Tema1modbiom PDF

Tema 10
Modelización de Biomoléculas
Curso 2007/08
Juan Antonio Anta

Bruno Martínez
José Antonio Mejías
Patrick Merkling
1/2
Temario de la Asignatura
Tema 1 Las bases de la modelización de biomoléculas
Propiedades QSAR. Modelización de sistemas químicos y biológicos a
distintos niveles de descripción: modelos mecanocuánticos, atomísticos y
mesoscópicos. Superficie de energia potencial. Interacciones intramoleculares.
Moléculas flexibles y moléculas rígidas. Modelización de biomoléculas en fases
condensadas. Docking. Una aplicación de biocomputación: validación de
medidas de difracción de rayos X.
Tema 2 Métodos cuánticos
Métodos de cálculo. Predicción de estructuras moleculares y de Interacciones
entre biomoléculas. Cálculo de espectros. Predicción de la reactividad química.
Obtención de propiedades en disolución.
Model. de Biomoleculas: Tema 1 2
1
Tema 10
2/2
Temario de la Asignatura
Tema 3 Dinámica Molecular de biomoléculas en disolución
Modelos simplificados de interacciones moleculares. Modelos flexibles y
rígidos. Puesta en marcha de una simulación de Dinámica Molecular.
Estudio de cambios conformacionales. Sistemas que forman puentes de
hidrógeno: el agua, algunos ejemplos de sustancias naturales, el
plegamiento de proteínas. Reconocimiento entre moléculas. Simular
lípidos y membranas.
Tema 4 Simulaciones de Sistemas Mesoscópicos
Métodos de simulación probabilística: Dinámica Browniana, Método de Monte
Carlo. Aplicación a Coloides, Polímeros y Macromoléculas de interés
Biotecnológico.
Evaluación:
Examen: 30%
Trabajo práctico + presentación del trabajo (10-12mn+preguntas): 70%
Página web de la asignatura:

http://www.upo.es/depa/webdex/quimfis/biotec_modbio.html
Tutorias:
Juan Antonio Anta, 22, 3.13
Bruno Martínez, 22, 3.10
José Antonio Mejías 22, 3.15
Patrick Merkling, 22, 3.11,
M 12:30-14:30, J 14:00-15:00 y 17:30-20:30
Bibliografía:
Manual de la asignatura: Andrew R. Leach, Molecular
Modelling – Principles and Applications, Prentice Hall, 1996
Otros:
Schlick, Tamar: Molecular Modeling and Simulation : An
Interdisciplinary Guide, e-libro, 2002
Becker, Oren M.(Editor): Computational Biochemistry and
Biophysics , e-libro, 2001
Gómez-Moreno Caleras, C y Sánz, JS, Estructura de Proteinas, Ed.
Ariel, e-libro, 2004 Model. de Biomoleculas: Tema 1 4
2
Tema 10
Aplicaciones de la biocomputación
• Obtención de energías, estructuras y propiedades microscópicas

• Refinamiento de estructuras a partir de datos de DRX o RMN
• Screening (preselección de ligandos como candidatos a una acción
farmacológica): Docking, QSAR, de novo ligand design
• Reactividad química
• Predicción de espectros IR, UV-Vis, RMN, ..
…
La biocomputación no es bioinformática
QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship)
Los (multiples) métodos QSAR se basan en una asunción fundamental:
El Efecto Fisiológico de una molécula se debe a su Estructura
Bases de los métodos:

log(RB)=f( -Q,geométricos)
RB:Respuesta biológica
-Q: factores fisicoquímicos como lipofilia, volumen molecular,
3
Tema 10
Objetivos:
Predecir la actividad de compuestos estructuralmente afines
todavía no sintetizados
Diseñar fármacos con actividad óptima
Estudiar mecanismos de acción, estableciendo qué propiedades
físicas comunes a compuestos estructuralmente diferentes son
responsables de un efecto biológico idéntico a través de un
mecanismo común o diferente.
Etapas del análisis QSAR

