIZARSE LA GLUCOSA POR ACCIÓN DE INHIBICIÓN DE LA DPP-4, U

R.38 – p743 – Par.1 – L4
p743 – F.1, (glucose)
R.38 – p743 – Par.1 – L9
p743 – Par.4 – L1
p743 – F. 1, (insulin)
p743 – F.2, (glucagon)
R.38 – p743 – Par.2 – L1
p743 –Par.4 – L4
p743 – F.1, (insulin)
p743- F2, (glucagon)
Figura 6.
Figure 6
R.38–p742–Par.5–L1
R.38–p743–F.1 (glucose, insulin)
GLP-1 EN LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 2? UN AUMENTO DE LAS INCR
• Después de su liberación, e
Efecto de la infusión de GLP-1 sobre el control de la glucemia en la
rápidamente por la enzima
diabetes tipo 2
en las membranas con bo
En un estudio clínico la infusión de GLP-1 redujo la glucosa plasmática a niveles
superficies de los capilares
normales en todos los pacientes y, a partir de los 60 minutos, se observaron
disminuciones significativas en todos los puntos en el tiempo (P<0.05 vs. placebo).38 • La DPP-4 interviene en la e
Cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa eran altas, la infusión del GLP-1 intactos, lo que genera do
indujo incremento en la insulina plasmática y decremento en el glucagón.38 Cuando (Fig. 7),11,14,40 que se eliminan
la glucosa plasmática descendió y se acercó a las cifras normales, la insulina y el
• Estos péptidos truncos no a
glucagón volvieron a los niveles iniciales o se aproximaron a ellos, pese a la
no intervienen en la liberac
presencia sostenida del GLP-1 (Fig. 6),38 lo cual ilustra que la acción del GLP-1 es
dependiente de la glucosa. Se ha demostrado que la inh
y el GIP a sus forma truncas,
GIP (1-42), así como sus efec
Figura 7.
Demostración de que los efectos de GLP-1 sobre la insulina y el glucagón en la diabetes tipo 2
son dependientes de la glucosa.38
La inhibición in vitro e in vivo d
intactas.6-8,11,39

R.38–p743–F.2 (glucagon) Infusión

15.0 Placebo
R.38–p743–Par.2–L1
12.5
Infusión de GLP-1
(mmoI/l)
Glucosa

R.38–p743–Par.4–L4
10.0 Comida
7.5
R.38–p742–Par.2–L1,2 5.0
2.5 Liberación
0 Con la hiperglucemia, intestinal de
-30 0 60 120 180 240 el GLP-1 estimuló la insulina GIP y GLP-1
250 y suprimió al glucagón.
(pmoI/l)
Insulina

200
150 Intactos
100 GIP (1-42)
50
Cuando las concentraciones GLP-1 (7-36
-30 0 60 120 180 240 de glucosa se acercaron a lo
normal, los niveles de insulina
declinaron y el glucagón dejó
20
Glucagón

de estar suprimido.
(pmoI/l)

15 Acciones de
10 GIP y GLP-1
5
0
-30 0 60 120 180 240

Tiempo (min)

N=10 pacientes con diabetes tipo 2. Se estudió a los pacientes en dos ocasiones. Se permitió un programa regular de
alimentos y medicamentos durante un día entre los experimentos con GLP-1 y con placebo.38
*P<0.05 GLP-1 vs. placebo.
Adaptado de Nauck MA y cols.38

14
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R.10 – p1126 – Par.3 – L8

INHIBICIÓN DE LA DPP-4, UNA FORMA DE LOGRAR
R.14 – p366 – Par.4 – L3,4
UN AUMENTO DE LAS INCRETINAS INTACTAS p370 – Par.1 – L6

