TOCÓLISIS PARA MUJERES EN LABOR PRETÉRMINO

1. ANTECEDENTES:
El nacimiento prematuro, definido como el parto antes de las 37 + 0 semanas de gestación, es el determinante más
importante del resultado infantil adverso en términos de supervivencia y calidad de vida. En el Reino Unido, la
mortalidad infantil entre nacimientos prematuros fue de 42/1000 nacidos vivos en 2005, frente a 5/1000 nacidos vivos
en general. Por nacimientos muy prematuros (en menos de 32 + 0 semanas de gestación), la mortalidad en el primer
año fue de 144/1000 nacidos vivos, en comparación con 1,8 / 1000 nacidos vivos para los bebés nacidos a término (38 +
0 a 41 + 6 semanas). Los nacimientos muy prematuros cuentan cómo el 1,4% de los nacimientos en el Reino Unido, pero
el 51% de las muertes infantiles. Aunque el nacimiento a los 32 + 0 a 37 + 0 semanas de gestación se asocia con menos
riesgo de parto muy prematuro, hay un creciente reconocimiento de que incluso los partos moderadamente prematuros
se asocian con mayor riesgo muerte infantil. El riesgode muerte o discapacidad neurosensorial aumenta con la
disminución de edad gestacional. El parto prematuro puede tener enormes efectos psicosociales y emocionales en la
familia, además de ser costoso para los servicios de salud.

Prevención y tratamiento del parto prematuro es importante, no como un fin en sí mismo sino como un medio para
mejorar los resultados para el niño. El cerclaje cervical es una estrategia para la prevención del parto prematuro. Para
muchas mujeres en trabajo de parto prematuro, puede no ser apropiado considerar intentar tocólisis. El trabajo puede
ser demasiado avanzado, por ejemplo, o prolongar el embarazo puede ser peligroso para la mujer o su bebé debido a
una infección intrauterina o desprendimiento de la placenta. Como se trata de la mujer que recibe la intervención,
también existe la responsabilidad de garantizar que no se vea perjudicada por cualquier tratamiento.

Una amplia variedad de agentes se han defendido como supresores de las contracciones uterinas. Los que están en uso
actual incluyen agonistas beta, antagonistas del calcio, antagonistas de los receptores de oxitocina, inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas, donadores de óxido nítrico y sulfato de magnesio. Hay poca información fiable sobre la
práctica clínica actual, pero es probable que el uso del beta agoniste clorhidrato de ritodrina, que se había extendido en
el pasado, ha disminuido. El sulfato de magnesio es muy popular para la tocólisis en los EE.UU. y en algunas otras partes
del mundo, pero rara vez se ha utilizado para esta indicación en el Reino Unido.

2. PROPÓSITO Y ALCANCE:
Esta guía resume la evidencia sobre la eficacia y seguridad de los fármacos tocolíticos para el tratamiento del trabajo de
parto prematuro y proporciona orientación sobre la incorporación de esta evidencia a la práctica clínica.
La tocólisis se ha usado para la gestión de sufrimiento fetal intraparto y retraso del crecimiento fetal y para facilitar la
versión cefálica externa a término. Estos usos no serán considerados más aquí. También fuera del alcance de esta guía
son las intervenciones dirigidas a la prevención del inicio del trabajo de parto prematuro, en mujeres con riesgo de parto
prematuro, y las intervenciones para mejorar los resultados en niños en riesgo de nacer prematuros, como el uso de
corticosteroides prenatales y de sulfato de magnesio para la neuroprotección.

3. USO DE TOCOLÍTICOS PARA MUJERES EN LABOR PRETÉRMINO

3.1 ¿La tocólisis previene el nacimiento pretérmino?
El uso de un fármaco tocolítico se asocia con una prolongación del embarazo hasta por 7 días, pero con un efecto
significativo sobre el parto prematuro y un efecto claro sobre la morbilidad perinatal o neonatal

