RESULTADOS

La revisión sistemática del Síndrome de Zollinger Ellison mostró que la mayor

parte de los estudios se publican en idioma inglés y español, en los países de
Estados Unidos y España. En cuanto al año de realización del estudio, de los 10
trabajos realizados, uno se publicó en la década de los 70, dos en los 80, 1 en los
90 y entre el 2000-2018 se publicaron 6 estudios relacionados con el resultado de
interés.

Según dos estudios, el calcio y la secretina son estímulos provocadores del

síndrome de Zollinger Ellison. El primer estudio encontrado titulado “el calcio y la
secretina como estímulos provocadores en el síndrome de Zollinger Ellison” [6] es
un estudio realizado en 8 pacientes con síndrome de Zollinger Ellison y 18 en
pacientes con ulceras duodenales se les administra por vía intravenosa infusiones
de gluconato de calcio ( 5 mg Ca ++/ kg/ hr) en NaCl al 0.9% durante 3 horas
consecutivas e inyecciones de secretina 2 UI/kg en 1.0 ml de NaCl al 0.9% por via
intravenosa durante un periodo de 1 minuto. Además los niveles séricos de
gastrina fueron determinados por un radioinmuno procedimiento de ensayo. Los
autores llegaron a la conclusión que la concentración de gluconato de calcio
produjo marcados aumentos en los niveles séricos de gastrina en los pacientes
con síndrome de Zollinger-Ellison (4,350 ± 1,625 pg / ml) y aumentos muy leves en
el
pacientes con úlcera duodenal (140 ± 49 pg / ml).La secretina administrada por vía
intravenosa también indujo elevaciones marcadas en la gastrina sérica en el grupo
con Síndrome de Zollinger- Ellison (4,063 ± 1,990 pg / ml). Por el contrario, la
secretina intravenosa resultó en un caída progresiva de los niveles de gastrina
sérica en el grupo de úlcera duodenal (de 119 a 97 pg / ml). Estos resultados
sugieren que ambos estímulos son herramientas diagnósticas muy útiles para
diferenciar entre Zollinger-Ellison y pacientes que no son Zollinger-Ellison. La
prueba de desafío de secretina se considera superior a las infusiones de calcio
porque es más simple, más seguro y muy raramente produce resultados falsos
negativos o positivos. El otro estudio realizado “Pruebas de secretina y calcio
provocadoras en el síndrome de Zollinger-Ellison. Un estudio prospectivo” [2] es
un estudio realizado en 80 pacientes con padecimiento de Síndrome de Zollinger-
Ellison. A estos pacientes se les administro Kabi-secretina (2 U / kg de peso
corporal) administrada por bolo intravenoso y gluconato de calcio (solución al
10%) [5 mg / kg.h de calcio]) administrada por infusión intravenosa continua
durante 3 horas . La gastrina sérica se midió a 15 y 1 minutos antes de la
administración intravenosa y 2, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos después de la secretina
y cada 30 minutos durante 3 horas durante la infusión de calcio. El
calcio sérico y la gastrina sérica se midieron simultáneamente durante la infusión
de calcio. Se concluyó se prefiere la prueba de secretina sobre la prueba de calcio
debido a su mayor sensibilidad y simplicidad. Los criterios recomendados son un
aumento de 200 pg / ml para la pruebade secretina y un aumento de 395 pg / ml
para la prueba de calcio. La prueba de calcio debereservarse para pacientes con
una prueba de secretina negativa, hipersecreción de ácido gástrico y una fuerte
sospecha clínica del síndrome de Zollinger-Ellison.

Así mismo, la evaluación de la gastrina sérica en ayunas es esencial para el

diagnóstico y manejo de pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison. Esto se
refuerza en el estudio “Gastrina sérica en el síndrome de Zollinger-Ellison I :
Estudio prospectivo de la gastrina sérica en ayunas en 309 pacientes de los
Institutos Nacionales de Salud y comparación con 2229 casos de la literatura ” [1]
en el cual Se evalúan las diferentes pruebas funcionales diagnósticas en el
síndrome de Zollinger-Ellison. Se concluye que la prueba de estimulación con
secretina es importante en el diagnóstico de la mayoría de los pacientes con
Sindrome de Zollinger Ellison. La prueba de estimulación con calcio podría ser útil
en pacientes seleccionados.