• Después de su liberación, el GLP-1 (7-36) y el GIP (1-42) son metabolizados

lucemia en la
rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa-410,14 (DPP-4, Fig. 7), que se localiza R.39 – p609 – Par.1 – L15
en las membranas con borde en cepillo del intestino y los riñones, en las
lasmática a niveles
superficies de los capilares y en forma soluble en la circulación.39 R.11 – p955 – Par.2 – L4
se observaron
(P<0.05 vs. placebo).38 • La DPP-4 interviene en la escisión de los dos primeros aminoácidos de los péptidos R.14 – p366 – Par.4 – L3; p370 – Par.1 – L6
altas, la infusión del GLP-1 intactos, lo que genera dos péptidos truncos, GLP-1 (9-36) y el GIP (3-42) R.40 – p4135 – Par.2 – L1
n el glucagón.38 Cuando (Fig. 7),11,14,40 que se eliminan principalmente por los riñones.18,41 R.18 – p659 - Par.5 – L1
males, la insulina y el
• Estos péptidos truncos no activan a los receptores respectivos para GLP-1 o GIP,41 y R.41– p707 – Par.4 – L13
ellos, pese a la
no intervienen en la liberación de insulina ni en el control de la glucosa.39,42
acción del GLP-1 es
R.41 – p707 – Par.4 – L6
Se ha demostrado que la inhibición de DPP-4 evita la rápida degradación de GLP-1
y el GIP a sus forma truncas, lo cual prolonga la supervivencia de GLP-1 (7-36) y de
GIP (1-42), así como sus efectos benéficos sobre la regulación de la glucosa.14,43,44 R.39 – p609 – Par.2 – L19

R.42 – pp1776-1777 – Par.Cont. – L13

Figura 7.
glucagón en la diabetes tipo 2
R.14 – p368 – Par.1 – L2

La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta las concentraciones de incretinas (GLP-1 y GIP) R.43 – p87 – Par.1 – L11

intactas.6-8,11,39 R.44 – p949 – Par.2 – L5

Placebo
Infusión de GLP-1
Comida Inhibidor de la DPP-4
Enzima R.7 – p1126 – Par.3 – L8

Liberación DPP-4 R.6 – p3595 – Par.1 – L3

on la hiperglucemia, intestinal de R.11 – p366 – Par.4 – L3

p370 – Par.1 – L6
GLP-1 estimuló la insulina GIP y GLP-1 p368 – Par.4 – L1

suprimió al glucagón. R.8 – p956 – Par.1 – L1

R.39 – p4135 – F.1 – Legend

Intactos Degradación GIP (3-42)

GIP (1-42) rápida en GLP-1 (9-36)
uando las concentraciones GLP-1 (7-36) minutos
e glucosa se acercaron a lo
ormal, los niveles de insulina
eclinaron y el glucagón dejó
e estar suprimido.
Acciones de
GIP y GLP-1

