Artículo de revisión

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3

Manifestaciones extrapulmonares de COVID-19

Aakriti Gupta   1,2,3,20 Mahesh V. Madhavan   1,2,20, Kartik Sehgal   4,5,6,20, Nandini Nair 7,
Shiwani Mahajan   3,8 Tejasav S. Sehrawat   9, Behnood Bikdeli 1,2,3 Neha Ahluwalia 10, John C. Ausiello 7,
Elaine Y. Wan 1, Daniel E. Freedberg 11, Ajay J. Kirtane 2, Sahil A. Parikh 1,2, Mathew S. Maurer 1,
Anna S. Nordvig 12, Domenico Accili 7, Joan M. Bathon 13, Sumit Mohan   14,15 Kenneth A. Bauer 4,6
Martin B. Leon 1,2, Harlan M. Krumholz   3,8,16 Nir Uriel 1, Mandeep R. Mehra 17, Mitchell S. V. Elkind   12,15
Gregg W. Stone 2,18 Allan Schwartz 1, David D. Ho 19, John P. Bilezikian 7 7 y Donald W. Landry 14 ✉

Aunque COVID-19 es más conocido por causar una patología respiratoria sustancial, también puede dar lugar a varias manifestaciones
extrapulmonares. Estas condiciones incluyen complicaciones trombóticas, disfunción miocárdica y arritmia, síndromes coronarios agudos, lesión
renal aguda, síntomas gastrointestinales, lesión hepatocelular, hiperglucemia y cetosis, enfermedades neurológicas, síntomas oculares y
complicaciones dermatológicas. Dado que ACE2, el receptor de entrada para el coronavirus causante SARS-CoV-2, se expresa en múltiples tejidos
extrapulmonares, el daño directo al tejido viral es un mecanismo plausible de lesión. Además, el daño endotelial y la tromboinflamación, la
desregulación de las respuestas inmunes y la mala adaptación de las vías relacionadas con ACE2 podrían contribuir a estas manifestaciones
extrapulmonares de COVID-19.

T
drome coronavirus 2), responsable de la enfermedad COVID-19 (enfermedad de
coronavirus 2019), haSARS-CoV-2
El coronavirus infectado a más de 9,5respiratorio
(síndrome millones deagudo
personas y ha causado más
severo
de 480,000 muertes en todo el mundo, hasta el 24 de junio de 2020 (ref. 1 ) Si bien se
sabe que el SARS-CoV-2 causa una enfermedad pulmonar sustancial, incluida la
neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), los médicos han
observado muchas manifestaciones extrapulmonares de COVID-19. Nuestra experiencia
clínica y la literatura emergente sugieren que los sistemas hematológicos,
cardiovasculares, renales, gastrointestinales y hepatobiliares, endocrinológicos,
neurológicos, oftalmológicos y dermatológicos pueden verse afectados (Tabla
complementaria) 2 - 6 6 . Esta patología puede reflejar la diseminación extrapulmonar y la
replicación del SARS-CoV-2, como se ha observado para otros coronavirus zoonóticos. 7
7, o secuelas inmunopatológicas generalizadas de la enfermedad. Para proporcionar una
perspectiva sobre estas manifestaciones extrapulmonares, discutimos la fisiopatología y
el impacto clínico de COVID-19
en varios sistemas de órganos, acompañado de los conocimientos de nuestra experiencia en el
Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York en el epicentro de
la pandemia.
Fisiopatología
El SARS-CoV-2 parece emplear mecanismos para el reconocimiento de receptores
similares a los utilizados por los coronavirus virulentos anteriores, como el SARS-CoV, el
patógeno responsable de la epidemia de SARS de 2003 (refs. 8 - 11 ) La proteína de pico de
coronavirus facilita la entrada del virus en las células objetivo. La subunidad espiga del
SARS-CoV y la del SARS CoV-2 comprometen a la ACE2 (enzima convertidora de
angiotensina 2) como receptor de entrada (Fig. 1 ) Además, la entrada celular requiere el
cebado de la proteína espiga por la serina proteasa celular TMPRSS2 u otras proteasas 12 . Se
requiere la coexpresión en la superficie celular de ACE2 y TMPRSS2 para completar este
proceso de entrada. Además, la eficiencia con la que el virus se une a ACE2 es un
determinante clave de la transmisibilidad, como se muestra en los estudios.

