La ciudad de Monstruópolis es una realidad en la que los monstruos viven

ajenos al mundo de los humanos. Excepto en Monsters Inc., una empresa

dedicada a asustar a los niños para obtener la energía que abastece la ciudad
a partir de sus gritos. Sin embargo, es una tarea muy difícil, ya que cualquier
objeto que haya mantenido contacto con un niño es potencialmente tóxico para
los monstruos. Por ello, deben ser extremadamente cuidadosos cada vez que
los monstruos entran al mundo de los humanos a asustar niños, utilizando las
puertas de sus armarios, para no llevar a Monstruópolis nada procedente del
mundo humano.
James P. Sullivan, un monstruo de pelo azul de más de 2 metros, posee el
récord nunca superado como Asustador de Niños. Michael Wazowski, un
monstruo verde de un solo ojo, es su Ayudante Asustador y mejor amigo.
Randall Boggs, un monstruo morado, con forma de lagartija y cualidades
camaleónicas, es el mayor adversario de trabajo de Sulley y por otra parte su
enemigo tras nunca poder superarlo.
Una noche, al terminar su jornada de trabajo, Sulley descubre que han dejado
una puerta sin guardar, y al abrirla para comprobarla, una niña entra en el
mundo de los monstruos. Sulley, al ver que Randall que estaba a cargo, guarda
la puerta y se lleva la tarjeta de instalación, decide llevarse muy asustado a la
niña en una bolsa de la compañía creyendo que es tóxica, para posteriormente
encontrar a Mike en un restaurante celebrando el cumpleaños de su novia, y es
cuando la niña se escapa causando una gran histeria y búsqueda en toda la
ciudad, tras ver que un ser humano se infiltró en Monstruópolis.
Sulley y Mike esconden a la niña en su departamento, y luego de un rato
ambos comprueban que no tiene nada de toxicidad como todo el mundo cree, y
deciden llamarla Boo, al ser la primera palabra dirigida a los monstruos al
asustarlos. Sabiendo que toda la ciudad está en su búsqueda y ante el temor
de ser descubiertos por la compañía, los dos amigos deciden buscar la puerta
para devolverla a su hogar e intentan que todo pase desapercibidamente.
A la mañana siguiente, Sulley busca la puerta de Boo y Mike (que fue
descubierto por Randall en estar involucrado con la niña) es secuestrado, y
Sulley descubre que Randall Boggs tiene una escondite en la compañía donde
estaba haciendo trampa para poder ganarle en el ranking, y a la vez tiene una
máquina para absorber niños y poder generar más energía. Sulley consigue
salvar a Mike, y, casualmente, el jefe de la empresa (Waternoose) lo llama para
dar un rugido fuerte y aterrador frente a los inspectores del personal, que
quedan muy impresionados. Sin embargo, Boo que se escapó de Mike y estuvo
frente a Sulley en ese momento, se aterra con su rugido y queda con mucho
miedo hacía él.
Cuando se van los inspectores, Waternoose descubre que Sulley y Mike tienen
a la niña y ellos le explican todo lo sucedido, y que no tiene nada de tóxica. Su
jefe está de acuerdo con ellos en regresar a Boo a donde pertenece, sin que
nadie se entere para no poner a la empresa en problemas: pero al poner la
puerta y ver que no es la suya, se dan cuenta que Waternoose es cómplice de
Randall, y ambos son arrojados a un lugar invernal, con fuertes tormentas de
nieve.
En el lugar, Mike y Sulley son rescatados por el Abominable Hombre de las
Nieves, quien los refugia en su cueva, y donde se enteran que hay pueblo muy
cerca. Sulley se apresura en llegar al pueblo, y de esta forma regresar a
Monstruópolis para salvar a Boo, pero Mike, al estar harto de problemas y con
el fin de evitarlos, decide no ir con él.
Sulley llega a la compañía y consigue salvar a la niña de la máquina, en ese
momento aparece Mike, arrepentido por haber dejado ir a Sulley, y se crea una
persecución en la que Randall los quiere atrapar para matarlos. Sulley y Mike
llegan hasta la central de todas las puertas, transportadas por vías a mucha
altura, donde empiezan una batalla con él mientras intentan buscar la puerta
correspondiente, y descubren que la risa de Boo activa las puertas y genera
mucha más energía.
Al final, consiguen meter a Randall en una puerta desconocida, que después es
destruida al dejársela caer desde una gran altura, y él aparece en un remolque
donde lo confunden con un caimán y lo golpean.
Momentos después, son regresados por Waternoose, quien ha llamado a la
seguridad de la compañía, mientras Mike distrae a toda la seguridad,
Waternoose descubre que Sulley tiene a la niña y lo persigue. Cuando lo
alcanza, lo confronta para que le entregue a Boo, y en el proceso y bajo la
presión desesperante por acabar cuanto antes el conflicto, le revela que
pretende robar cuantos niños sean necesarios para absorberlos y hacer crecer
mucho más la empresa. Sus intenciones dichas, mientras tanto, en una jugada
muy hábil, son grabadas por Mike, que inmediatamente delata a Waternoose
ante la seguridad y es arrestado.
Sulley es reconocido en la empresa por desenmascarar a Randall y a
Waternoose, y le dan la puerta de Boo para que la pueda devolver a su hogar;
con la condición de que después la puerta será triturada y, por consecuente, no
podría volver a verla nunca más. Sulley se despide emotivamente de Boo ante
una tristeza profunda, después de todo lo compartido. La puerta es destruida
finalmente, dando por concluida la situación que estaba dando problemas a la
empresa.
La compañía, sin embargo, no evita quedar en la ruina por todo lo sucedido.
Más allá de esto, Sulley recuerda que las risas generan diez veces más
energía que los sustos al ser una energía positiva, por lo que Sulley (como
nuevo jefe de la empresa) convierte la fábrica de sustos en una fábrica de
risas. Mike después le dice a Sulley que tiene una noticia para él. Le revela,
dando una grata sorpresa, que ha conseguido unir todas las astillas que
salieron de la puerta después de ser destruida. Sin embargo Mike explica que
la puerta debe estar físicamente completa para poder funcionar. Sulley, que
tiene la última pieza, la coloca y pone en servicio la puerta nuevamente. Al
abrirla, vuelve felizmente a ver a Boo escuchando su apodo por parte de ella,
"Gatito".