Determinación de la actividad biológica de los compuestos a estudiar
Descripción de los parámetros fisicoquímicos
Análisis estadístico de los datos y establecimiento de una
relación matemática
-log DE50
100%
50%
logDE50 log Ci log P
La dosis eficaz 50 es la Para todos aquellos fármacos que

concentración a la que la no disponen de un canal específico
respuesta biológica es el 50 de atravesar la membrana celular, la
% de la respuesta máxima lipofilia es extremadamente
alcanzable importante para poder llegar a la
PRX =
[RX ]octanol zona de la diana farmacológica
[RX ]agua Coeficiente de reparto
4
Tema 10
Para poder optimizar un compuesto con actividad farmacológica, hay

que poder predecir su logP sin sintetizarlo.
El logP se puede obtener de forma aproximada por adición de la
lipofilia de los fragmentos (tabulados). Matemáticamente:
log PYRX = log PHRH + π Y + π X
La manera de fragmentar una molécula no es unívoca.
Existen procedimientos computacionales que implementan

algoritmos de fragmentación.
En general, se necesitan valores experimentales de logP de
varios compuestos de interés relacionados, y se calculan los
valores de logP mediante distintos métodos, distintos
algoritmos computacionales, etc.. y se usa el que mejor se
ajusta.
Ejemplo: logP de la difenhidramina
logPexp=3.27
Computacional
CH (Hansch y Leo): CLOGP=3.54
O CH3
(Crippen): 3.53 +/- 0.47
H2C N
C CH3
H2 (Broto): 3.25 +/- 0.46
Manual (distintas fragmentaciones): …
logP=logPmetano+2 fenilo+ OCH3+ CH3+ N(CH3)2=1.09+2x1.89-0.98+0.5-0.95=3.44
logP=logPCH3OCH2CH3+2 fenilo+ N(CH3)2=0.33+2x1.89-0.95=3.16
logP=logPC6H5CH3+ fenilo+ OCH3+ CH3+ N(CH3)2=2.69+1.89-0.98+0.5-0.95=3.15
log(1 / DE50 ) = k1 log P − k2 (log P )2 + k3σ + k4

5
Tema 10
Definición de un farmacóforo en base a características geométricas

O
H3CO
Farmacóforo
N CO2H
H2N N
O 6Å
O 3Å
H2N CH3
Estreptonigrina
OH O N
8Å
(antitumorales) OCH3
H
OCH3 N
OH O HN OH
O
N
Mitoxantrona
N
O OH O HN OH
Campotecina Et N
H
HO O
Restricción conformacional (cierre de anillos)
Aumento de la selectividad y búsqueda de la conformación bioactiva del

prototipo
N N
N N
CH3 CH3
Mianserina (±) BRL 34849

antagonista de receptores: antagonista de receptores:
• serotoninérgico 5-HT2 • serotoninérgico 5-HT2
• adrenérgico α1 • adrenérgico α1
• de histamina H1
6
Tema 10
Estudio QSAR de ciertas tetrahidropirimidonas

O
En un estudio sobre 51 tetrahidropirimi- R1 R1'

dinonas, se elabora una ecuación que N N
relaciona la actividad (Ki) con el tamaño
del fármaco (descriptor SIC) y con los
puentes de hidrógeno que puede formar R2 R2'
(descriptor HDFPSA) con una alta
correlación (R2 = 0.816) OH
( )
log 1 / Ki = 2.168( ±0.535) + 0.108(±0.010) SIC
+ 12.750(±1.848) HDFPSA
R 2 = 0.816
Los desafíos de la modelización molecular

Escalas de distancias…
7
Tema 10
…y escalas de tiempos
La idea básica detrás de la modelización molecular (clásica)
8
Tema 10
Tipos principales de modelizaciones moleculares