1 División de Cardiología, Departamento de Medicina, NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, NY, EE. UU. 2 Centro de Ensayos Clínicos, Fundación de Investigación
Cardiovascular, Nueva York, NY, EE. UU. 3 Centro de Investigación y Evaluación de Resultados, Hospital Yale New Haven, New Haven, CT, EE. UU. 4 4 División de Hematología y Oncología, Departamento de
Medicina, Centro Médico Beth Israel Deaconess, Boston, MA, EE. UU. 5 5 Departamento de Oncología Médica, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, MA, EE. UU. 6 6 Harvard Medical School, Boston, MA, EE.
UU. 7 7 División de Endocrinología, Departamento de Medicina, NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU. 8 División de Cardiología, Departamento
de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT, EE. UU. 9 División de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU. 10 División
de Cardiología, Departamento de Pediatría, Icahn School of Medicine en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

11 División de Enfermedades Digestivas y del Hígado, Departamento de Medicina, NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, NY, EE. UU. 12 Departamento de

Neurología, Vagelos College of Physicians and Surgeons, Columbia University y NewYork – Presbyterian Hospital, Nueva York, NY, EE. UU. 13 División de Reumatología, Departamento de Medicina,

NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, NY, EE. UU.
14 División de Nefrología, Departamento de Medicina, NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, NY, EE. UU. 15 Departamento de Epidemiología, Mailman School of

Public Health, Columbia University, Nueva York, NY, EE. UU. dieciséis Departamento de Política y Gestión de la Salud, Escuela de Salud Pública de Yale, New Haven, CT, EE. UU. 17 División de Medicina
Cardiovascular, Departamento de Medicina, Brigham and Women's Hospital Heart and Vascular Center y Harvard Medical School, Boston, MA, EE. UU. 18 años División de Cardiología, Departamento de
Medicina, Instituto Cardiovascular Zena y Michael A. Wiener, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU. 19 Aaron Diamond AIDS Research Center, Departamento de Medicina,
NewYork-Presbyterian / Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, NY, EE. UU. 20 Estos autores contribuyeron igualmente: Aakriti Gupta, Mahesh V. Madhavan, Kartik Sehgal. ✉ correo
electrónico: dwl1@cumc.columbia.edu

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1 2 3 44
Mecanismo de entrada viral
de SARS-CoV-2 Citotóxico directo Desregulación de Daño de células endoteliales y Inmune desregulada
efecto el RAAS tromboinflamación respuesta

Angiotensina I Angiotensina 1-9 • Linfopenia de células T

• Inhibición de interf. Eron señalización
por SARS-CoV- 2
Proteína de pico de
Daño de células
SARS-CoV-2 • Hiperacti inmunidad innata
endoteliales y

El dominio de unión al apoptosis

receptor (RBD) de la proteína

Angiotensina 1-7
↑ Angiotensina II
espiga se une
Liberación de citoquinas
a ACE2
síndrome
Inflamación endotelial
↓ Fibrinólisis
TMPRSS2
↑ Producción de trombina

ACE2
ACE2
ACE2 Receptor de downregulated

angiotensina II tipo 1 Inflamación

Célula huésped
↑ IL-6
• El tejido lesiona y / remodelación
Tennesse F α
• Inflammatio norte Trombosis s
• V asoconstricción Vaso sanguíneo ↑ Dímero D
Célula huésped • V permeabilidad ascular

Fig. 1 | Fisiopatología de COVID-19. El SARS-CoV-2 ingresa a las células huésped a través de la interacción de su proteína espiga con el receptor de entrada ACE2 en presencia de TMPRSS2 (extremo izquierdo).

Los mecanismos propuestos para COVID-19 causados ​por infección con SARS-CoV-2 incluyen (1) daño celular directo mediado por virus; (2) desregulación del RAAS como consecuencia de la regulación negativa de

ACE2 relacionada con la entrada viral, lo que conduce a una disminución de la escisión de angiotensina I y angiotensina II; (3) daño de las células endoteliales y tromboinflamación; y (4) desregulación de la respuesta

inmune e hiperinflamación causada por la inhibición de la señalización de interferón por el virus, la linfodepleción de células T y la producción de citocinas proinflamatorias, particularmente IL-6 y TNF α.