No hay evidencia clara de que los fármacos tocolíticos mejoran el resultado y por lo tanto es razonable no
utilizarlos. Sin embargo, la tocólisis debe considerarse si los pocos días ganados serían puestos a buen uso, tales A
como completar un ciclo de corticosteroides o en la transferencia de útero.
Una revisión sistemática identificó 17 ensayos (2800 mujeres) que comparan la tocólisis con ningún tratamiento o
placebo. Muchos ensayos incluyeron tratamiento de mantenimiento si y después que las contracciones se
detuvieron. Algunos ensayos excluyeron mujeres con rotura de membranas, pero se incluyeron en otros. El agente Nivel de
más frecuentemente evaluado fue ritodrina. Ritodrina tiene efectos predominantemente en receptores beta-2, evidencia
relajando los músculos en el útero, arteriolas y bronquios. Otros fármacos tocolíticos evaluados en estos ensayos 1+
incluyeron isoxuprina, terbutalina, sulfato de magnesio, indometacina y atosiban. En general, los tocolíticos se
asociaron con una reducción de las probabilidades de parto dentro de las 24 horas (OR 0,47; 95% [IC] 0,29-0,77),
48 horas (OR 0,57; IC 95% 0,38-0,83) y 7 días (OR 0,60; IC 95% 0,38-,95). Para los beta-agonistas indometacina y
atosiban estos efectos fueron estadísticamente significativos, pero no para el sulfato de magnesio. Sin embargo, el
uso de cualquier fármaco tocolítico no se asoció con una reducción estadísticamente significativa en los
nacimientos antes de las 30 semanas de gestación (OR 1.33, IC 95% 0,53-3,33), antes de las 32 semanas de
gestación (OR 0,81; IC 95%: 0,61 a 1,07) o antes de las 37 semanas de gestación (OR 0,17; IC del 95% 0,02-1,62).
Desde esta revisión, se han reportado adicionalmente tres ensayos controlados con placebo. El más grande
comparó atosiban con placebo (531 mujeres). Los datos de este estudio son consistentes con los resultados de la
revisión sistemática anterior ya que, aunque en el momento del parto no se informó a todas las mujeres ( se
informó sólo en el subgrupo de mujeres que no tuvieron un fármaco tocolítico alternativo), no hubo efecto claro
sobre el parto antes de las 37 semanas de gestación ([RR] 1,17; IC del 95%: 0,99 a 1,37) o antes de las 28 semanas
de gestación (RR 2,25; IC del 95%: 0.80- 6,35). El segundo estudio reclutó a 158 mujeres y comparó parches
cutáneos de nitroglicerina con parches de placebo. No hubo diferencias claras en el parto dentro de las 48 horas
(RR 0,92, IC del 95%: 0,53-1,58 ) o antes de las 37 semanas de gestación (RR 1,01; IC 95 % 0,73-1,40). El tercer
estudio comparó gliceriltrinitrato con placebo (33 mujeres), pero era demasiado pequeño para cualquier
conclusión firme acerca de los posibles beneficios o riesgos de nitroglicerina.
Una revisión más reciente incluyó diez ensayos (904 mujeres) que comparan la tocólisis con placebo. Esta revisión
solo incluyó estrictamente estudios en los que la edad promedio de gestación y la randomización fue de entre 28
semanas y 32 semanas de gestación, pero la metodología utilizada no permitió el cálculo de una tasa de eventos
en general. Sin embargo, se concluyó que el uso de un fármaco tocolítico, en lugar de placebo o ningún fármaco
tocolítico, aumenta el retardo del parto a las 48 horas y a los 7 días.

Tomados en conjunto, estos estudios muestran que los fármacos tocolíticos reducen la proporción de nacimientos
ocurridos hasta 7 días después de comenzar el tratamiento. La mayoría de las mujeres en estos estudios tuvieron
embarazos únicos.

3.2 ¿El uso de cualquier fármaco tocolíticopreviene la muerte perinatal o neonatal y la morbilidad neonatal?

