Ivermectina como un posible tratamiento con COVID-19 desde el punto de

vista farmacocinético: es probable que no se puedan alcanzar niveles

antivirales con regímenes de dosificación conocidos

RESUMEN

Recientemente se descubrió que el agente antiparasitario de amplio espectro

ivermectina inhibe el SARS-CoV-2 in vitro y se propuso como candidato para la
reutilización de fármacos en COVID-19. En el presente informe, los puntos
finales de la actividad antiviral in vitro se analizan desde la perspectiva
farmacocinética. Los datos farmacocinéticos disponibles de estudios de
dosificación clínicamente relevantes y excesivos indican que las
concentraciones inhibitorias de SARS-CoV-2 no son posibles en humanos.
Introducción

Las pandemias de COVID-19 han impulsado muchos esfuerzos de

investigación para reutilizar los medicamentos existentes como posibles
agentes antivirales, por lo que las estrategias terapéuticas se han basado en
gran medida en datos preexistentes para los brotes coronavirales anteriores
TORS y MERS [ 1–3 ]. Las agencias reguladoras de medicamentos, las
autoridades sanitarias, los líderes de opinión clave y los encargados de la toma
de decisiones en materia de políticas se han visto significativamente afectados
por el dilema de la medicina basada en la evidencia y las buenas prácticas
clínicas frente a la pronta necesidad de un tratamiento seguro y efectivo
[ 4] Desafortunadamente, hemos sido testigos de una gran presión pública y
política para legitimar la reutilización de drogas y el uso no autorizado en todo
el mundo, que sin embargo podría considerarse como un compromiso
aceptable, a la espera de la emergencia de la situación actual, pero solo en el
caso de drogas con perfiles de seguridad definidos y al menos alguna
evidencia clínica en COVID-19 [ 4 , 5 ]. Por el contrario, la mayoría de los
protocolos de tratamiento se basan en estudios observacionales e informes
anecdóticos [ 4 , 6–9 ], aunque con la esperanza de que los datos que surjan
rápidamente de los estudios aleatorios permitan cambiar el tratamiento con
COVID-19 a las vías de la medicina basada en la evidencia. [ 10] Sin embargo,
un fenómeno excepcionalmente alarmante es la comunicación pública de
medicamentos con actividades preliminares in vitro contra el SARS-CoV-2
como posibles agentes terapéuticos para COVID-19 que eventualmente causan
reverberación maligna en las redes sociales. Tal ejemplo es el estudio muy
interesante de Caly et al. , publicado recientemente en Antiviral Research [ 11 ].

Este artículo describe la actividad antiviral in vitro del agente antiparasitario

ivermectina en un modelo de células Vero / hSLAM infectadas con un aislado
de SARS-CoV-2 (Australia / VIC01 / 2020) [ 11 ]. Los autores han realizado un
experimento piloto utilizando la exposición continua de las células a la
ivermectina a 5 μmol / L y encontraron una disminución dependiente del tiempo
del ARN viral asociado a las células y el sobrenadante. Posteriormente, se
evaluó la actividad antiviral después de la exposición continua a diluciones
seriadas de ivermectina, lo que causó efectos antivirales dependientes de la
concentración con una erradicación prácticamente total a 5 μmol / L y una
inhibición semimáxima a aproximadamente 2.5 μmol / L [ 11 ].
El impacto académico, virológico y farmacológico de los efectos antivirales
recientemente descubiertos de la ivermectina contra el SARS-CoV-2 está fuera
de toda duda. Sin embargo, la noción de una posible traducción clínica y
reutilización, que ha generado una enorme cobertura mediática, debe
abordarse cuidadosamente con referencia a la farmacocinética de la
ivermectina. En este trabajo buscamos analizar los regímenes de dosificación
del medicamento, los niveles máximos de concentración plasmática disponibles
para permitir una yuxtaposición detallada con los efectos inhibitorios del SARS-
CoV-2 y cuestionar el paradigma de la plausibilidad de la reutilización de
ivermectina en COVID-19.
materiales y métodos