de SARS-CoV 13 . Estudios recientes han demostrado una mayor afinidad de unión
de SARS-CoV-2 a ACE2 que de SARS-CoV a ACE2, lo que puede explicar en
parte la mayor transmisibilidad de SARS-CoV-2 14 - dieciséis .
Los mecanismos clave que pueden tener un papel en la fisiopatología de la lesión
multiorgánica secundaria a la infección por SARS-CoV-2 incluyen toxicidad viral
directa, daño de células endoteliales y tromboinflamación, desregulación de la
respuesta inmune y desregulación de la renina -Angiotensina-aldosterona (RAAS)
(Fig. 1 ) La importancia relativa de estos mecanismos en la fisiopatología de COVID-19
actualmente no se comprende completamente. Si bien algunos de estos mecanismos,
incluida la entrada viral mediada por ACE2 y el daño tisular, y la desregulación del
RAAS, pueden ser exclusivos de COVID-19, la patogenia inmune causada por la
liberación sistémica de citocinas y las disfunciones de microcirculación también
pueden ocurrir secundarias a la sepsis 17 .
Toxicidad viral directa. El SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de la exposición
directa o indirecta del tracto respiratorio. Tiene tropismo para el tracto respiratorio, dada la alta
expresión de ACE2, su receptor de entrada, en múltiples tipos de células epiteliales de las vías
respiratorias, incluidas las células epiteliales alveolares tipo II en el parénquima pulmonar. 18 años , 19 . El
virus SARS-CoV-2 vivo y el ARNm subgenómico viral aislado de la vía aérea superior se pueden
detectar con éxito mediante RT-PCR. Más adelante en el curso de la enfermedad, la replicación
viral puede ocurrir en el tracto respiratorio inferior 20 , que se manifiesta en casos graves como
neumonía y SDRA.
Los estudios que evalúan la replicación viral específica del sitio del cuerpo del
SARS-CoV-2 han aislado ARN viral de muestras fecales con títulos altos 2 , 20 y, con
menos frecuencia, de orina y sangre 21 , 22 .
Los estudios histopatológicos han informado de organotropismo de SARS-CoV-2 más
allá del tracto respiratorio, incluido tropismo a renal 21 , 23 ,
miocardio 21 , 24 , neurológico 21 , fáringeo 21 , y gastrointestinal 25
tejidos Además, los estudios de secuenciación de ARN unicelular han confirmado la
expresión de ACE2 y TMPRSS2 en células epiteliales alveolares pulmonares tipo II, células
secretoras de copa nasal, colangiocitos, colonocitos, queratinocitos esofágicos, células
epiteliales gastrointestinales, pancreáticas β- células y túbulos proximales renales y
podocitos 21 , 26 - 28 .
Estos hallazgos sugieren que la lesión de múltiples órganos puede ocurrir al menos en
parte debido al daño directo del tejido viral. El mecanismo
de propagación extrapulmonar de SARS-CoV-2, ya sea hematógena o de otro tipo, sigue siendo
difícil de alcanzar.
Daño de células endoteliales y tromboinflamación. El daño de las células
endoteliales en virtud de la entrada mediada por ACE2 del SARS-CoV-2 y la
inflamación posterior y la generación de un entorno protrombótico son otros
mecanismos fisiopatológicos propuestos de COVID-19 29 - 31 . La expresión de ACE2 se
ha demostrado en el endotelio arterial y venoso de varios órganos. 29 , 32 , y estudios
histopatológicos han encontrado evidencia microscópica de partículas virales de
SARS-CoV-2 en células endoteliales de los riñones 31 y pulmones 29 .
Lesión endotelial mediada por infección (caracterizada por niveles elevados de factor de
von Willebrand) y endotelialitis (marcada por la presencia de neutrófilos y macrófagos
activados), que se encuentran en múltiples lechos vasculares (incluidos los pulmones, los
riñones, el corazón, el intestino delgado, e hígado) en pacientes con COVID-19, puede
desencadenar la producción excesiva de trombina, inhibir la fibrinólisis y activar las vías
del complemento, iniciar la tromboinflamación y finalmente conducir a la deposición de
microtrombos y la disfunción microvascular 31 , 33 - 36 .
La comunicación cruzada entre plaquetas y neutrófilos y la activación de macrófagos en este
entorno pueden facilitar una variedad de efectos proinflamatorios, como la liberación de
citocinas, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y la formación de fibrina
y / o microtrombos 37 - 40 .
Los NET dañan aún más el endotelio y activan tanto las vías de coagulación extrínsecas
como las vías de coagulación intrínsecas. Fueron detectados a niveles más altos en
pacientes hospitalizados con COVID-19 en un estudio de un gran centro académico en los
EE. UU. (50 pacientes y 30 participantes de control), con un "estado pro-NETótico" que se
correlaciona positivamente con una enfermedad grave. 41 . La hiperviscosidad mediada por
hipoxia y la regulación positiva de la vía de señalización HIF-1 (factor 1 inducible por hipoxia)
posterior a la lesión pulmonar aguda también pueden contribuir al estado protrombótico. 42 . Finalmente,
los efectos directos mediados por el coronavirus también pueden conducir a un desequilibrio
de las vías pro y anticoagulantes. 43 , 44 . Pequeños informes de casos y series de casos han
demostrado la presencia de exudados fibrinosos y microtrombos en los exámenes
histopatológicos en pacientes con COVID-19 44 - 48 .
Desregulación de la respuesta inmune. Respuesta inmune desregulada y síndrome de
liberación de citoquinas, debido a la hiperactivación de