El uso de un fármaco tocolítico no está asociado con una clara reducción de la mortalidad perinatal o neonatal, o
A
morbilidad neonatal.
Tocólisis no se asoció con una clara reducción de la mortalidad perinatal (OR 1.22, IC 95 % 0,84-1,78), ni en la
morbilidad neonatal Estaba relacionado con haber nacido demasiado pronto, como el síndrome de dificultad
respiratoria (OR 0,82; IC del 95%: 0,64 a 1,07 ) o hemorragia intraventricular (OR 0,73 ; IC del 95%: 0,46 a 1,15).
De los tres estudios publicados después de esta revisión, en el ensayo que comparó atosiban con placebo no hubo
diferencias claras entre los grupos en la mortalidad perinatal (RR 2,25; IC 95%: 0,79 6,40). El seguimiento de 1 año
informó posteriormente y, aunque la confianza se mantuvo amplia, este mostró un aumento de las muertes en el
primer año de vida relacionado conatosiban en lugar de placebo (RR 6,15; IC del 95%: 1,39 a 27,22). Las posibles
explicaciones de este aumento son un desequilibrio en la asignación con más mujeres en gestación muy temprana
Nivel de
(menos de 26 semanas) asignado a atosiban o a bloqueo del receptor de vasopresina del feto por atosiban, lo que
evidencia
podría conducir a cambios en el volumen de líquido amniótico, resultando alteraciones del desarrollo renal y
1+
pulmonar fetal. Aunque atosiban se licencia en el Reino Unido para el tratamiento de la amenaza de parto
pretérmino, no hay datos suficientes sobre el resultado a largo plazo para los niños expuestos atosiban en el útero.
El ensayo que comparó los parches de trinitrato de glicerol con placebo reportó pocas muertes perinatales (0/74
con trinitrato de glicerol en comparación con 3/79 con placebo). El resultado primario de este estudio fue un
resultado compuesto (aparición de una o más de enfermedad pulmonar crónica, enterocolitis necrotizante,
hemorragia intraventricular significativa, leucomalaciaperiventricular o muerte perinatal). Hubo una reducción en
este resultado asociado con trinitrato de glicerol que estaba en el límite de la significación estadística (RR 0,29; IC
95%: 0,09 1,00).

Aunque los fármacos tocolíticos reducen la proporción de nacimientos que ocurren dentro de 7 días, esto no refleja una
clara evidencia de un efecto global sobre la mortalidad perinatal o morbilidad neonatal grave; siguen siendo posibles
aumentos moderados o disminuciones en estos resultados. El aumento de la mortalidad a 1 año de edad asociados con
el uso de atosiban en lugar de placebo es también una preocupación. Para demostrar de forma fiable de pequeños a
moderados efectos a corto plazo se requiere grandes ensayos aleatorios, con el seguimiento de los niños durante varios
 años para evaluar los posibles efectos sobre la mortalidad y el desarrollo neurológico posterior. El seguimiento de los
datos no están disponibles para otros fármacos tocolíticos.

Hay cuatro posibles explicaciones para la falta de un efecto importante de fármacos tocolíticos en resultados sustantivos
perinatales. En primer lugar, los ensayos pueden haber incluido también muchas mujeres que eran tan avanzados en
gestación que cualquier prolongación adicional de embarazo tendría poco potencial para beneficiar al bebé. En segundo
lugar, los ensayos pueden haber incluido demasiadas mujeres que no estaban realmente en trabajo de parto prematuro
o con riesgo de parto prematuro. En tercer lugar, el tiempo ganado por el tratamiento tocolítico no puede haber sido
utilizado para implementar medidas potencialmente beneficiosas, como los corticosteroides o traslado a una unidad con
mejores servicios de salud neonatal. En cuarto lugar, puede haber efectos adversos directos o indirectos de tocolíticos
(incluyendo prolongación del embarazo, cuando esto es perjudicial para el bebé), que contrarrestan su potencial
ganancia.

4. ¿CUÁNDO DEBEN SER USADOS LOS FÁRMACOS TOCOLÍTICOS?

Tocólisis se puede considerar para mujeres con sospecha de parto prematuro que han tenido un embarazo sin
B
otras complicaciones. Es razonable que no se utilice ningún medicamento tocolítico.
Las mujeres con más probabilidades de beneficiarse del uso de un fármaco tocolítico son las que están en trabajo
de parto muy prematuros, aquellas que necesitan traslado a un hospital que puede proporcionar cuidados

intensivos neonatales y las que aún no han completado un ciclo completo de corticosteroides.
Tocólisis no debe utilizarse cuando exista una contraindicación para prolongar el embarazo.
En ausencia de pruebas claras de que los fármacos tocolíticos mejoran el resultado de labor pretérmino siguiente,
es razonable no utilizarlos. Las mujeres con más probabilidades de beneficiarse del uso de un fármaco tocolítico
Nivel de
son las que están en labor muy prematura, aquellas que necesitan traslado a un hospital que pueda brindar
evidencia
cuidado intensivo neonatal y las que aún no han completado un ciclo completo de corticosteroides. Para estas
1+
mujeres, los tocolíticos deben ser considerados, a condición de que no hay ninguna contraindicación para
prolongar el embarazo.