tió un programa regular de

o.38

15
 JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp
R.45 – p704 – T.1 – L28
R.46 – p58 – Par.5 – L4
R.47 – p1 – Par.5 – L3
R.47 – p1 – Par.4 – L1
R.12 – p832 – Par.1 – L19
R.46 – p58 – Par.2 – L1,10
R.12 – p834 – Par.1 – L3
R.48 – p694 – Par.Last – L10
R.12 – p832 – Par.1 – L19
R.45 – p704 – T.1 – L39
R.49 – Poster – Abstract – L16
Table IV
[left side of Table IV]
R.47–p1–Par.5–L3
R.45–p704–T.1–L28
p705–Par.2–L1
p705–Par.3–L7
p705–Par.4–L1
R.12–p832–Par.1–L19
R.46–p58–Par.2–L1,10
[right side of Table IV]
R.12–p832–Par.1–L3
R.45–p704–T.1–L39
R.48–pp694-695–Par.Last–L10
16
11/27/06 11:55 AM Page 16
ESTRATEGIAS CLAVE PARA AUMENTAR EL EFECTO DE LAS INCRETINAS RESUMEN
Simuladores de incretinas y potenciadores de incretinas El área de la investigació
Se han formulado dos estrategias principales para aumentar el efecto de las evolución, y se están sigu
incretinas (Tabla 4): nuevos conocimientos so
• los simuladores de las incretinas (análogos del GLP-1, agonistas de los receptores un nuevo énfasis en las h
de GLP-1), y
• los potenciadores de incretinas. El GLP-1 y el GIP son las d
Los simuladores de las incretinas (también llamados “incretinomiméticos”) son influyen positivamente en
agentes inyectables que semejan los efectos de GLP-1 sobre el control de la liberación de insulina por
glucosa.45-47 Los simuladores de incretinas son péptidos sintéticos similares a GLP-1
(análogos del GLP-1) que son capaces de activar el receptor para el GLP-1 la glucosa. En los pacient
(agonistas de los receptores de GLP-1) y que se han modificado para hacerlos incretinas está disminuido
resistentes a la acción degradante de la DPP-4.12,46 hiperglucemia.
Los potenciadores de incretinas son agentes de bajo peso molecular, activos por
vía oral, capaces de inhibir a la enzima DPP-4 (inhibidores de la DPP-4).12,48 Al inhibir Por consiguiente, aument
a la DPP-4, aumentan los niveles de incretinas endógenas.12,45,49 de inhibidores de DPP-4 r
el control de la glucemia
Tabla 4.
Tratamientos a base de incretinas
Simuladores de las incretinas12,45-47 Potenciadores de incretinas12,45,48
Vía de administración: Vía de administración:
inyectable oral
Agonistas de los receptores de GLP-1 Inhibidores de la DPP-4
Análogos sintéticos del GLP-1 que Aumentan los niveles circulantes de
semejan algunos efectos de las incretinas GLP-1 y GIP endógenos intactos
Péptidos Agentes de bajo peso molecular
 JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp 11/27/06 11:55 AM Page 17

S INCRETINAS RESUMEN
R.1 – p90 – Par.5 – L5

nas El área de la investigación en la diabetes muestra una rápida R.14 – p365 – Par.2 – L3
p366 – Par.Last – L1,2
ar el efecto de las evolución, y se están siguiendo caminos inexplorados, con base en los p370 – Par.2 – L1

nuevos conocimientos sobre la regulación de la glucosa, que incluyen

onistas de los receptores un nuevo énfasis en las hormonas.
R.20 – p535 – Par.4 – L1

R.15 – p233 – Abstract – L3

El GLP-1 y el GIP son las dos principales incretinas, hormonas que R.6 – p51 – Par.Last – L1

R.44 – p949 – Par.Last – L2,16

nomiméticos”) son influyen positivamente en el control de la glucosa al estimular la
e el control de la liberación de insulina por las células beta de manera dependiente de
icos similares a GLP-1
tor para el GLP-1 la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2, el efecto de las
cado para hacerlos incretinas está disminuido, lo cual contribuye a la fisiopatología de la
hiperglucemia.
molecular, activos por
de la DPP-4).12,48 Al inhibir Por consiguiente, aumentar los niveles de incretinas intactas con el uso
2,45,49
de inhibidores de DPP-4 representa una nueva estrategia para mejorar
el control de la glucemia.

s de incretinas12,45,48

nistración:

oral

e la DPP-4

s niveles circulantes de
endógenos intactos

bajo peso molecular

17
JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp 11/27/06 11:55 AM Page 18

REFERENCIAS 31. Trümper A, Trümper K, Trusheim H, y cols

cells by pleiotropic signaling. Mol Endoc
1. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91.
32. Trümper A, Trümper K, Hörsch D. Mecha
2. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20:876–913. insulinotropic polypeptide in beta (INS-