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La inmunidad innata en el contexto de la linfodepleción de células T, caracteriza las
presentaciones de COVID-19 grave. 49 . Estudios preclínicos y humanos previos con
coronavirus humanos patógenos han propuesto una rápida replicación viral, antagonismo
de la señalización de interferón y activación de neutrófilos y macrófagos de monocitos
como mediadores de la hiperinflamación. 50 , 51 . La elevación de los marcadores inflamatorios
séricos, como la proteína C reactiva, la ferritina, la tasa de sedimentación globular, el
dímero D, el fibrinógeno y la lactato deshidrogenasa, es predictiva de la enfermedad crítica
y mortalidad posterior en pacientes con COVID-19 4 4 , 5 5 , 52 - 54 . Estos patrones de anomalías de
laboratorio se han comparado con el síndrome de activación de macrófagos y
linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, previamente demostrado en muestras
patológicas de pacientes que murieron por infección con SARS-CoV 55 , 56 . Los niveles más
altos de la citocina IL-6 en el suero también se han relacionado con un peor pronóstico. 4 4 , 5
5 , 52 , 54 , 57 y se ha encontrado que se correlacionan con los niveles de fibrinógeno en pacientes
con COVID-19 58 - 60 60 .
Los ensayos clínicos para tratar COVID-19 apuntando a la vía de señalización de IL-6 están en
marcha y esperan mitigar los efectos nocivos de la activación de esta vía. 55 . En el recuadro se
presentan las manifestaciones relacionadas con el sistema inmunitario que se encuentran en
pacientes con COVID-19, incluidas las del síndrome de liberación de citocinas. 1 .
Desregulación del RAAS. Las funciones desadaptativas del RAAS constituyen otro
mecanismo fisiopatológico plausible del daño tisular relacionado con la infección por
SARS-CoV-2. El RAAS está compuesto por una cascada de péptidos reguladores que
participan en procesos fisiológicos clave del cuerpo, incluido el equilibrio de líquidos y
electrolitos, regulación de la presión arterial, permeabilidad vascular y crecimiento de
tejidos. 61 . ACE2, una aminopeptidasa unida a la membrana, se ha convertido en un
potente contra-regulador de la vía RAAS. ACE2 corta la angiotensina I en angiotensina
1-9 inactiva y corta la angiotensina II en angiotensina 1-7, que tiene propiedades
vasodilatadoras, antiproliferativas y antifibróticas. 62 - 64 . Si bien la fisiopatología del
SARS-CoV-2 puede no limitarse exclusivamente a las vías relacionadas con ACE2,
estos hallazgos pueden tener implicaciones para las manifestaciones clínicas específicas
del órgano de COVID-19 (Fig. 2 )
Manifestaciones hematológicas
Los pacientes con COVID-19 pueden presentar varias anomalías de laboratorio y
complicaciones tromboembólicas. Las manifestaciones hematológicas y las
consideraciones de manejo de COVID-19 se presentan en el recuadro 1 .
Epidemiología y presentación clínica. La linfopenia, un marcador de inmunidad celular
alterada, es un hallazgo cardinal de laboratorio reportado en el 67-90% de los pacientes con
COVID-19, con asociación pronóstica en la gran mayoría de los estudios publicados hasta
ahora 2 , 4 4 , 5 5 , 57 , sesenta y cinco - 69 .
Los estudios que examinan subconjuntos de linfocitos específicos han revelado
disminuciones en ambas células T CD4 + 70 y células T CD8 + 5 5 para asociarse con COVID-19
grave 71 . Además, la leucocitosis (especialmente la neutrofilia), vista con menos frecuencia,
también es un marcador pronóstico negativo 4 4 , 5 5 , 66 . La trombocitopenia, aunque a menudo es
leve (en 5 a 36% de los ingresos), se asocia con peores resultados del paciente 2 , 4 4 , 68 , 69 , 72 .
La coagulopatía asociada a COVID-19 está marcada por niveles elevados de dímero D y
fibrinógeno, con anormalidades menores en el tiempo de protrombina, tiempo de
tromboplastina parcial activada y recuentos de plaquetas en la etapa inicial de la infección. 73 . Niveles
cohorte de 107 pacientes ingresados ​en una UCI de un solo centro con COVID-19, sus tasas
elevados de dímero D al ingreso (reportados en hasta 46% de los pacientes hospitalizados) y
un aumento longitudinal durante la hospitalización se han relacionado con una peor
mortalidad en COVID-19 2 , 4 4 , 5 5 , 53 , 54 , 74 , 75 .
Las complicaciones trombóticas se informaron por primera vez desde las unidades de cuidados
intensivos (UCI) en China 76 y los Países Bajos 77 en hasta el 30% de los pacientes. También hay