Se realizó una encuesta bibliográfica para analizar los regímenes de dosis

publicados y para recopilar datos de exposición humana a la ivermectina, luego
de dosis clínicamente relevantes (150–800 μg / kg) o excesivas (hasta 2000 μg
/ kg). Los datos farmacocinéticos disponibles para la ivermectina en pacientes
con infección parasitaria y voluntarios sanos se combinaron y los niveles
máximos de concentración plasmática ( Cmax ) se usaron como sustitutos para la
yuxtaposición con los hallazgos inhibitorios in vitro del SARS-CoV-2. Las
concentraciones publicadas que muestran actividad antiviral se recalcularon en
ng / ml para permitir la comparación directa con los datos farmacocinéticos.
Resultados y discusión

La ivermectina tiene un papel clínico valioso para el tratamiento de diferentes

enfermedades parasitarias, por lo que los regímenes terapéuticos descritos
pueden resumirse de la siguiente manera: 150 µg / kg una vez al año para el
tratamiento de la oncocercosis, 200 µg / kg como una dosis única para la
estrongiloidiasis, 150 a 200 µg / kg dos veces al año o, alternativamente, 300 a
400 µg / kg una vez al año en áreas endémicas para la filariasis linfática, y 200
µg / kg en combinación con medicamentos tópicos para la sarna
hiperqueratótica, también conocida como sarna con costra o 'noruega' [ 12–14 ]
.

La ivermectina es un análogo semisintético del producto natural avermectina

B 1a , un macrólido lipofílico aislado de Streptomyces avermitilis desarrollado
como insecticida para el manejo de cultivos. La ivermectina afecta a una gran
cantidad de especies de ivertebrados, incl. nemátodos parásitos, arácnidos e
insectos. Su modo de acción de la especie objetivo es potenciando la
neurotransmisión mediada por GABA y mediante la unión a glutamato
Cl - canales, que sólo se encuentra en los invertebrados [ 13 ]. La droga induce
parálisis tónica de la musculatura de los parásitos susceptibles y, finalmente, la
muerte [ 13 ]. A las dosis recomendadas, la ivermectina no penetra fácilmente
en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, donde el GABA
funciona como neurotransmisor [13 , 15 ]. Por el contrario, en voluntarios sanos
y pacientes infectados, el fármaco generalmente se tolera bien en los rangos
de dosis terapéuticas [ 12-14 ]. Un metaanálisis reciente ha demostrado que
dosis aún mayores (hasta 800 µg / kg) con un período de seguimiento de varios
años podrían ser bien toleradas en pacientes con infecciones parasitarias
[ 16 ]. La mayor intensidad de dosis con parámetros farmacocinéticos
registrados en sujetos sanos es de 120 mg, que corresponde a hasta 2000 µg /
kg [ 12 ].

Como es evidente a partir de los datos farmacocinéticos analizados, tanto los

programas de dosificación clínicamente aplicados como la dosis excesiva de
120 mg mencionada anteriormente producen niveles sanguíneos en el rango
ng / ml, es decir, nanomolar ( Tabla 1 ). Estas concentraciones son órdenes de
magnitud más bajas, en comparación con los puntos finales antivirales in
vitro descritos en el estudio de Caly et al. [ 11 ] La Tabla 2 resume
las concentraciones inhibitorias in vitro recalculadas en ng / mL (basado en un
peso molecular de 875.1) para permitir la yuxtaposición directa con los
parámetros farmacocinéticos en la Tabla 1 . Además, los datos in vitro se
compararon con la C max.valores obtenidos después de dosis de 36 mg y 120
mg correspondientes a intensidades de dosis de hasta 700 µg / kg [ 25 ] o 2000
µg / kg [ 12 ] respectivamente, con el cálculo de las proporciones de exposición
correspondientes.

