Introducción

Se realizará la síntesis del dilantin para esto se debe de consultar varios libros en donde
hay diferentes metodologías para su obtención y así seleccionar el más adecuado tomando
en cuenta el tipo de reactivos como sus características fisicoquímicas, la toxicidad, las
medidas de seguridad y las técnicas que se emplean en los diferentes métodos.
El dilantin es un fármaco antiepiléptico que puede ser de utilidad para el tratamiento de la
epilepsia. El principal sitio de acción sería la corteza motora donde se inhibe la propagación
de la actividad convulsiva. Posiblemente por asistir a la salida de sodio de las neuronas, la
fenitoína tiende a estabilizar el umbral de hiperexcitabilidad provocada por la estimulación
excesiva o por cambios en el medio que alteran el gradiente de sodio de la membrana. Esto
incluye la reducción de la potenciación postetánica a nivel sináptico. La pérdida de la
potenciación postetánica evita que los focos epilépticos corticales disparen otras descargas
en las áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros
del tronco del encéfalo responsable de la fase tónica de las convulsiones tónico clónico.

Marco teórico

● Historia
La fenitoína fue sintetizada por primera vez por Heinrich Biltz en 1908. Biltz vendió su
descubrimiento a Parke-Davis, que no encontró un uso inmediato para ella. En 1938, los
científicos H. Houston Merrit y Tracy Putnam descubrieron su utilidad a la hora de controlar
estados convulsivos, sin los efectos sedantes que acompañan al fenobarbital.
Hay indicios de otros efectos asociados al uso de fenitoína, incluyendo su capacidad
ansiolítica y de control del humor, aunque su uso no ha sido aprobado para estos
propósitos. Jack Dreyfus, el fundador de la Fundación Dreyfus, fue uno de los mayores
defensores del uso de la fenitoína en el control del nerviosismo y de la depresión, ya que
fue tratado con DILANTIN en 1966. El libro que escribió tras ese tratamiento, A remarkable
medicine has been overlooked, es usado por muchos médicos gracias al trabajo que realizó
su fundación. A pesar de los más de 70 millones de dólares que invirtió en financiaciones,
su propósito de estudiar la fenitoína para ver cómo respondía en usos alternativos no influyó
demasiado en la comunidad médica. Este hecho se debió en parte a las reticencias de
Parke-Davis a la hora de invertir en un medicamento cuando su principal valedor estaba al
final de su vida, y también debido en parte a los resultados mezclados de diversos estudios.
● Farmacología
Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos derivados de hidantoínas. Código ATC:
N03AB02.
Dentro de los FACs, la fenitoína tiene uno de los perfiles más problemáticos en cuanto a
interacciones farmacológicas.
Disminuyen los niveles de fenitoína: fenobarbital, primidona, carbamazepina y valproato,
vigabatrina, amiodarona.
Aumentan los niveles de fenitoína: carbamazepina, fenobarbital, valproato, isoniazida,
cimetidina, cloranfenicol, anticoagulantes orales, amiodarona.
● Formas Farmacéuticas
DILANTIN cápsulas de fenitoína sódica de liberación prolongada se encuentra disponible
como: Cápsulas de fenitoína sódica de liberación prolongada de 100 mg.
● Método de valoración
Sistema cromatográfico - Emplear un equipo para cromatografía de líquidos con un detector
ultravioleta ajustado a 220 nm y una columna de 25 cm × 4,6 mm con fase estacionaria
constituida por octadecilsilano químicamente unido a partículas porosas de sílice de 5 µm
de diámetro. El caudal debe ser aproximadamente 1,5 ml por minuto.
Fase móvil - Metanol y agua (55:45). Filtrar y desgasificar. Hacer los ajustes necesarios (ver
Aptitud del sistema en 100. Cromatografía).
Preparación estándar - Disolver una cantidad exactamente pesada de Fenitoína SR-FA en
Fase móvil, con la ayuda de sonicación, y diluir cuantitativamente y en etapas, si fuera
necesario, con Fase móvil para obtener una solución de aproximadamente 100 µg por ml.
Preparación madre de la muestra - Pesar exactamente alrededor de 100 mg de Fenitoína,
transferir a un matraz aforado de 100 ml, disolver en metanol, completar a volumen con
metanol y mezclar.
Preparación muestra - Transferir 10,0 ml de Preparación madre de la muestra a un matraz
aforado de 100 ml, completar a volumen con Fase móvil y mezclar.
Solución de resolución - Preparar una solución de benzoína en Fase móvil de
aproximadamente 1,5 mg por ml. Mezclar 1,0 ml de esta solución y 9,0 ml de la Preparación
estándar.
Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografía) - Cromatografiar la Solución de resolución y
registrar las respuestas de los picos según se indica en Procedimiento: los tiempos de
retención relativos deben ser aproximadamente 0,75 para fenitoína y 1,0 para benzoína; la
resolución R entre los picos no debe ser menor de 1,5; el factor de asimetría para el pico de
fenitoína no debe ser mayor de 1,5. Cromatografiar la Preparación estándar y registrar las
respuestas de los picos según se indica en Procedimiento: la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas no debe ser mayor de 1,0 %.
Procedimiento - Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales
(aproximadamente 20 µl) de la Preparación estándar y la Preparación muestra, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad de
C15H12N2O2 en la porción de Fenitoína en ensayo.
Reacciones usadas en la síntesis
● Benzoina
La benzoina es una sustancia cristalina que reúne las propiedades de los alcoholes y de las
cetonas. De forma análoga a las α-hidroxicetonas alifáticas y los azucares, forma con la
fenilhidracina una osazona. La oxidación de la benzoina con ácido nítrico conduce al
bencilo.
● Bencilo
El grupo bencilo está presente en numerosos compuestos, tanto naturales como artificiales,
como el alcohol bencílico, la bencilamina, el cloruro de bencilo y el ftalato de bencil butilo
(BBP), utilizado como plastificante.
El grupo bencilo se usa en química de péptidos, química de carbohidratos y en muchas
síntesis totales de productos naturales como un grupo protector para heteroátomos, ya que
puede separarse fácilmente por hidrogenólisis, es decir, en condiciones suaves.