evidencia emergente de trombosis en catéteres intravenosos y circuitos extracorpóreos, y eventos
oclusivos vasculares arteriales, que incluyen infarto agudo de miocardio (IM), isquemia aguda de
extremidades y accidente cerebrovascular, en personas gravemente afectadas en los estudios.
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Artículo de revisión
Recuadro 1 | Manifestaciones relacionadas con el sistema inmune y
hematológicas de COVID-19
Presentaciones clínicas
• Marcadores de laboratorio:
celular cuenta: linfopenia leucocitosis neutrofilia
thr o mbocitopenia
Marcadores inflamatorios: elevaciones en la velocidad de sedimentación globular,
proteína C reactiva, ferritina, IL-6, lactato deshidrogenasa Índices de coagulación: dímero
D elevado y fibrinógeno; tiempo prolongado de protrombina y tiempo parcial de
tromboplastina
• Complicaciones trombóticas arteriales: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
isquémico, extremidad aguda e isquemia mesentérica
• Complicaciones trombóticas venosas: trombosis venosa profunda y embolia
pulmonar
• Trombosis relacionada con el catéter: trombosis en catéteres arteriales y
venosos y circuitos extracorpóreos
• Síndrome de liberación de citoquinas: fiebres de alto grado, hipotensión, disfunción
multiorgánica Consideraciones específicas de COVID-19
• Realizar una evaluación longitudinal de los recuentos de células, marcadores inflamatorios e
índices de coagulación en pacientes hospitalizados. 101
• Recomendar la inscripción en ensayos clínicos que evalúen el beneficio y la
seguridad de una dosis profiláctica o dosis terapéutica superior a la habitual
en ausencia de tromboembolismo documentado 36
• Si hay evidencia de hiperinflamación, considere inscribirse en ensayos
clínicos que investiguen la eficacia de los inhibidores específicos de las
citocinas inflamatorias del sistema inmune innato (p. Ej., IL-6 e IL-1) o sus
vías de señalización. 55
• La inmunosupresión global con corticosteroides puede tener un papel en el establecimiento de
enfermedades críticas asociadas con la tormenta de citoquinas. 55
Consideraciones Generales
• Realizar una evaluación de riesgo de rutina para el tromboembolismo venoso para todos los
pacientes hospitalizados.
• Considere seriamente la profilaxis farmacológica para el tromboembolismo
venoso en ausencia de contraindicaciones absolutas (sangrado activo o
trombocitopenia grave)
• Prefiere heparinas de bajo peso molecular o heparina no fraccionada sobre los
anticoagulantes orales en la mayoría de los pacientes en el entorno de pacientes
• Considere la función hepática y renal al determinar la dosis adecuada y el
tipo de fármacos antitrombóticos.
• Considere la posibilidad de tromboprofilaxis prolongada posterior a la hospitalización en
pacientes individuales, particularmente para aquellos con antecedentes de enfermedad crítica
de los Estados Unidos, Italia y Francia 78 - 82 . Estudios posteriores de Francia e Italia también
informaron altas tasas de eventos tromboembólicos en pacientes críticos con COVID-19
(17–22%) a pesar de haber recibido anticoagulación profiláctica. 80 , 83 - 85 . De hecho, en una
de embolia pulmonar fueron notablemente más altas que las de los pacientes ingresados ​en la
misma UCI durante el mismo intervalo de tiempo en 2019 (20.6% versus 6.1% ,
respectivamente) 86 . Además, múltiples estudios pequeños en los que los pacientes críticos con
COVID-19 fueron examinados de forma rutinaria para detectar enfermedades trombóticas
demostraron altas tasas de complicaciones trombóticas en estos pacientes, que van del 69%
al 85% a pesar de la tromboprofilaxis 83 , 87 , 88 . La variabilidad en los regímenes de tromboprofilaxis
y los programas de detección pueden ayudar a explicar esta variación en las tasas de eventos
entre los estudios publicados.
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Neurológico Tromboembolismo
Se recomienda el tiempo de protrombina y fibrinógeno durante la hospitalización de
Dolores de cabeza Trombosis venosa profunda Embolia pacientes con COVID-19, de acuerdo con las directrices provisionales de la Sociedad
Mareos pulmonar Trombosis relacionada con el
Encefalopatía catéter
Internacional de Hemostasia y Trombosis 101 . Los índices inflamatorios de tendencia pueden
Guillain-Barré ayudar a predecir los resultados clínicos y la respuesta al tratamiento en pacientes
Ageusia