Propiedades analizables
Modelos Propiedades electrónicas: UV, estados

mecanocuánticos excitados, reactividad química, pero
limitado a sistemas (muy) pequeños, sólo
(QM)
estructuras
Dinámica molecular Estructura, dinámica y termodinámica
(MD) moleculares, puentes de hidrógeno,
solvatación, tamaños medianos y tiempos
cortos (ns)
Monte Carlo (MC) Mismo que MD, pero sin información
dinámica
De grano grueso Sistemas muy grandes interaccionando
Dinámica Browniana Sistemas muy grandes, no se modeliza

explícitamente el agua, escalas de tiempo
largas
MD o Monte Carlo
Mecanocuántico
Modelo mesoscópico
9
Tema 10
PES: Superficie de Energía Potencial

Los sitios de interacción definen un hiperplano de dimensión 3N-6
Estados de transición de una reacción

Visualizados en el PES
10
Tema 10
Estados de
transición
(puntos de
silla)
Búsqueda del estado de transición:

Optimizaciones de geometria con simetría restringida
Ir al diagrama energético completo del etano
11
Tema 10
embudo de plegamiento
campo de golf
12
Tema 10
Moléculas cuya síntetis ha sido motivada por estudios energéticos de MM
Análogo sintético a los poliéteres

acíclicos biológicos. Cálculo:
Complejación de cationes metálicos
parecido al éter [18]corona-6.
Biradical 3 ataca ADN in

vivo. Base de fármacos
antitumorales.
Reactividad depende de n
E (6) +h forma un
*carbeno que
h 4
tiene una ener-
109kJ gía anular supe-
56
rior al producto
(4) buscado
Reactivo es un buen candidato para transposición fotoquímica de Wolff
Potenciales de interacción
Para definir el modelo, se necesita

definir funciones de energía potencial,
y de esta manera las fuerzas, ya que
estan relacionadas mediante:
∂V r
F=−
∂r r
V (r1,..., rN ) = Vintra + Vinter
Vintra = Vestiramiento + Vangular + Vdiédro
+ Vintra, no enlazante
13
Tema 10
Vdiédro
Vestiramiento
Vangular
Vintra, no enlazante
enlaces
Vestiramiento = ki (ri − r0 ) 2
i =1
angulos
Vangular = '
k i (θi − θ 0 ) 2
i =1
diédros
Vdiédro = k i'' [1 − cos(n(φ − φ0 ) )]
i =1
14
Tema 10
Ejercicio para familiarizarse con el campo de fuerzas “UFF”:

Con el programa ArgusLab, construir una molécula de etano y
optimizar su geometría con UFF.
a) Indicar para el mínimo: Energía en kcal/mol, ángulo diédro, d(C,C)
b) Comparar con los parámetros de equilibrio del UFF (fichero log).
c) Rotar el ángulo diédro a 0º y a 30º y calcular las energías
correspondientes. Sugerencia: con el “manipulator” se puede rotar
sólo la parte seleccionada de la molécula.
Estiramiento: 0.04
A
1 0.035
V = k ( r − r0 ) 2 0.03
E
2 1/2RT
0.025
0.02
V
F = − k ( r − r0 ) 0.015
0.01
0.005
0
Caso de la MD: 0.8 0.85 0.9 0.95 1 1.05 1.1 1.15 1.2
r /Å
ma = − k (r − r0 )
d 2 (r − r0 )
m + k (r − r0 ) = 0
dt 2 k
(r − r0 ) = A cos(ωt + ϕ ) con ω = = 2πf
m
15
Tema 10
Comparativa entre el oscilador harmónico clásico y el cuántico
π π
sin θ + π = − sin θ − ≤θ ≤
2 2
x = A sin ωt
v = Aω cos ωt
π π
A cos ωt = A2 − ( A sin ωt ) 2 − ≤ ωt ≤
2 2
dx dx
dt = =
v ω A2 − x 2
Comparativa entre el oscilador harmónico clásico y el cuántico