Tocólisis se puede considerar para mujeres con sospecha de parto prematuro que han tenido un embarazo sin otras
complicaciones. Cualquier contraindicación para prolongar el embarazo es una contraindicación para el tratamiento
tocolítico; por ejemplo, malformación congénita letal o cromosómica conocida, infección intrauterina, preeclampsia
grave, desprendimiento de placenta, dilatación cervical avanzada y la evidencia de compromiso fetal o insuficiencia
placentaria. Las contraindicaciones relativas incluyen hemorragia leve debido a placenta previa, cardiotocografía
desalentadora, restricción del crecimiento fetal y embarazo múltiple.

En vista de la actual falta de evidencia de ningún beneficio sustancial a corto plazo para el bebé de la tocólisis, la
posibilidad de riesgo para la madre y la falta de información fiable sobre el resultado a largo plazo, la evidencia
disponible se debe discutir con la mujer y su pareja y sus preferencias tomadas en cuenta en la determinación de su
cuidado. Un obstetra de alto nivel debe participar en la decisión de ofrecer la tocólisis.

5. ¿ES UN FÁRMACO TOCOLÍTICO MÁS EFICAZ EN LA PREVENCIÓN DEL PARTO PREMATURO QUE OTRO?

Nifedipina y atosiban tienen eficacia comparable en retrasar el parto hasta siete días.
En comparación con los beta-agonistas, nifedipina se asocia con una mejoría en el resultado neonatal, aunque no A
existen datos a largo plazo.
Los efectos comparativos de fármacos tocolíticos alternativos se han evaluado en una serie de ensayos. Los beta-
agonistas reducen el riesgo de dar a luz dentro de 48 horas (11 ensayos, 1320 mujeres; RR 0,63; IC 95% 0,53-0,75)
en comparación con placebo, pero no hay evidencia clara de que son más eficaces en la prevención del parto
Nivel de
prematuro que otros fármacos tocolíticos.
evidencia
El agonista receptor de oxitocina,atosiban, ha sido comparado con los beta-agonistas en cuatro ensayos con 1044
1+
mujeres. No hubo una diferencia clara entre los grupos, ya sea en el nacimiento dentro de 48 horas (RR 0,98; IC del
95%: 0,68 a 1,41) o el nacimiento dentro de los 7 días (RR0.91, IC 95% 0,69-1,20). Atosiban no se ha comparado
con los bloqueadores de los canales de calcio en ensayos aleatorios. Una revisión sistemática mediante la
comparación indirecta ajustada entre nifedipina y atosiban concluyó que la nifedipina se asoció con una tendencia
no significativa hacia un mayor retraso en el parto a las 48 horas.
Las ciclo-oxigenasas (COX) contribuyen a la producción de prostaglandinas, que son importantes en el inicio y
mantenimiento de la labor. Se ha planteado la hipótesis de que la inducción de los inhibidores de la enzima COX-2
podría ser tocolítica efectiva y con menos efectos secundarios en el feto. La indometacina es el inhibidor de la COX
más comúnmente utilizado para la tocólisis. La revisión Cochrane identificó 8 ensayos con 557 mujeres que
compararon inhibidores de la COX con otros fármacos tocolíticos (agonistas beta o sulfato de magnesio). Inhibición
de la COX redujo el nacimiento antes de las 37 semanas de gestación (3 ensayos, 168 mujeres; RR 0,53; IC del 95%:
0,31 a 0,94). El uso a corto plazo de los AINE en el tercer trimestre del embarazo se asocia con un aumento
significativo en el riesgo de cierrre prematuro ductal. Hubo dos ECA que compararon inhibidores de la COX-2 con
sulfato de magnesio para tocólisis aguda, cada uno de los cuales no mostraron diferencias entre inhibidor COX-2
oral y sulfato de magnesio intravenoso en retrasar el parto prematuro. Sin embargo, hay una falta de evidencia de
que el sulfato de magnesio en sí reduce el riesgo de parto prematuro. Rofecoxib, inhibidor COX-2, se ha
comparado con el placebo para la profilaxis en un ECA, que demostró que tiene un efecto significativo pero
reversible en la función renal fetal y el conducto arterioso, pero no disminuye el riesgo de parto prematuro antes
de las 32 semanas de gestación y aumenta el riesgo después del tratamiento si se retira a las 32 semanas de
gestación. Por lo tanto, no hay una buena evidencia de que los inhibidores de la COX-2 reducen el riesgo de parto
prematuro.
El óxido nítrico donador de nitroglicerina se ha comparado con ritodrina, albuterol y sulfato de magnesio. Aunque
hubo una reducción de los nacimientos antes de las 37 semanas de gestación (tres ensayos, 391 mujeres; OR 0,53;
IC del 95% 0,35-0,81), no hubo un impacto claro en el nacimiento antes de las 32-34 semanas de gestación.
El sulfato de magnesio para la prevención del parto prematuro se ha evaluado en 23 ensayos con 2036 mujeres.
No hay evidencia clara de que el sulfato de magnesio reduce el riesgo de parto prematuro. Sin embargo, la
administración de sulfato de magnesio para las mujeres consideradas en riesgo de parto prematuro reduce el
riesgo de parálisis cerebral (RR 0,68; IC del 95% desde 0,54 hasta 0,87; cinco ensayos; 6145 neonatos). Si una
mujer está en riesgo de parto prematuro, ella debe recibir sulfato de magnesio durante 24 horas para reducir el
riesgo de parálisis cerebral.