Bencilo

Dilantin

Ponga en un matraz erlenmeyer de 150 ml,0.08 moles de benzoina y 0.16 moles de ácido
nítrico concentrado, después caliente esta mezcla en baño maría durante 2 horas.(En la
campana cuide que no se le agote el agua al baño).Inicialmente se desprenden vapores de
óxido nitroso y cristales de benzoina se convierten en un aceite amarillento. Terminada la
reacción, vierta el contenido del matraz en 100 ml de agua helada. Filtre el precipitado
amarillo, lávelo con 50 ml de agua cristalicelo en etanol caliente. Filtre los cristales
formados, sequelos y saque porcentaje de rendimiento.

5,5-difenilhidantoina ¨Dilantin¨

Método 5 ( Libro de prácticas de química heterociclica-Fifton)

En un pequeño matraz erlenmeyer agregar 1g de bencilo, 0.5g de urea, 15 ml de etanol y 3

ml al 30% de hidróxido de sodio acuoso. Conecte un condensador vertical, agregue perlas
de ebullición y hierva la mezcla suavemente durante 2 horas. Enfriar la mezcla de reacción,
añadir 25 ml de agua y filtrar la solución para eliminar un producto secundario poco soluble.
Acidificar el filtrado con ácido clorhídrico, recoger el producto en un filtro de succión y lavarlo
a fondo con agua. Esta hidantoina puede ser recristalizada en etanol. El rendimiento es de
0.7g-0.8g.No intente determinar el punto de fusión, recuerde (286°C-295°C). Advertencia: el
dilantin es una droga.

Método 6 (Libro de química orgánica experimental, teoría y práctica-Vogels)

Colocar 5.3g (0.0025 mol) de bencilo,3g (0.05mol) de urea, 15 ml al 30% de hidróxido de
sodio acuoso y 75 ml de etanol en un matraz redondo de 100 ml. conectar un condensador
de reflujo con agitador magnético y hervir a reflujo durante 2 horas. Enfriar a una
temperatura baja, verter a la solución 125 ml de agua y mezclar bien. Dejar reposar durante
15 minutos y luego filtrar bajo succión para eliminar un subproducto soluble. Haga que el
filtrado sea fuertemente ácido con ácido clorhídrico concentrado, enfriar en agua helada e
inmediatamente filtrar el producto precipitado bajo succión. Recristalizar al menos una vez
con alcohol industrial para obtener alrededor de 2.8g (44%) con un punto de fusión de
297°C-298°C.