E0
cuánt. clás.
| |2 o densidad de prob clásica
clás.
E5
cuánt.
x/
Densidad de probabilidades de encontrar el oscilador harmónico en x
Cuando hay más de un oscilador, central limit theorem
16
Tema 10
Enlaces rígidos
A menudo, se opta por “congelar” ciertos grados de libertad
internos.
Justificación teórica:
Ciertos fenómenos ocurren a escalas tan diferentes que se
pueden separar en fenómenos desconectados lentos y
rápidos. Si interesa el fenómeno lento, diremos que ve un
“promedio” del fenómeno rápido. Si interesa el rápido, diremos
que ve el fenómeno lento “inmóvil”.
Ejemplos:
aproximación de Born-Oppenheimer en química cuántica: la
nube electrónica se ajusta mucho más deprisa que el
movimiento de los núcleos: para cálculos de polarizabilidad, de
ocupación de orbitales, etc.. se consideran los núcleos
inmóviles (es un cálculo estático)
(más ejemplos)
Principio de Franck-Condon en estudios espectroscópicos:
La transición entre dos estados espectroscópicos (niveles
electrónicos, vibracionales, etc..) es tan rápida que se considera
que los núcleos permanecen en las posiciones iniciales. Sólo
después, se produce una relajación de las posiciones de los
núcleos.
Frecuencias de vibración muy distintas
vibración de un protón: típicamente 3000 cm-1
(ejercicio: cuál es el periódo de esta vibración?)
Bending: típicamente 800 cm-1 o menos.
Si no estamos interesados en la dinámica del protón, podemos
dejar la distancia C-H o O-H fija durante la simulación.
17
Tema 10
En las simulaciones de dinámica molecular, el intervalo de tiempo

entre dos pasos (time step) esta dictado por la vibración de más
alta frecuencia en virtud del teorema de Nyquist:
Requiere que la frecuencia del time step sea superior a 2 veces la
frecuencia más alta del sistema.
Es muy conveniente
congelar los grados de
libertad de alta frecuencia
Un enlace rígido se puede considerar como un enlace flexible de

constante k= . Pero no es una opción computacional:
k limω = ∞
ω=
m k →∞
Constraints ( costreñimiento, vinculo)

Relaciones adicionales del tipo: r2-r02=0 Algoritmo de este tipo
De forma general: más usado: SHAKE
f ( x1, y1, z1,...., xn , yn , zn ) = 0

Para mantener este constraint, es necesario ejercer una fuerza
adicional a las fuerzas del sistema. De esta fuerza, no se conoce
la magnitud, pero si la orientación.
18
Tema 10
De la ec. (5) se saca 12. En el caso de n constraints, se obtienen n

ecuaciones a n variables ( 1, … n). SHAKE lo resuelve de forma
iterativa.
19
Tema 10
Diédros impropios
Motivación: incluir todos los átomos ralentiza mucho los cálculos:

A menudo, se pueden modelizar grupos enteros CH3, CH2 y CH
como 1 único centro de interacción (united atom):
Problema: se pierden los centros quirales que tengan un sustituyente H
Solución: definir un ángulo diédro adicional
=( -N-C- ) =( -C-N- )
20
Tema 10
Ejercicio: ¿Como mantiene ArgusLab la estructura de la ciclobutanona

plana en el campo de fuerzas UFF, evitando que el carbonilo se salga
del plano de la molécula?
5
4 1
3 2
Campos de fuerza populares (AMBER, CHARMM,..)
Distintos “tipos” de átomo, p.ej. Carbono tetraédrico (sp3), sp2

aromático, no aromático, átomos unificados. Tabla con algunos
tipos de átomos de C de AMBER
CT any sp3 carbon
C any carbonyl sp2 carbon
CA any aromatic sp2 carbon and (C of Arg)
CM any sp2 carbon, double bonded
CC sp2 aromatic in 5-membered ring with one
substituent + next to nitrogen (C in His)
CV sp2 aromatic in 5-membered ring next to carbon
and lone pair nitrogen (e.g. C in His( ))
etc …
En el fichero de campo de fuerza se encuentran parametrizados los
coeficientes de los pares (estiramiento), tripletes (angular) y cuadrupletes
(diédro).
21
Tema 10
Aplicaciones de los campos de fuerza:

Docking (=acoplar un ligando a un receptor)
Identificar la cavidad, rigida o flexible
Construir una caja que englobe la
cavidad entera
Subdividir la caja en una red de
puntos y orientaciones
Generar estructuras de ligando en
estos puntos, guardar sólo aquellos
identificados como pertenecientes a
la cavidad, calcular la energía y
hacer una minimización de energía
en función de los grados de libertad
del modelo: translación, rotación,
flexibilidad interna, …
Se puede automatizar para probar una base de datos entera de
compuestos
Cavidad Ligando en su sitio de unión
22
Tema 10
Reconocimiento molecular
Los éteres corona son criptandos que complejan selectivamente

cationes, en función del tamaño de la cavidad central. Moléculas
naturales, estructuralmente parecidas a los éteres corona, actúan
de manera parecida para permitir a determinados cationes (Na+, K+)
franquear la barrera celular.
23
Tema 10
ESP: Potencial electrostático de 18-corono-6

Complementariedad de la biotina en cavidad de streptavidina
24
Tema 10
Interacciones intramoleculares no enlazantes que

estabilizan la estructura segundaria
Interacciones electrostáticas
y puentes de hidrógeno
intramoleculares
El recubrimiento favorable
de los orbitales moleculares
p de los residuos aromáticos
de la tirosina (Y13 e Y17)
estabiliza esta estructura.
Aplicaciones de los campos de fuerza:

diagramas de Ramchandran
Esquema de la construcción de un modelo por DRX
25
Tema 10
Confórmeros y definición del ángulo diédro
Eclipsada* Alternada
• Átomo de C más cercano al observador
Proyecciones
de Newman • Átomo de C más alejado del observador
*Los enlaces eclipsados se dibujan ligeramente desplazados por motivos de claridad

Energía de los confórmeros en función del ángulo diédro
CH3
H CH3
H H
H Regresar a la optimización de geometría?
26
Tema 10
Convención de grupos prioritarios “bioquímica” (prioridad a la

cadena peptídica, cf. definición cis-trans en las proteínas)
Signo de los ángulos: regla de la mano derecha
:C N :C Cpept
En este dibujo, <0 y <0
27
Tema 10
-tripsina
ubiquitina
28
Tema 10
Ejemplo de validación de estructura (“HOWTO”=como se hace):

Procheck (http://www.biochem.ucl.ac.uk/~roman/procheck/procheck.html )
Cerciorarse de que no contenga átomos de H (por ejemplo se podrá usar
Swiss PDB Viewer)
Ejecutar comando:
procheck filename(.pdb) 2.0
“2.0” es la resolución en angstroms (típica en una estructura cristalina).
También es un valor convencional usado para el análisis de estructuras
derivadas de RMN
Relación con la superficie de energía potencial
Mapas de contorno (isoenergéticos) para el campo de fuerzas AMBER.

0.5, 1.0, 1.5 y 2.0 kcal/mol por encima de la configuración más estable.
Dipéptido de alanina Dipéptido de glicina

O O O O
H H
H2N CH C N CH C OH H2N CH C N CH C OH
CH3 CH3 Model. de Biomoleculas: Tema 1 H H 58
29
Tema 10
Ejercicios:
1) analizar la estructura correspondiente al fichero:
“ramachandran1.agl” (formato “arguslab”). Determinar a qué
secuencia de aminoácidos corresponde y dar los ángulos
( , ).
2) Representar los diagramas de Ramachandran, por ejemplo

con procheck, y analizar las estructuras de a) la albumina
del sero humano, b) la proteina verde fluorescente de la
medusa, c) E. coli UDP N-acetilglucosamina acil
transferasa.
Química computacional basada en la química cuántica
Métodos semi-empíricos: Debye-Hückel, AM1, PM3, MNDO,…
Métodos ab initio: Hartree-Fock (=SCF)