Los datos analizados muestran que, al menos en los rangos de dosis

clínicamente relevantes de ivermectina, las concentraciones inhibitorias in
vitro publicadas y especialmente el nivel de 5 µmol / L que causan la
desaparición casi total del ARN viral prácticamente no se pueden lograr con los
regímenes de dosificación conocidos hasta ahora en humanos . La
concentración de 5 mmol / L es más de 50 veces mayor que los niveles
alcanzables después de 700 mg / kg [ 25 ] y 17 veces más alto vs . la
C max más grande encontrada en la encuesta de literatura (247.8 ng / ml)
[ 12] Además, la afirmación de los autores de lograr la inhibición viral con una
dosis única es inapropiada porque prácticamente las células infectadas han
estado expuestas continuamente a concentraciones que son prácticamente
inalcanzables incluso con una dosificación excesiva del medicamento. En otras
palabras, el diseño experimental se basa en niveles de fármacos clínicamente
irrelevantes con concentraciones inhibitorias cuyo objetivo en un ensayo clínico
parece dudoso en el mejor de los casos.

La lógica mecanicista también podría cuestionarse: se ha propuesto que la

ivermectina medie sus efectos antivirales a través de los mecanismos de las
células huésped, es decir, la inhibición de la transferencia nuclear de proteínas
de carga viral mediada por α / β importina [ 26-28 ]. Sin embargo, la traducción
clínica de este mecanismo es muy discutible, ya que, por ejemplo, la CI 50 para
la unión de importina α / β a una proteína no estructural DENV es de 17 μmol /
L [ 26 ].

Los medicamentos antipalúdicos reutilizados hidroxicloroquina y cloroquina,

que se han incluido en numerosos protocolos de tratamiento con COVID-19,
también tienen concentraciones inhibitorias micromolares contra el SARS-CoV-
2 [ 29 ] y los valores nanomolar de C max [ 30 ]. Sin embargo, estos agentes
tienen enormes volúmenes aparentes de distribución y presumiblemente
niveles tisulares desproporcionadamente mayores en relación con las
concentraciones plasmáticas, lo que hace posible la traducción de los datos in
vitro [ 30-32 ]. El otro agente muy prometedor probado en ensayos clínicos y
aplicado como uso compasivo para COVID-19 es remdesivir [ 1 , 33] Este
fármaco antiviral de amplio espectro desarrollado originalmente para el Ébola
muestra potentes efectos inhibitorios contra el SARS-CoV-2 con un IC 50 de
0.77 µmol / L (464 ng / mL) [ 34 ]. Esta concentración es fácilmente alcanzable
ya que el medicamento se administra como infusión venosa. El programa de
dosificación típico para remdesivir - infusión inicial de 200 mg, seguido de 100
mg / día durante un total de 5 días - produce concentraciones plasmáticas
máximas de 5440 ng / ml en el primer día y 2610 en el día 5 [ 33 ].

Sin embargo, en el caso de la ivermectina, el potencial de reutilización de la

plausibilidad, si es que hay alguno, no es muy probable en la actualidad,
porque las concentraciones antivirales solo serían posibles después de una
sobredosis masiva. La aplicación terapéutica de ivermectina generalmente no
se asocia con una toxicidad significativa, por lo que la mayoría de los efectos
adversos documentados, como: náuseas, erupción cutánea, mareos, picazón,
eosinofilia, dolor abdominal, fiebre, taquicardia, generalmente pueden atribuirse
a la letalidad grave de microfilarias invasoras que dan lugar a reacciones tipo
Mazzotti [ 13 , 14 , 35 ]. Sin embargo, en grandes dosis, el fármaco podría
penetrar la barrera hematoencefálica y podría afectar la transmisión errática de
GABA causando depresión del SNC y potenciación de los efectos de las
benzodiacepinas [15 ] Se espera que la exposición humana a dosis múltiples
más altas que la terapéutica dé lugar a efectos secundarios similares a los
documentados en las pruebas preclínicas de mamíferos [ 13 , 15 ]; Cabe
destacar que los niveles de anti-SARS-CoV-2 se superponen con las
concentraciones inhibitorias de ivermectina en la glicoproteína P y otros
transportadores de casete de unión a ATP [ 36 ], que limitan la penetración del
fármaco en el SNC [ 15 , 37] Las sobredosis humanas se han asociado con
vómitos, taquicardia y anomalías en el ECG, fluctuaciones significativas de la
presión arterial, efectos sobre el SNC (somnolencia, ataxia) y trastornos
visuales (midriasis). La autoinyección accidental de un medicamento veterinario
ha producido signos de toxicidad clínica, aunque el medicamento se aplicó a
una dosis terapéuticamente relevante (aproximadamente 200 μg / kg) [ 15 ].