Mialgia
hospitalizados. Además, recientemente se han publicado pautas provisionales basadas en
Cardíaco
Anosmia
el consenso para la prevención y el tratamiento de la enfermedad trombótica en pacientes
Accidente cerebrovascular Cardiomiopatía de Takotsubo Lesión
miocárdica / miocarditis con COVID-19 102 recomendar una evaluación de riesgo de rutina para tromboembolismo
Arritmias cardíacas Choque
cardiogénico Isquemia
venoso para todos los pacientes hospitalizados con COVID-19. La profilaxis farmacológica
Renal
miocárdica Cor pulmonale a dosis estándar debe considerarse en ausencia de contraindicaciones absolutas en tales
Lesión renal aguda agudo
Proteinuria pacientes. El uso empírico de anticoagulación con dosis profilácticas o dosis terapéuticas
Hematuria
más altas de lo habitual en pacientes ingresados ​en la UCI en ausencia de trombosis
Endocrino probadas también se ha implementado en algunas instituciones. Esta es un área de
Hiperglucemia
Hepático intensas discusiones en curso entre expertos, particularmente para aquellos pacientes que
cetoacidosis diabética
Aminotransferasas
elevadas Bilirrubina
exhiben marcada coagulopatía asociada a COVID-19 73 , 103 .
elevada