Pero la concentración sérica de la gastrina después de las comidas también es un

diagnostico muy importante en este síndrome. Un estudio realizado por The
American Journal of Medicine, titulado “Prospective study of the standard meal
provocative test in Zollinger-Ellison syndrome” [3] fue un estudio realizado en 74
pacientes consecutivos con ZES remitidos a los Institutos Nacionales de Salud. A
los cuales se les determino el alcance y la ubicación de los gastrinomas, los
estudios de secreción ácida y la presencia o ausencia de MEN-I y se correlaciono
con los resultados de la respuesta de gastrina a las pruebas estándar de
provocación de comidas. Se llego a la conclusión de que aproximadamente la
mitad de los pacientes con ZES tienen un aumento de más del 50% en la
concentración sérica de gastrina después de una comida de prueba estándar y 1/5
tiene un aumento del 100% o más. Por lo tanto, no pueden distinguirse sobre esta
base de pacientes con síndromes antrales. El aumento del nivel de gastrina sérica
después de la comida en estos pacientes con ZES parece deberse al gastrinoma.
Además, el estudio no logró evidenciar las propuestas de que los síndromes
antrales son más comunes en pacientes con MEN-I, que la cirugía gástrica afecta
la respuesta de la comida en pacientes con gastrinomas, o que la prueba de la
comida es útil para localizar gastrinomas duodenales.

No obstante, el síndrome de Zollinger Ellison se ve relacionado con MEN 1 y así lo