Ritodrina y atosiban tienen licencia en el Reino Unido para el tratamiento de la amenaza de parto pretérmino. Aunque el
uso de nifedipina para trabajo de parto prematuro es una indicación no autorizada, que tiene las ventajas de la
administración oral y un bajo precio de compra.

6. ¿CUÁLES SON LAS COMPARACIONES EN EFECTOS ADVERSOS PARA LA MUJER QUE USA DROGAS TOCOLÍTICAS
ALTERNATIVAS PARA EL PARTO PREMATURO?

Los beta-agonistas tienen una alta frecuencia de efectos adversos. La nifedipina, atosiban y los inhibidores de la
COX tienen menos tipos de efectos adversos, y ocurren con menos frecuencia que para los beta-agonistas, pero A
cómo se comparan entre sí no está claro.
El uso de varios fármacos tocolíticos parece estar asociado con un mayor riesgo de efectos adversos y debe ser
B
evitado.
Los efectos adversos comunes cuando los beta-agonistas se compararon con placebo incluyen palpitaciones (38%
para los beta-agonistas en comparación con el 4% para placebo), temblor (39% frente al 4%), náuseas o vómitos
(21% frente al 12%), dolor de cabeza (19% frente al 5%), dolor en el pecho (10% frente a 1%) y disnea (14% frente
al 3%). Las mujeres asignadas a beta-agonistas eran mucho más propensas a interrumpir el tratamiento debido a
los efectos adversos que las asignadas a placebo (cinco ensayos, 1081 mujeres; RR 11,38; IC del 95% 5,21 a 24,86).
Efectos adversos poco frecuentes pero graves y potencialmente mortales se han reportado después del uso de Nivel de
agonistas beta y hay reportes de casos de un pequeño número de muertes maternas asociadas con el uso de estos evidencia
fármacos. El edema pulmonar es una complicación bien documentada, por lo general asociados con hidratación 1+
intravenosa agresiva. Una revisión sistemática informó un caso de edema pulmonar entre 852 mujeres (1/425
beta-agonistas en comparación con 0/427 placebo).
Menos tipos de efectos adversos se informan para los otros fármacos tocolíticos y ocurren con menos frecuencia.
No hay ensayos que hayan comparado los antagonistas del calcio con placebo para el tratamiento del parto
prematuro. En comparación con otros fármacos tocolíticos (ritodrina en la mayoría de los ensayos), bloqueadores
de los canales de calcio se asocian con menos efectos adversos (RR 0,32; IC 95% 0,24-0,41) y menor necesidad de
interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos (RR 0,14; 95 % CI 0,05-0,36). Efectos adversos reportados
para la nifedipina, el antagonista del calcio más utilizado, incluyen enrojecimiento, palpitaciones, náuseas y
vómitos e hipotensión. Nifedipino está contraindicada si la mujer tiene una enfermedad cardíaca y debe usarse
con precaución si tiene diabetes o embarazo múltiple, debido al riesgo de edema pulmonar.
Con atosiban, efectos adversos reportados son náuseas (11% en comparación con 5% para placebo), vómitos (3%
frente al 4%), dolor de cabeza (5% frente al 7%), dolor en el pecho (1% frente al 4%) y disnea (0,4% frente al 3%).
Sólo náusea fue un incremento estadísticamente significativo (OR 2,28; IC del 95% 1.26 a 4.13). Mujeres asignadas
a atosiban también eran más propensas a interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos que las
asignadas a placebo (dos ensayos, 613 mujeres; RR 4,02; IC del 95% 2,05-7,85). Una razón común para interrumpir
el tratamiento fue reacciones en el sitio de inyección. En comparación con los agonistas beta, sin embargo, menos
mujeres asignadas atosiban detuvieron el tratamiento debido a efectos adversos (RR 0,04; IC 95% 0,02-0,11; NNT
6; 95% IC 5-7). Atosiban no se ha comparado con los antagonistas del calcio en los ensayos aleatorios. La diabetes
y la enfermedad cardíaca no son contraindicaciones para atosiban.
Inhibidores de la COX son bien tolerados por las mujeres y, en comparación con el placebo, no hay un efecto claro
sobre la necesidad de suspender el tratamiento (tres ensayos, 101 mujeres; RR 1,58; IC del 95%: 0,66 a 3,78). En
comparación con otros fármacos tocolíticos, inhibidores de la COX se asociaron con un menor número de mujeres
que necesitan interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos (cinco ensayos, 355 mujeres; RR 0,07; IC
del 95%: 0,02 a 0,29).
El uso de más de un tipo de tocolítico en combinación con otro parece aumentar el riesgo de efectos adversos y Nivel de
debe ser evitado evidencia
2++