3. Bayliss WM, Starling EH. The mechanism of pancreatic secretion. J Physiol. 1902;28:325–353. 33. Ehses JA, Casilla VR, Doty T, y cols. Gluco
cyclic adenosine monophosphate-med
4. La Barre J. Sur les possibilités d’un traitement du diabéte par l’incrétine. Bull Acad R Med Belg. 1932;12:620–634.
Endocrinology. 2003;144:4433–4445.
5. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet. 1964;41:20–21.
34. Kim S-J, Winter K, Nian C, y cols. Glucose
6. Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab. 1964;1076–1082. survival is dependent upon phosphatid
transcription factor Foxo1, and down-re
7. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes.
Diabetologia. 1986;29:46–52. 35. Vilsbøll T. On the role of the incretin hor
2004;51:364–370.
8. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7–36: a physiological incretin in man. Lancet.
1987;2:1300–1304. 36. Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad
2 diabetic patients. J Clin Endocrinol M
9. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated
glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136:3585–3596. 37. Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, y
synthetic human gastric inhibitory polyp
10. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, y cols. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I
are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 38. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C. y cols. N
1995;44:1126–1131. amide) in type 2 (non-insulin-dependen

11. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally 39. Vilsboll T, Krarup T, Deacon CF, y cols. Re
truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957. peptide 1 in type 2 diabetic patients. D

12. Deacon CF, Holst JJ. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a promising new therapeutic approach for the management of 40. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhib
type 2 diabetes. Int J Biochem Cell Biol. 2006;38:831–844.
41. Roges OA, Baron M, Philis-Tsimikas A. The
13. Holst JJ, Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes. a revolution in diabetes management.
1998;47:1663–1670.
42. Vahl TP, Paty BW, Fuller BD, y cols. Effects
14. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. tolerance and glucose-induced insulin

15. Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic 43. Drucker DJ. Therapeutic potential of dip
perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005;31:233–242. Investig Drugs. 2003;12:87–100.

16. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 44. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U, y
sustained improvements in glucose tole
17. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes. 2002;
and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659.
45. Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV
18. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D y cols. Secretion, degradation, and elimination of glucagon-like peptide 1 and gastric
inhibitory polypeptide in patients with chronic renal insufficiency and healthy control subjects. Diabetes. 2004;53:654–662. 46. Mentlein R. Therapeutic assessment of g
as potential antidiabetic drugs. Expert
19. Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2004;18:587–606. 47. Byetta™ prescribing information. San Die

20. Baggio LL, Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-2. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 48. Burkey BF, Li X, Bolognese L, y cols. Acut
2004;18:531–554. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315:688–695

21. Porte D Jr, Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type II diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. 49. Herman GA, Zhao P-L, Dietrich B,y cols.
an OGTT in type 2 diabetics. Diabetes.
22. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, eds. Williams Meeting of the European Association fo
Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2003:1427–1483.

23. Cleaver O, Melton DA. Development of the endocrine pancreas. In: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC,
Smith RJ, eds. Joslin's Diabetes Mellitus. 14th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:21–39.

24. Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284:E671–E678.

25. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544.

26. Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and
contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects. Regul Pept. 2003;114:115–121.

27. Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, y cols. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP
levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:3434–3438.

28. Fehmann H-C, Habener JF. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-I(7–37) stimulation of proinsulin gene expression
and proinsulin biosynthesis in insulinoma‚ TC-1 cells. Endocrinology. 1992;130:159–166.

29. Farilla L, Hui H, Bertolotto C, y cols. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker
diabetic rats. Endocrinology. 2002;143:4397–4408.

30. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, y cols. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness
of freshly isolated human islets. Endocrinology. 2003;144:5149–5158.