investigo el estudio “Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y Síndrome de Zollinger-
Ellison: Estudio prospectivo de 107 casos y comparación con 1009 casos de la
literatura” [4] en el cual se informaron los resultados de los Institutos Nacionales
de Salud (NIH) de 107 pacientes con MEN1 / ZES y se comparamos con los
resultados con los de 1009 pacientes con MEN1 / ZES en 278 informes de casos y
pequeñas series en la literatura. Los pacientes fueron evaluados clínica,
radiológica y bioquímicamente anualmente para todas las manifestaciones de
MEN 1. Se llegó a la conclusión que en comparación con los pacientes de la
literatura, los pacientes NIH MEN1 / ZES con mayor frecuencia tenían enfermedad
hipofisaria (60%) y suprarrenal (45%) y tumores carcinoides (30%), pero tenían la
misma frecuencia de hiperparatiroidismo (94%), enfermedad de la tiroides ( 6%),
o lipomas (5%). El veinticinco por ciento de los pacientes del NIH y de la literatura
carecían de antecedentes familiares de MEN1; ZES fue la manifestación clínica
inicial de MEN1 en 40%. La aparición de ZES precedió al diagnóstico de
hiperparatiroidismo en el 45%. Sin embargo, ZES fue raramente (8%) la única
manifestación inicial de MEN1 si se realizaban pruebas cuidadosas. ZES ocurrió
antes de los 40 años en el 50% -60% de los pacientes actuales, en contraste con
estudios anteriores. El diagnóstico de ZES se retrasa 3-5 años desde su inicio y
se más en casos esporádicos de ZES. La enfermedad hipofisaria y los tumores
carcinoides (gástrico> bronquial, tímico) son más frecuentes de lo que se informa
generalmente. En pacientes con MEN1 / ZES sin antecedentes familiares de
MEN1, las manifestaciones de MEN1 no son tan graves. Este estudio también
muestra que es importante darse cuenta, al tratar de distinguir a los pacientes con
MEN 1 / ZES de aquellos con ZES esporádico (es decir, aquellos sin MEN1), que
los antecedentes familiares de MEN 1 no están presentes en un cuarto de los
MEN1 / ZES. Además, la detección de otras manifestaciones de MEN en
pacientes con MENI / ZES sin antecedentes familiares se ve complicada por el
hecho de que otras características de MENI ocurren a una edad más avanzada en
estos pacientes y, por lo general, son menos graves, por lo que se pueden pasar
por alto clínicamente y bioquímicamente. Aunque la prueba del gen MENI sería
ideal para todos los pacientes con ZES, debido a su costo, falta de disponibilidad
general y falsos negativos en algunos pacientes, especialmente aquellos con
MENI sin antecedentes familiares de MENI, es probable que no reemplace las
evaluaciones radiológicas a intervalos anuales para detectar anomalías en la
función paratiroidea (calcio ionizado, ensayos de PTH intactos), enfermedad
hipofisaria (prolactina, hormona del crecimiento, ACTH, tamaño de la silla turca) y
otras manifestaciones de MENI, y estas evaluaciones seguirán siendo esenciales
en pacientes con ZES para establecer con certeza si ZES es la forma esporádica.
Finalmente, este estudio demuestra que diferenciar MEN1 / ZES de la forma
esporádica de ZES también puede ser difícil porque el inicio clínico de ZES en
pacientes con MEN1 / ZES con frecuencia se antepone al diagnóstico de
hiperparatiroidismo, la manifestación inicial de MENI más común, y solo por las
evaluaciones cuidadosas de la función paratiroidea pueden detectar el
hiperparatiroidismo, que con frecuencia es leve.
Igualmente, el estudio “Sindrome de Zollinger Ellison: Presentacion clínica en 261
pacientes” [9] fue un estudio prospectivo durante un período de 25 años en 261
pacientes en el que se describen las características clínicas de los pacientes con
síndrome de Zollinger-Ellison esporádico y asociado con MEN-I. Además, se
compara esta presentación clínica antes y después de la introducción de
tratamiento antisecretor. Se concluyó que el 22% de los pacientes tenían
neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) con ZES y la edad media de inicio fue
de <40 años. El 3% de los pacientes tenían el inicio de la enfermedad <20 años de
edad, y el 7%> 60 años. Se produjo un retraso medio en el diagnóstico de 5-6
años en todos los pacientes. Se observó una menor duración de los síntomas en
pacientes femeninas y en pacientes con metástasis hepáticas. El dolor abdominal
y la diarrea fueron los síntomas más comunes, presentes en el 75% y el 73% de
los pacientes, respectivamente. La acidez estomacal y la pérdida de peso, que se
informaron con poca frecuencia en las primeras series, estuvieron presentes en el
44% y el 17% de los pacientes, respectivamente. El sangrado gastrointestinal fue
la presentación inicial en una cuarta parte de los pacientes. Los pacientes rara
vez se presentan con solo 1 síntoma (11%). Un signo de presentación importante
que debería sugerir ZES son los pliegues prominentes del cuerpo gástrico, que se
observaron en la endoscopia en el 94% de los pacientes; sin embargo, la
estenosis esofágica y la cicatrización duodenal o pilórica, notificadas en
numerosos informes de casos, se observaron en solo 4% -10%. Los pacientes
con MEN-1 se presentaron con menos frecuencia con dolor y sangrado y con
mayor frecuencia con nefrolitiasis. La comparación de la presentación clínica antes
y después de la introducción de los antagonistas de los receptores de histamina y
después de la introducción de inhibidores de la bomba de protones no demuestró
cambios en la edad de inicio; retraso en el diagnóstico; frecuencia de dolor,
diarrea, pérdida de peso; o frecuencia de complicaciones de enfermedad péptica
severa (sangrado, perforaciones, estenosis esofágica, cicatrización pilórica). Sin
embargo, desde la introducción de los antagonistas de H2 menos pacientes tenían
antecedentes previos de cirugía para reducir el ácido gástrico o gastrectomía total.
La ubicación del tumor primario en general tuvo un efecto mínimo en la
presentación clínica, sin causar ningún efecto en la edad de presentación, retraso
en el diagnóstico, frecuencia de nefrolitiasis o gravedad de la enfermedad
(estenosis, perforaciones, úlceras pépticas, cicatrización pilórica). La extensión de
la enfermedad tuvo un efecto mínimo sobre los síntomas, y solo el sangrado fue
más frecuente en pacientes con enfermedad localizada. El hiperparatiroidismo y
los antecedentes de cálculos renales fueron significativamente más frecuentes en
pacientes con MEN-1 que en aquellos con ZES esporádico. Los trastornos
pulmonares y otras neoplasias también fueron más frecuentes en pacientes con
MEN-1. Estos resultados demuestran que el dolor abdominal, la diarrea y la
acidez estomacal son los síntomas actuales más comunes en ZES. La presencia
de pérdida de peso, especialmente con dolor abdominal, diarrea o acidez
estomacal, es una pista importante que sugiere la presencia de gastrinoma.
Por otro lado, un estudio prospectivo llamado “Causas de muerte y factores
pronósticos en la neoplasia endocrina múltiple tipo 1” [5] Hizo una comparación de
106 pacientes con MEN1 / síndrome de Zollinger-Ellison con 1613 literatura MEN1
pacientes con o sin tumores endocrinos pancreáticos. Se concluye que al
comparar las causas de muerte con los resultados de los 227 pacientes,
encontramos que ningún paciente murió de complicaciones agudas debido a la
hipersecreción de ácido, y 8% –14% murieron por otras causas, como el exceso
de hormonas, lo cual es similar a los resultados en 10 grandes series de literatura
MEN1 publicadas desde 1995. En otro grupo de pacientes, dos tercios de los
pacientes murieron de un causa relacionada con MEN1 y un tercio de una causa
no relacionada con MEN1. En los NIH y en la serie de literatura agrupada, las
principales causas de muertes relacionadas con MEN1 se debieron a la naturaleza
maligna de los PET, seguida de la naturaleza maligna de los tumores carcinoides
tímicos. Estos resultados
difieren de los resultados de varias series de literatura, especialmente las
reportadas antes de la década de 1990. Las causas de muerte no relacionada,
que en frecuencia decreciente, fueron enfermedades cardiovasculares, otros
tumores no endocrinos, enfermedades pulmonares y enfermedades
cerebrovasculares. Las muertes por tumores no relacionadas con MEN1 más
frecuentes fueron tumores colorrectal, renal, pulmonar, mamario y orofaríngeo.
Aunque tanto la supervivencia general como la relacionada con la enfermedad son
mejores que en el pasado (supervivencia de 30 años de la serie NIH: 82% en
general, 88% relacionada con la enfermedad), la edad media de muerte fue de 55
años, que es más joven de lo esperado para la población general.