Una vez que se tomó la decisión de utilizar un fármaco tocolítico, la mejor elección del fármaco sería la más eficaz
menos efectos adversos, tanto inmediatos como a largo plazo. Ritodrine fue ampliamente utilizado en el pasado en el
Reino Unido y está todavía en uso común en algunas partes del mundo. Se ha evaluado más a fondo en ensayos pero,
como todos los beta-agonistas, tienen una alta frecuencia de efectos adversos desagradables y a veces graves o
amenazan a la vida de la mujer. En los últimos años, por tanto, ha habido un interés considerable en la identificación de
una alternativa más segura.

Los efectos adversos (distintos de dolor de cabeza) se redujeron en las mujeres que recibieron la nitroglicerina, un
donante de óxido nítrico, en lugar de ritodrina, albuterol o sulfato de magnesio, pero el dolor de cabeza aumentó.

El sulfato de magnesio se asocia con efectos adversos para la mujer, pero, como es ineficaz en retrasar el parto
prematuro, no debe ser utilizado.

7. ¿CUÁLES SON LAS COMPARACIONES EN EFECTOS ADVERSOS PARA EL BEBÉ QUE USA DROGAS TOCOLÍTICAS
ALTERNATIVAS PARA EL PARTO PREMATURO?

Los efectos comparativos para el bebé de los medicamentos alternativos no están claros. La mayoría de los
fármacos han sido comparados con los beta-agonistas. No hay datos suficientes sobre el seguimiento a largo plazo
B
para establecer conclusiones confiables acerca de los efectos sobre el bebé para cualquiera de estos fármacos
tocolíticos.
Los antagonistas del calcio se asociaron con menos síndrome de dificultad respiratoria neonatal (RR 0,63; IC del
95%,46-0,88), menos enterocolitis necrotizante (RR 0,21; IC 95% 0,05-0,96) y menos hemorragia intraventricular Nivel de
(RR 0,59; IC del 95%: 0.36- 0,98) que otros fármacos tocolíticos. No hubo una diferencia clara entre los grupos de evidencia
tratamiento, ya sea en los mortinatos (RR 3,00; IC del 95% 0,13 a 71,07) o en la mortalidad neonatal (RR 1,40; IC 1+
95% 0,63-3,12).
Nifedipina, el bloqueador del canal de calcio más utilizado, atraviesa la placenta, pero si tiene cualquier efecto a
Nivel de
largo plazo en el niño es incierto. Los estudios en animales con dosis muy altas han reportado anormalidades del
evidencia
flujo sanguíneo del feto y de la placenta y el desarrollo digital anormal. No hay defectos congénitos específicos
2+
asociados con su uso en seres humanos.
El agonista del receptor de oxitocinaatosiban ha sido comparado con los beta-agonistas en cuatro ensayos con Nivel de
1044 mujeres. No hubo una diferencia clara entre los grupos en la mortalidad neonatal (RR 0,70; IC 95% 0,27 a evidencia
1,81) o la morbilidad neonatal. La única diferencia era que atosiban se asoció con un aumento en el peso al nacer 1-
en virtud de 1,500 g (RR 1,96; IC del 95% 1,15 a 3,35). Agonistas de los receptores de oxitocina no han sido
comparados con los bloqueadores de los canales de calcio en ensayos aleatorios. Una revisión sistemática
mediante la comparación indirecta ajustada entre nifedipina y atosiban concluyó que la nifedipina se asoció con
una reducción en el síndrome de dificultad respiratoria, pero no hubo datos suficientes para establecer
conclusiones confiables acerca de otras medidas de morbilidad y mortalidad.
El sulfato de magnesio para la prevención del parto prematuro se ha evaluado en 23 ensayos con 2036 mujeres. En Nivel de
estos ensayos, la exposición al sulfato de magnesio se asoció con un mayor riesgo de muerte fetal, neonatal o evidencia
infantil (siete ensayos, 727 lactantes; RR 2,82; IC del 95%: 1,20 a 6,62). 1+