MP2,MP4
De densidad de funcionales: B3LYP
Consideraciones prácticas:
“Unidades atómicas” (u.a.):
Longitud (bohr): a0=0.52
Masa: me=9,10953 10-31 kg masa atómica!
Energía (hartree): 4.35981 10-18 J =2625 kJ/mol
30
Tema 10
Orbital anti-
enlazante:
disocia
Ψ = ca1sa − cb1sb
Orbital enlazante:
une
Ψ = ca1sa + cb1sb
31
Tema 10
Configuración electrónica:
KK (σ2s)2(σ*2s)2 (σ2pz)2(π2px)2(π2py)2(π*2px)1(π*2py)1
E σ*2pz
π*2px, π*2py
2pa 2pb
Molécula O2
16 electrones
π2px, π2py
σ2pz
σ*2s
O.E.=2
2sa 2sb
σ2s
32
Tema 10
Reacciones concertadas: ¿Reaccionan dos

moléculas de eteno para formar ciclobutano?
H H H H
LUMO
H H LUMO molec.
H H
Ataque no exc.
suprafacial
H H H H
HOMO HOMO molec exc.
H H H H
Reacción “convencional” Reacción fotoquímica = “h ”

=térmica=“ ”
Reactividad química: Reglas de Woodward-Hoffmann
Reacción de Diels Alder: a) butadieno+eteno b) metil 2,4-

pentadienoato + 1,4-benzoquinona intermedio de reacción en la
síntesis de la droga reserpina
También se usa en síntesis de alcanfor, vitamina D y cortisona
33
Tema 10
El par de orbitales
HOMO-LUMO a
considerar es aquel
en el que la de
energía es más
pequeña
Reacción con demanda Reacción con demanda

electrónica normal electrónica inversa
Grupos dadores y aceptores
Efecto inductivo y/o mesómero:

-NO2<-CN<-COOR<-Cl<-Br<-OCH3<-C6H5<H
H<-CO2-<-C(CH3)3<-CH3 (dador más fuerte)
Dieno rico en Dienófilo pobre en
electrones electrones
34
Tema 10
Determinación del sitio de ataque preferente
O O
noralcanfor alcanfor
X Y>Z>0
Nu-
Nu-
LUMO superpuesto a la superficie de Van der Waals
Ataque nucleófilo favorecido electrónicamente en exo, pero
imposible en el alcanfor por motivos estéricos
35
Tema 10
O
Ejercicio de integración: O
O
a) es posible la adición suprafacial del 1,3-butadieno al anhídrido
maleíco (2,5-furanodion)?
b) Determinar con ArgusLab cuales son los pares HOMO/LUMO
implicados. Cual es la diferencia de energía en kJ/mol entre las dos
combinaciones HOMO/LUMO posibles?
c) Realizar la adición con ArgusLab a partir de la configuración del
dibujo. Cual sería el producto de reacción.
d) Analizar las diferentes configuraciones de partida posibles: Cuál

sería el/los producto(s) de reacción. Localizar los carbonos
asimétricos, y decir qué estereoisómero se ha obtenido.
Lista de trabajos prácticos

Dedicación: 4 créditos
•De novo ligand design

En este trabajo, se trata de desarrollar un tema no tratado en esta
asignatura, el del diseño sistemático por ordenador de buenos ligandos
realmente novedosos (que no han sido sintetizados). El método
conocido bajo el nombre de novo Ligand design puede además incluir
un aspecto muy interesante: que este ligando sea fácilmente
sintetizable, ya que esto repercute de forma espectacular en el precio
del producto comercial. Este análisis se lleva a cabo de forma
sistematica basado en reglas que permiten trazar rutas de sintesis.
Requisitos: Conocimientos de química orgánica pueden ser útiles.
Contenido a desarrollar: En este trabajo bibliográfico, se pide presentar
la técnica, proporcionar una visión del estado del arte, perspectivas,
etc… Dilucidar el interés para un biotecnólogo
36
Tema 10
•Conformaciones estables en proteinas y péptidos