En el síndrome de Zollinger Ellison con gastrinoma la ultrasonografía tiene una

alta especificidad y sensibilidad y así lo demostró el estudio “Manejo diagnostico
preoperatorio del Sindrome de Zollinger Ellison con gastrinoma” [10] el cual
analizó una serie de 26 casos de Sindrome de Zollinger Ellison, recogidos
personalmente en tres hospitales, Hospital Universitario de Bellvitge, Hospital de la
Cruz Roja de L’Hospitalet de Llobregat y Centro Médico Teknon de Barcelona, en
18 casos no se había practicado ultrasonografía endoscópica (USE), mientras que
en 8 pacientes (6 mujeres y dos varones, de 30 a 68 años) se había realizado
USE preoperatoriamente, al igual que en 5 pacientes en los que se presumía un
SZE y que la USE negativa y el seguimiento a largo plazo lo descartaron. Este
estudio demostró que de las múltiples técnicas (ultrasonografía, tomografía
computerizada, resonancia magnética, Octreoscan, angiografía, etc.) realizadas, la
USE en los pacientes operados y comprobados quirúrgicamente presentó una
precisión y una sensibilidad del 80%, una especificidad, un valor predictivo positivo
y un
valor predictivo negativo también del 80%. Sólo en tres pacientes se realizó USE
más Octreoscan, el cual tuvo un alto índice de especificidad y sensibilidad.

Por otro lado, el curso clínico a largo plazo de pacientes no seleccionados con
gastrinomas, así como otros tumores endocrinos pancreáticos funcionales en los
que se controla el estado de exceso de hormonas, es en gran medida
desconocido. Para abordar este problema, un estudio hecho por el Journal of
Clinical Oncology, denominado “Prospective study of the clinical course,
prognostic factors, causes of death, and survival in patients with long-standing
Zollinger- Ellison syndrome” [11]. Fue un estudio prospectivo realizado en 212
pacientes con gastrinoma en el que se describe la clínica, el pronóstico y la
supervivencia del síndrome de Zollinger- Ellison. Se concluye que la mortalidad en
los pacientes con SZE se debe al propio tumor en la mitad de los casos. Así como
el reconocimiento de grandes tumores primarios localizados en páncreas, el
desarrollo de metástasis hepáticas (especialmente si asociados con metástasis
óseas o síndrome de Cushing), y la extensión de las metástasis hepáticas son
todas factores pronósticos importantes. La identificación de estos factores permite
el reconocimiento de subgrupos que puede usarse para adaptar los enfoques de
tratamiento antitumoral.

De igual importancia la cirugía nos ayuda a brindarle una supervivencia más

elevada a los pacientes con gastrinoma. Un estudio que corrobora esto es
“Surgery increases survival in patients with gastrinoma” [7] este fue Estudio
prospectivo en el que se evalúa el impacto que produce la resección quirúrgica
tumoral en la supervivencia en pacientes con síndrome de Zollinger- Ellison. Se
realiza un seguimiento a largo plazo de 160 pacientes intervenidos
quirúrgicamente y se compara con 35 pacientes a los que no se les realiza
resección quirúrgica. Los resultados obtenidos demuestran que la resección
quirúrgica sistemática en pacientes con SZE esporádico produce un aumento de la
supervivencia.