Inhibidores de la COX atraviesan la placenta y los posibles efectos adversos para el bebé incluyen el cierre prematuro del
conducto arterioso con hipertensión pulmonar consiguiente, persistencia del conducto arterioso, enterocolitis
necrotizante y hemorragia intraventricular. Los ensayos realizados hasta la fecha son demasiado pequeños para
proporcionar información fiable sobre los posibles efectos sobre el bebé.

8. ¿CUÁLES SON LOS REGÍMENES DE DOSIS RECOMENDADAS PARA LA NIFEDIPINA Y ATOSIBAN?

La dosis sugerida de nifedipina es una dosis oral inicial de 20 mg, seguida de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al día,
ajustado de acuerdo a la actividad uterina para un máximo de 48 horas. Una dosis total por encima de 60 mg
parece estar asociada con un aumento de tres a cuatro veces en los eventos adversos. 
Una dosis sugerida de atosiban es un bolo inicial de 6,75 mg más de 1 minuto, seguido de una infusión de 18
mg/hora durante 3 horas, luego 6 mg/hora para un máximo de 45 horas (hasta un máximo de 330 mg).

No hay un consenso claro sobre el régimen de dosis ideal para nifedipino cuando se utiliza para la tocólisis. Una
recomendación sensata es de una dosis oral inicial de 20 mg, seguida de 10 a 20 mg tres o cuatro veces ajustados
diariamente de acuerdo a la actividad uterina. La dosis total por encima de 60 mg parece estar asociada con un aumento
de tres a cuatro veces en los eventos adversos tales como dolor de cabeza y la hipotensión.

Para atosiban, el régimen recomendado es un procedimiento de tres etapas: una dosis bolo inicial de 6,75 mg más de 1
minuto, seguido de una infusión de 18 mg / hora durante 3 horas, a continuación, 6 mg / hora durante un máximo de 45
horas (hasta un máximo de 330 mg). Por tanto, la duración del tratamiento es de 48 horas.

9. ¿CUÁL ES LA RENTABILIDAD DE LA TOCÓLISIS PARA PARTO PREMATURO?

La rentabilidad no se ha informado, pero el precio de compra de atosiban es casi diez veces mayor que la nifedipina.

El precio de compra de atosiban es sustancialmente mayor que los agentes tocolíticosnifedipina u otros, tales como
inhibidores de la COX y beta-agonistas. El precio de compra de la droga para un estándar de 48 horas de tratamiento con
atosiban es £ 494 en comparación con £ 1 para nifedipine y £ 50 para ritodrine. El análisis de costo-efectividad no se ha
informado, pero esto también debe tener en cuenta el costo de la administración de cada fármaco y los beneficios o
efectos adversos.

Un análisis de decisión de costos en los EE.UU. comparando terbutalina, sulfato de magnesio, indometacina y nifedipina
concluyó que la indometacina y nifedipina fueron las opciones menos costosas. Un análisis similar en Alemania comparó
atosiban con beta-agonistas y concluyó que atosiban fue la opción más barata. La comparación relevante para el Reino
Unido sería de atosiban con nifedipino.

10. ¿DEBE SER UTILIZADA LA TOCÓLISIS EN EMBARAZO MÚLTIPLE?

No hay pruebas suficientes para conclusiones firmes acerca de si o no la tocólisis conduce a ningún beneficio en

trabajo de parto prematuro en el embarazo múltiple.
 No hay pruebas específicas para un papel beneficioso para fármacos tocolíticos en trabajo de parto prematuro en el
embarazo múltiple, aunque ambos nifedipina y atosiban han sido ampliamente utilizados en este contexto. Una serie de
informes de casos ha sugerido una asociación entre el uso de nifedipina en el embarazo múltiple y edema pulmonar, lo
que sugiere que atosiban puede ser preferible a la nifedipina en este contexto, aunque esta asociación no se confirmó
en un estudio de cohorte prospectivo.