18
 JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp
353.
ed Belg. 1932;12:620–634.
ncet. 1964;41:20–21.
ndocrinol Metab. 1964;1076–1082.
sulin-dependent) diabetes.
ogical incretin in man. Lancet.
polypeptide and truncated
995;136:3585–3596.
dministered glucagon-like peptide I
subjects. Diabetes.
asma in vitro yields an N-terminally
etab. 1995;80:952–957.
pproach for the management of
for type 2 diabetes. Diabetes.
65–372.
nd GLP-1 and therapeutic
Care. 2003;26:2929–2940.
and apoptosis in the pancreas, gut,
on-like peptide 1 and gastric
ubjects. Diabetes. 2004;53:654–662.
olypeptide. Best Pract Res Clin
ct Res Clin Endocrinol Metab.
st Med. 1995;18:247–254.
Melmed S, Polonsky KS, eds. Williams
483.
King GL, Jacobson AM, Moses AC,
ns, 2005:21–39.
ocrinol Metab. 2003;284:E671–E678.
. Gastroenterology. 2002;122:531–544.
nd postprandial glucose levels and
pt. 2003;114:115–121.
expression and increases cyclic AMP
ation of proinsulin gene expression
nd inhibits apoptosis in Zucker
d improves glucose responsiveness
11/27/06 11:55 AM Page 19
31. Trümper A, Trümper K, Trusheim H, y cols. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta (INS-1)
cells by pleiotropic signaling. Mol Endocrinol. 2001;15:1559–1570.
32. Trümper A, Trümper K, Hörsch D. Mechanisms of mitogenic and anti-apoptotic signaling by glucose-dependent
insulinotropic polypeptide in beta (INS-1)-cells. J Endocrinol. 2002;174:233–246.
33. Ehses JA, Casilla VR, Doty T, y cols. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-(INS-1) cell survival via
cyclic adenosine monophosphate-mediated caspase-3 inhibition and regulation of p38 mitogen-activated protein kinase.
Endocrinology. 2003;144:4433–4445.
34. Kim S-J, Winter K, Nian C, y cols. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) stimulation of pancreatic ß-cell
survival is dependent upon phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (PKB) signaling, inactivation of the Forkhead
transcription factor Foxo1, and down-regulation of bax expression. J Biol Chem. 2005;280:22297–22307.
35. Vilsbøll T. On the role of the incretin hormones GIP and GLP-1 in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Dan Med Bull.
2004;51:364–370.
36. Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S. y cols. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type
2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.
37. Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, y cols. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7–36 amide] but not of
synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307.
38. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C. y cols. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36
amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–744.
39. Vilsboll T, Krarup T, Deacon CF, y cols. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like
peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes. 2001;50:609–613.
40. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem. 2004;47:4135–4141.
41. Roges OA, Baron M, Philis-Tsimikas A. The incretin effect and its potentiation by glucagon-like peptide 1-based therapies:
a revolution in diabetes management. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:705–727.
42. Vahl TP, Paty BW, Fuller BD, y cols. Effects of GLP-1-(7–36)NH2, GLP-1-(7–37), and GLP-1-(9–36)NH2 on intravenous glucose
tolerance and glucose-induced insulin secretion in healthy humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1772–1779.
43. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin
Investig Drugs. 2003;12:87–100.
44. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U, y cols. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes
sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in
VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes. 2002;51:943–950.
45. Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Drug Discov Today. 2005;10:703–710.
46. Mentlein R. Therapeutic assessment of glucagon-like peptide-1 agonists compared with dipeptidyl peptidase IV inhibitors
as potential antidiabetic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:57–64.
47. Byetta™ prescribing information. San Diego, Calif: Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2005.
48. Burkey BF, Li X, Bolognese L, y cols. Acute and chronic effects of the incretin enhancer vildagliptin in insulin-resistant rats.
J Pharmacol Exp Ther. 2005;315:688–695.
49. Herman GA, Zhao P-L, Dietrich B,y cols. The DP-IV inhibitor MK-0431 enhances active GLP-1 and reduces glucose following
an OGTT in type 2 diabetics. Diabetes. 2004;53:A82. Abstract 353-OR and Poster. Poster presented at the 40th Annual
Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. September 12–15, 2004. Munich, Germany.
19
JAN-06-LAMT-1384-MO.qxp 11/27/06 11:55 AM Page 1

Entendiendo
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