Dermatológico
Petechaie Livedo
Gastrointestinal reticularis Erupción
Diarrea Náuseas eritematosa
/ vómitos Dolor Urticaria Vesículas
abdominal Lesiones similares a
Anorexia Pernio
Fig. 2 | Manifestaciones extrapulmonares de COVID-19. La manifestación pulmonar de
COVID-19 causada por infección con SARS-CoV-2, incluyendo neumonía y SDRA, es bien
reconocida. Además, COVID-19 está asociado con efectos nocivos en muchos otros sistemas de
órganos. Aquí se resumen las manifestaciones extrapulmonares comunes de COVID-19.
Fisiopatología Los posibles mecanismos propuestos por los cuales se produce la
linfopenia incluyen la acción citotóxica directa del virus relacionado con la entrada
dependiente de ACE2 o independiente de ACE2 en los linfocitos 29 , 89 , 90 , depleción de
linfocitos mediada por apoptosis 50 , 91 91 , 92 , y efectos inhibitorios del ácido láctico sobre la
proliferación de linfocitos 93 . Además, la atrofia del bazo y la destrucción generalizada de los
tejidos linfoides se han descrito tanto para el SARS como para COVID-19 89 , 94 .
Se cree que la leucocitosis (especialmente la neutrofilia) es una consecuencia de una
respuesta hiperinflamatoria a la infección por SARS-CoV-2 y / o infecciones bacterianas
secundarias. 67 . Los niveles anormalmente altos de dímero D y fibrinógeno en la sangre
durante las primeras etapas de la infección reflejan una inflamación excesiva, en lugar
de una coagulación intravascular diseminada abierta, que comúnmente se observa solo
en las etapas posteriores de COVID-19 77 , 80 .
La inflamación no moderada, junto con la hipoxia y los efectos virales mediados por virus,
probablemente contribuyen a las altas tasas de complicaciones trombóticas en COVID-19. El
aumento de la expresión de ACE2 en las células endoteliales después de la infección con
SARS-CoV-2 puede perpetuar un círculo vicioso de endotelialitis que promueve la inflamación
de la tromboinflamación. 29 . Colectivamente, los cambios hemostáticos e inflamatorios, que
reflejan el daño y la activación endoteliales, así como la enfermedad crítica, constituyen un
entorno protrombótico, al menos similar y posiblemente más grave que el de otras
enfermedades virales. 86 , 95 , 96 .
Además de los eventos macrotrombóticos, el desarrollo de trombosis in situ en
pequeños vasos de la vasculatura pulmonar (coagulopatía intravascular pulmonar) es un
área que requiere mayor estudio. 97 . Los estudios de autopsia de pacientes que murieron
debido a COVID-19 han mostrado altas tasas de trombos microvasculares y
macrovasculares, especialmente en la circulación pulmonar. 29 , 98 - 100 . Una serie post
mortem de siete pacientes de Alemania mostró que los microtrombos capilares
alveolares eran nueve veces más comunes en las personas que murieron de COVID-19
que en las que murieron de gripe 29 . También se observaron microtrombos y patología
microangiopática, asociada con focos de hemorragia, en autopsias de diez pacientes
afroamericanos con COVID-19 grave de Nueva Orleans, Luisiana, EE. UU. 100 .
Consideraciones de gestión. Evaluación longitudinal de un recuento sanguíneo
completo, con diferencial de glóbulos blancos, dímero D,
Un análisis retrospectivo encontró tasas más bajas de mortalidad hospitalaria en
pacientes con COVID-19 que recibieron anticoagulación terapéutica 104 , aunque este
estudio se realizó en un solo centro, y actualmente no hay evidencia suficiente para
recomendar dicha estrategia. Los ensayos clínicos aleatorizados que investigan estas
preguntas están actualmente en curso y serán cruciales para establecer estrategias
efectivas y seguras. Los anticoagulantes parenterales (como la heparina de bajo peso
molecular o no fraccionada) se prefieren a los anticoagulantes orales en el entorno
hospitalario, dada su corta vida media y la disponibilidad inmediata de agentes de
reversión, debido a la posibilidad de interacciones farmacológicas cuando se toman con
tratamientos antivirales (como ritonavir) y tratamientos antibacterianos (como
azitromicina) 102 .
Manifestaciones cardiovasculares
Se han informado varias presentaciones cardiovasculares de COVID-19. Las
manifestaciones clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema
cardiovascular se presentan en el recuadro 2 .
Epidemiología y presentación clínica. El SARS-CoV-2 puede causar secuelas
cardiovasculares directas y secuelas cardiovasculares indirectas, incluyendo lesiones
miocárdicas, síndromes coronarios agudos (SCA), cardiomiopatía, cor pulmonale agudo,
arritmias y shock cardiogénico, así como las complicaciones trombóticas mencionadas
anteriormente. 105 , 106 . La lesión miocárdica, con elevación de los marcadores biológicos
cardíacos por encima del percentil 99 del límite superior de referencia, se produjo en el
20-30% de los pacientes hospitalizados con COVID-19, con tasas más altas (55%) entre
aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente 3 , 107 . Una mayor frecuencia y magnitud
de las elevaciones de troponina en pacientes hospitalizados se ha asociado con
enfermedades más graves y peores resultados. 3 , 107 . Se ha informado miocardiopatía
biventricular en 7 a 33% de los pacientes críticos con COVID-19 52 , sesenta y cinco .
También se ha informado insuficiencia ventricular derecha aislada con y sin embolia
pulmonar confirmada. 108 , 109 . Las arritmias cardíacas, incluidas la fibrilación auricular de inicio
reciente, el bloqueo cardíaco y las arritmias ventriculares, también son frecuentes, y
ocurren en el 17% de los pacientes hospitalizados y el 44% de los pacientes en la UCI en
un estudio de 138 pacientes de Wuhan, China 110 . En una cohorte multicéntrica de la ciudad
de Nueva York, el 6% de 4.250 pacientes con COVID-19 tenían QTc prolongado (QT
corregido;> 500 ms) en el momento del ingreso 111 .
Entre 393 pacientes con COVID-19 de una cohorte separada de la ciudad de Nueva
York, las arritmias auriculares fueron más comunes entre los pacientes que requirieron
ventilación mecánica que entre los que no (17.7% versus 1.9%) 68 . Los informes de
Lombardi, Italia, muestran un aumento de casi el 60% en la tasa de paro cardíaco fuera
del hospital durante la pandemia COVID-19 de 2020 en relación con un período de
tiempo similar en 2019, lo que sugiere que la etiología sea COVID-19 u otra patología no
tratada debido a la renuencia de los pacientes a buscar atención 112 .