11. ¿VALE LA PENA EL MANTENIMIENTO DEL TRATAMIENTO TOCOLÍTICO?

No hay pruebas suficientes para conclusiones firmes acerca de si o no el tratamiento tocolítico de mantenimiento
A
tras amenaza de parto pretérmino vale la pena. Por lo tanto, no se recomienda la terapia de mantenimiento.
Una revisión sistemática de cualquier tratamiento tocolítico de mantenimiento en comparación con placebo o
ningún tratamiento después de amenaza de parto pretérmino no encontró ninguna evidencia clara de un efecto
sobre el parto prematuro o de sus consecuencias (12 ensayos, 1590 mujeres). Una revisión Cochrane de los beta-
agonistas orales para la terapia de mantenimiento después de la amenaza de trabajo de parto prematuro en
comparación con placebo o ningún tratamiento identificó ocho ensayos con 994 mujeres. No hubo una diferencia
clara en el parto prematuro (antes de las 37 semanas de gestación) (cuatro ensayos, 384 mujeres; RR 1,08; IC del
Nivel de
95% 0,88-1,32), ni en ninguna otra medida de la morbilidad o la mortalidad perinatal. Un ensayo con 513 mujeres
evidencia
comparó el tratamiento de mantenimiento con antagonistas de receptor de oxitocina (en este ensayo con
1+
atosiban subcutáneo) con placebo (513 mujeres). No hubo una diferencia clara entre los grupos en el parto
prematuro (RR 0,89; IC 95% 0,71 a 1,12) o en cualquier otro resultado sustantivo. Sólo un ensayo con 74 mujeres
ha evaluado los bloqueadores de los canales de calcio para el tratamiento de mantenimiento, que proporciona
pruebas insuficientes para establecer conclusiones confiables. Del mismo modo, el único ensayo (100 mujeres)
evaluando sulfato de magnesio para el tratamiento de mantenimiento es demasiado pequeño para establecer
conclusiones confiables.

12. RESUMEN:

El uso de un fármaco tocolítico no está asociado con una clara reducción de la mortalidad perinatal o neonatal o la
morbilidad neonatal. El principal efecto de los fármacos tocolíticos cuando se usa para las mujeres en trabajo de parto
prematuro es reducir las cifras que dan a luz dentro de las 48 horas o dentro de los 7 días de comienzo de uso de la
droga. Los datos sobre los resultados a largo plazo son escasos. Sigue siendo plausible que, para las mujeres
seleccionadas, tales como aquellas que requieren de transferencia para cuidado neonatal o tiempo para completar un
curso de corticosteroides, puede haber beneficio asociado con la tocólisis. Sin embargo, este beneficio no ha sido
evaluado formalmente en ensayos aleatorios.

Si fuera posible una predicción fiable de que cada mujer en sospecha de trabajo de parto prematuro probablemente
tendría un parto pretérmino, el uso de tocólisis podría reservarse para estas mujeres. Desafortunadamente, pocas
pruebas ofrecen un valor predictivo útil. La fibronectina fetal se ha defendido como una prueba predictiva prometedora
pero puede tener una precisión limitada en la predicción del parto prematuro a una plazo de 7 días para las mujeres con
síntomas de trabajo de parto prematuro. La evaluación ecográfica de la longitud cervical es también una prueba
predictiva prometedora para mujeres sintomáticas. No está claro si cualquier prueba predictiva, o combinación de
pruebas, es suficientemente precisa para ser rentable.

Si se toma la decisión de utilizar un fármaco tocolítico, nifedipina y atosiban parecen tener una eficacia comparable en el
retraso del parto, con menos efectos adversos maternos y menor riesgo de eventos adversos graves raros que otras
opciones como ritodrina o indometacina. Hay pruebas limitadas de que el uso de nifedipina, en lugar de un beta-
agonista, se asocia con un mejor resultado neonatal a corto plazo. Hay poca información sobre el crecimiento a largo
plazo y el desarrollo del niño para cualquiera de los fármacos.

Ritodrina y atosiban tienen licencia en el Reino Unido para el tratamiento de la amenaza de parto pretérmino. Aunque el
uso de nifedipina para trabajo de parto prematuro es una indicación no autorizada, este tiene las ventajas de la
administración oral y un bajo precio de compra.
La evidencia disponible se debe discutir con la mujer y su pareja y sus preferencias teniendo en cuenta la determinación
de su cuidado.