De otra manera un pequeño porcentaje de pacientes con síndrome de Zollinger

Ellison presentan recidivas del gastrinoma. Un estudio realizado en 2018
“Evaluación prospectiva de los resultados de la reoperación en el síndrome de
Zollinger-Ellison” [8] estudió la estrategia de reoperar a los pacientes con síndrome
de Zollinger Ellison con evidencia en los estudios por imágenes de recidiva del
gastrinoma, y ver si todos esos tumores pueden ser completamente resecados.
Estos autores llegaron a la conclusión de que el valor de la cirugía inicial para
remover el gastrinoma en pacientes con el sindrome de Zollinger Ellison ha sido
demostrado en varios estudios recientes. Puede curar a algunos pacientes
obviando la necesidad de IBP y otros medicamentos para controlar la secreción
ácida gástrica, y puede disminuir la probabilidad del desarrollo de metástasis
hepáticas y prolongar la sobrevida. No obstante, el rol de la reoperación en
pacientes con tumor persistente o recurrente, después de una operación inicial, es
controversial. Ello se debe primariamente a que hay pocos estudios, con
cantidades pequeñas de pacientes y seguimiento limitado. Asimismo, es
controversial porque los IBP pueden controlar los síntomas y, aunque el 6% al
90% de los gastrinomas son considerados malignos, pueden ser indolentes. Por
otro lado, estos autores argumentan que los riesgos y complicaciones de la cirugía
sobrepasan los beneficios. Asimismo, si después de la cirugía inicial por
gastrinoma el paciente desarrolla una recidiva, una repetición de la resección con
un riesgo aún mayor, es más probable que no sea exitosa.

DISCUSIÓN

Se considera que el Sindrome de Zollinger Ellison es una enfermedad ulcerosa

péptica grave asociada con hipersecreción ácida gástrica secundaria a la
producción y la liberación ectópica de gastrina por un tumor endocrino de células
pancreáticas no β. La enfermedad ulcerosa péptica secundaria al SZE se
caracteriza por presentar una localización atípica y mayor recurrencia.

En el Síndrome de Zollinger Ellison el diagnóstico se realiza en la mayoría de los

casos entre los 20 y los 50 años de edad, habitualmente entre 5-7 años después
de la aparición de los síntomas. [4,9]

Los gastrinomas pueden presentarse de manera solitaria, en el 70-80% de los

casos, o asociados con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN I);
ello conlleva importantes diferencias clínicas, pronósticas y de tratamiento. [3, 4, 5,
9]

Los síntomas de presentación más frecuentes en el SZE, producidos por la

hipersecreción ácida, son el dolor abdominal, la diarrea y la pirosis. Raramente los
pacientes presentan un único síntoma. [4, 9]
El diagnóstico del SZE se basa en criterios clínicos y funcionales. En la actualidad,
sólo 2 pruebas diagnósticas se utilizan de manera sistemática en el SZE: la
determinación de gastrina sérica en ayunas y la prueba de estimulación con
secretina, mientras que las demás se utilizan en los casos en los que, a pesar de
una alta sospecha clínica, los resultados de las pruebas no son concluyentes.
[1,2,3,6]
Tras el diagnóstico de SZE se debe proceder a la localización del tumor. La
mayoría se localiza en el duodeno. Las pruebas de imagen de elección son la
gammagrafía marcada con octreotida asociada con SPECT y ultrasonografía
endoscópica. [10]

Un tercio de los pacientes con SZE presenta enfermedad metastásica en el

momento del diagnóstico. El lugar más común de asiento de metástasis es el
hígado, seguido por la diseminación ósea. [11]

El tratamiento de SZE tiene 2 objetivos: el control de las posibles complicaciones

secundarias a la hipersecreción ácida y el del propio tumor.
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son el tratamiento médico de
elección en el SZE para el control de la secreción ácida. Se debe iniciar
tratamiento con dosis altas de IBP. [7, 10]
Todo paciente con SZE esporádico sin pruebas científicas de enfermedad
metastásica debe ser intervenido quirúrgicamente con intención curativa.[4,7,9,10]