En este trabajo, se va a comprobar mediante minimización de energía
con el programa ArgusLab que en función de las estructuras
segundarias de proteinas o péptidos, las proteínas se asocian de
distinto modo entre si, llegando por ejemplo en el caso de las -láminas
a formar estructuras en dos dimensiones (“láminas”).
Requisitos: Familiarizarse con el programa.
Contenido a desarrollar: Mostrar qué es lo que ArgusLab nos puede
mostrar/enseñar para este tipo de sistemas. Investigar la asociación de
estructuras segundarias iguales o distintas, de zonas hidrófilas e
hidrófobas. Por ejemplo, en el caso de las -láminas pueden formarse
cadenas paralelas o antiparalelas. ¿Cuál es más estable? Racionalizar
las observaciones en términos de fuerzas intermoleculares. Podrá elegir
los sistemas que le parezcan oportunos o interesantes.
37

Tema1modbiom PDF

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Tema1modbiom PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Tema 10

Juan Antonio Anta

Model. de Biomoleculas: Tema 1 2

Página web de la asignatura:

• Obtención de energías, estructuras y propiedades microscópicas

Model. de Biomoleculas: Tema 1 5

QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship)

Los (multiples) métodos QSAR se basan en una asunción fundamental:

El Efecto Fisiológico de una molécula se debe a su Estructura

Bases de los métodos:

Model. de Biomoleculas: Tema 1 6

Etapas del análisis QSAR

Model. de Biomoleculas: Tema 1 7

logDE50 log Ci log P

La dosis eficaz 50 es la Para todos aquellos fármacos que

[RX ]agua Coeficiente de reparto

Model. de Biomoleculas: Tema 1 8

Para poder optimizar un compuesto con actividad farmacológica, hay

log PYRX = log PHRH + π Y + π X

La manera de fragmentar una molécula no es unívoca.

Existen procedimientos computacionales que implementan

Model. de Biomoleculas: Tema 1 9

Ejemplo: logP de la difenhidramina

Manual (distintas fragmentaciones): …

logP=logPmetano+2 fenilo+ OCH3+ CH3+ N(CH3)2=1.09+2x1.89-0.98+0.5-0.95=3.44

logP=logPCH3OCH2CH3+2 fenilo+ N(CH3)2=0.33+2x1.89-0.95=3.16

logP=logPC6H5CH3+ fenilo+ OCH3+ CH3+ N(CH3)2=2.69+1.89-0.98+0.5-0.95=3.15

log(1 / DE50 ) = k1 log P − k2 (log P )2 + k3σ + k4

Definición de un farmacóforo en base a características geométricas

Restricción conformacional (cierre de anillos)

Aumento de la selectividad y búsqueda de la conformación bioactiva del

Mianserina (±) BRL 34849

Model. de Biomoleculas: Tema 1 12

Estudio QSAR de ciertas tetrahidropirimidonas

En un estudio sobre 51 tetrahidropirimi- R1 R1'

Model. de Biomoleculas: Tema 1 13

Los desafíos de la modelización molecular

Model. de Biomoleculas: Tema 1 14

Model. de Biomoleculas: Tema 1 15

La idea básica detrás de la modelización molecular (clásica)

Model. de Biomoleculas: Tema 1 16

Tipos principales de modelizaciones moleculares

Modelos Propiedades electrónicas: UV, estados

De grano grueso Sistemas muy grandes interaccionando

Dinámica Browniana Sistemas muy grandes, no se modeliza

Model. de Biomoleculas: Tema 1 17

Model. de Biomoleculas: Tema 1 18

PES: Superficie de Energía Potencial

Model. de Biomoleculas: Tema 1 19

Estados de transición de una reacción

Model. de Biomoleculas: Tema 1 20

Model. de Biomoleculas: Tema 1 21

Búsqueda del estado de transición:

Ir al diagrama energético completo del etano

Model. de Biomoleculas: Tema 1 22

Model. de Biomoleculas: Tema 1 23

Model. de Biomoleculas: Tema 1 24

Moléculas cuya síntetis ha sido motivada por estudios energéticos de MM

Análogo sintético a los poliéteres

Biradical 3 ataca ADN in

Para definir el modelo, se necesita

Model. de Biomoleculas: Tema 1 27

Model. de Biomoleculas: Tema 1 28