Método 7 (Manual de Facultad de ciencias químicas-Universidad Autónoma de

Puebla)

Benzil (3, 9.5 mmol) y urea (4, 16 mmol) se disuelven en 50 ml de etanol del 95% en un
matraz de bola de 100 ml. A esta solución entonces se agrega, de una vez, una solución del
hidróxido del potasio (47 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla resultante se calienta
suavemente hasta que se obtiene una solución, en cuyo caso se refluja por 2 hrs.6 Al final
de este tiempo la solución marrón oscuro se enfría y se vierte en la agua fría (cerca de 150
ml) en un matraz Erlenmeyer de 125 ml. El precipitado coloreado pálidamente (un
subproducto, un diureido del difenilacetileno) es filtrado y bióxido de carbono se burbujea a
través del líquido filtrado hasta que la de los 5,5- difenilhidantoina precipitada se seca por
completo. Este es filtrado, lavado, aspirado, y recristalizado del volumen mínimo de etanol
del 95%. El producto se obtiene como agujas, de la P. M. 295-298 ºC .

Parte Experimental

Reactivo Gramos(g Miligramo Moles(mol Millimoles Densidad( MIlilitros

) s(mg) ) (mmoles) g/ml) (ml)

Benzoina 1.5 1500 7.06x10-3 7.06 1.31 1.14

acetato de 0.0142 14.2 7.8x10-5 0.078 3.9x10-3 3.64

cobre II

ácido 5.21 5210 0.086 86 1.049 4.97

acético

Nitrato de 0.71 710 8.875x10- 8.875 1.72 0.41

amonio 3

Bencilo 0.5 500 2.38x10-3 2.38 1.23 0.4

Urea 0.25 250 4.16x10-3 4.16 1.32 0.2

Hidróxido 1.5 1500 0.037 37 2.13 0.7

de sodio

Etanol 7.5 7500 0.047 47 0.78 9.61

Colocar 0.0142g de acetato de cobre II, 0.71 g de nitrato de amonio, 1.5g de benzoina y
4.97 ml de una solución acuosa de ácido acético al 80% en un matraz de bola con un
condensador manteniendo un reflujo. Se Calienta la mezcla con movimientos ocasionales o
con ayuda de un agitador magnético. Ocupar una trampa de gases para el desprendimiento
de Nitrógeno. El reflujo debe llevarse a cabo en 90 minutos incluso si es necesario más
tiempo ya que la presión en la que se trabaja en la ciudad de México no es la misma a nivel
de mar, después enfriar la solución, se observará cristales de bencilo en las paredes del
matraz bola dejar reposar durante 1 hora, una vez formado los cristales filtrar en un embudo
Buchner, recoger los cristales y lavarlos con agua fría. Se tomará el P.F del bencilo el cual
debe de dar 94°C-95°C, si no llega al P.F deseado es necesario recristalizar en alcohol o
con tetracloruro de carbono (2 ml).
Una vez Obtenido nuestro Bencilo con su punto de fusión establecido que marca en la
Literatura realizar la síntesis del Fármaco Dilantin, el cual se pesara del bencilo 0.5g, 0.25g
de urea, 1 ml al 30% de hidróxido de sodio y 10 ml de etanol todo esto en una matraz bola
de 50ml. Conectar en el condensador de reflujo con agitación magnética esto hasta hervir a
reflujo durante 2 horas o más tiempo si es necesario, dejar enfriar a una temperatura baja, y
agregar a la solución 12 ml de agua y mezclar bien. Dejar reposar durante 15 minutos y
luego filtrar bajo succión para eliminar un subproducto soluble. Realizar el filtrado con ácido
clorhídrico concentrado, dejar enfriar en agua helada y de inmediatamente filtrar el producto
precipitado en un embudo buchner. Una vez realizado obtener el punto de fusión el cual
marca la literatura de 297°C-298°C, si es necesario realizar una recristalización con etanol
para así obtener un mayor rendimiento de nuestro producto obtenido.