Se debe enfatizar que la comunicación pública general de medicamentos como

potenciales agentes terapéuticos COVID-19, basada únicamente en datos in
vitro , no es ni científica ni éticamente apropiada. Se ha demostrado
previamente que la ivermectina ejerce actividad antiviral in vitro contra el virus
de la fiebre del dengue (DENV) [ 28 ], el virus de la gripe [ 38 ], el virus del Nilo
occidental [ 26 ], el virus de la encefalitis equina venezolana [ 27 ] y se anunció
como un posible medicamento antiviral, pero hasta ahora no ha habido ninguna
traducción clínica de estos datos. Cabe destacar que un ensayo clínico para el
tratamiento de la fiebre del dengue en Tailandia no pudo mostrar beneficios
clínicos [ 11] A la luz de las consideraciones farmacocinéticas mencionadas
anteriormente, esto no es sorprendente dado que las concentraciones
inhibitorias publicadas contra DENV1-4 oscilaron entre 1,66 y 2,32 µmol / L
[ 28 ].

El procesamiento y análisis de datos es una simplificación excesiva de los

procesos farmacocinéticos porque se basa únicamente en la C max total como
un sustituto de la exposición al fármaco. Para abordar este problema, se ha
compilado un archivo de datos complementarios para analizar la influencia de
la acumulación de tejido y la unión a proteínas de la ivermectina.
El mundo ya ha visto epidemias de automedicación, escasez de medicamentos
e incluso sobredosis con cloroquina e hidroxicloroquina
[ 39 , 40 ]. Lamentablemente, Caly et al. El estudio, que provocó un enorme
interés público, tiene el potencial de evocar secuelas trágicas similares,
especialmente teniendo en cuenta que en muchos países el medicamento solo
está disponible como soluciones inyectables para uso veterinario, cuyo
potencial de resultados toxicológicos graves en humanos es indiscutible. En
Bulgaria, en particular, este estudio ha llevado a la Unión Nacional de
Veterinarios a compartir sus preocupaciones sobre la histeria que ha provocado
este estudio y a desalentar firmemente la automedicación con ivermectina, que
en este país solo está disponible para su uso en animales [ 41] En un 10 ª carta
abril a las partes interesadas la FDA ha compartido de manera similar a sus
preocupaciones sobre este tema y aconsejó explícitamente en contra de
cualquier intento de automedicación con ivermectina para COVID-19 [ 42 ].

Consideraciones farmacológicas generales similares y preocupaciones

toxicológicas se han compartido en otras contribuciones recientes,
cuestionando la justificación de la reutilización de ivermectina para la infección
por SARS-CoV-2 [ 43 , 44 ]. Sin embargo, en el momento de redactar este
documento, se han registrado varios ensayos clínicos de ivermectina para
COVID-19 [ 45 ] y se ha descrito un estudio internacional de casos y controles
basado en el registro en una preimpresión no revisada por pares [ 46 ]
Conclusiones

Los datos farmacocinéticos disponibles para la ivermectina indican que a las

dosis utilizadas habitualmente para el tratamiento de enfermedades
parasitarias, las concentraciones inhibitorias del SARS-CoV-2 prácticamente no
son alcanzables. En la actualidad, ningún tratamiento empírico con ivermectina
o su inclusión en protocolos terapéuticos no se justifica científicamente. La
consideración misma de la droga como un agente antiviral de amplio espectro
es incorrecta porque no ha podido demostrar efectos antivirales más allá
del nivel in vitro . A la espera de la escasez de datos confiables de estudios
controlados y las consideraciones farmacocinéticas mencionadas
anteriormente, la aplicación de ivermectina en pacientes con COVID-19 debe
ser desalentada de manera decisiva.