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Recuadro 2 | Manifestaciones cardiovasculares de COVID-19
Presentaciones clínicas
• Isquemia miocárdica y MI (tipo 1 y 2)
• Miocarditis
• Arritmia: fibrilación y aleteo auricular de nueva aparición, taquicardia sinusal,
bradicardia sinusal, prolongación del QTc (a menudo inducida por fármacos),
torsades de pointes, muerte cardíaca súbita, actividad eléctrica sin pulso
• Miocardiopatía: biventricular, disfunción ventricular derecha o izquierda
aislada
• Shock cardiogénico
Consideraciones específicas de COVID-19
• No suspenda rutinariamente los inhibidores de la ECA o los BRA en
pacientes que ya están en casa; evaluar caso por caso 132 , 133
• Realice un electrocardiograma o monitoreo de telemetría para pacientes con riesgo
medio a alto de torsades de pointes que están siendo tratados con medicamentos que
prolongan el QTc 138
• Considere cuidadosamente la utilidad de las modalidades de diagnóstico, incluidas las
imágenes cardíacas, las evaluaciones hemodinámicas invasivas y las biopsias
endomiocárdicas, para minimizar el riesgo de transmisión viral. 139 , 140
• La intervención coronaria percutánea primaria sigue siendo el enfoque preferido para la
mayoría de los pacientes con STEMI; considerar la terapia fibrinolítica en pacientes
seleccionados, especialmente si no se cuenta con equipo de protección personal 134 - 136
Consideraciones Generales
• Utilice evaluaciones hemodinámicas no invasivas y mediciones de las
concentraciones de lactato, troponina y péptido beta-natriurético, con el uso
moderado de la ecocardiografía de rutina para orientación sobre reanimación
con líquidos, agentes vasoactivos y soporte circulatorio mecánico.
• Minimiza la monitorización hemodinámica invasiva, pero puede considerarse en
pacientes seleccionados con shock vasodilatador y cardiogénico mixto
• Considere la ecografía en el punto de atención para evaluar las anormalidades regionales del
movimiento de la pared para ayudar a distinguir el IM tipo 1 de la miocarditis
• El cateterismo temprano y la revascularización se recomiendan para pacientes de
alto riesgo con NSTEACS (p. Ej., Puntaje GRACE
> 140)
• Considere la terapia médica para pacientes de bajo riesgo con NSTEACS,
particularmente si la sospecha de IM tipo 1 es baja
• Monitoree y corrija las anomalías electrolíticas para mitigar el riesgo de arritmia
Abreviaturas: NSTEACS, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST;
STEMI, MI con elevación del segmento ST; GRACE, Registro mundial de eventos
coronarios agudos.
Fisiopatología La fisiopatología subyacente a las manifestaciones cardiovasculares es
probablemente multifactorial. ACE2 tiene una alta expresión en el tejido cardiovascular,
incluidos los miocitos cardíacos, los fibroblastos, las células endoteliales y las células del
músculo liso. 32 , 113 , en apoyo de un posible mecanismo de lesión viral directa. La miocarditis es
una presunta etiología de la disfunción cardíaca, y el desarrollo de miocarditis puede estar
relacionado con la carga viral. Si bien se ha informado el aislamiento del virus del tejido
miocárdico en algunos estudios de autopsia 21 , 24 , 99 ,
otros informes patológicos han descrito infiltrados inflamatorios sin evidencia
miocárdica de SARS-CoV-2 114 , 115 . Además, el hallazgo de infección viral directa
del endotelio y el acompañamiento
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Artículo de revisión
La inflamación panying, como se informó en un paciente con insuficiencia circulatoria
y MI, da crédito a la posibilidad de daño de células endoteliales mediado por virus
como mecanismo subyacente 31 . El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(tormenta de citoquinas) es otro supuesto mecanismo de lesión miocárdica. 17 . Además,
los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente pueden tener niveles más
altos de ACE2, lo que podría predisponerlos a COVID-19 más grave. 116 , 117 . Además, la
disfunción ventricular derecha aislada puede ocurrir como resultado de presiones
vasculares pulmonares elevadas secundarias a SDRA 118 , tromboembolismo pulmonar 108
, 109 , o lesión potencialmente mediada por virus al tejido vascular endotelial y del
músculo liso 31 .
Otras posibles etiologías de daño miocárdico no específicas de COVID-19 incluyen
isquemia severa o infarto de miocardio en pacientes con enfermedad coronaria
preexistente, disfunción miocárdica mediada por estrés, miocardiopatía inducida por
taquicardia y aturdimiento miocárdico después de reanimación o hipotensión prolongada.
Mientras que los pacientes con infecciones virales tienen riesgo de IM en general 119 , Este
riesgo puede ser exagerado en pacientes con COVID-19, dados los informes de
hipercoagulabilidad desproporcionadamente aumentada en las personas afectadas, lo que
conduciría a un posible aumento del IM mediado por trombosis. Además, distinguir la
presentación del infarto de miocardio con rotura de la placa aterosclerótica de la mionecrosis
debido a un desajuste entre la oferta y la demanda (IM tipo 2) en el contexto de hipoxia severa
e inestabilidad hemodinámica y miocarditis puede ser un desafío. 120 . Esto fue especialmente
evidente en una serie de casos recientes de 18 pacientes con COVID-19 que desarrollaron
elevación del segmento ST en el electrocardiograma, 10 de los cuales fueron diagnosticados
con lesión miocárdica no coronaria 78 .
Consideraciones de gestión. Si la regulación positiva de ACE2 por los inhibidores de la
ECA o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) protege el pulmón 121 , 122 o
aumenta la susceptibilidad a la infección con SARS-CoV-2 123 ha sido intensamente
debatido dentro de la comunidad cardiovascular 61 , 124 . Esto tiene implicaciones para los
pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca y / o diabetes, que están
sobrerrepresentados entre los pacientes críticos con COVID-19. 125 . No hay evidencia que
respalde una asociación entre el uso de inhibidores de la ECA y los BRA y la enfermedad
más grave; Algunos estudios grandes indican que no hay relación entre el uso de estos
agentes y la gravedad de COVID-19 126 - 128 , mientras que otros datos sugieren que pueden
atenuar la gravedad de la enfermedad 129 129 - 131 . No se recomienda la interrupción rutinaria de
estos medicamentos, como lo avalan las pautas de varias sociedades internacionales de
cardiología. 132 , 133 .
En cuanto a la gestión de ACS, hay orientación disponible de múltiples sociedades
especializadas. 134 , 135 . Aunque la intervención coronaria percutánea primaria sigue siendo el
enfoque preferido para la mayoría de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del
segmento ST, la terapia fibrinolítica puede ser apropiada en pacientes seleccionados,
especialmente si el equipo de protección personal no está disponible 136 . Además, la
ecocardiografía en el punto de atención se puede utilizar para evaluar las anomalías regionales
del movimiento de la pared para guiar las decisiones sobre el cateterismo cardíaco. Los
procedimientos menos urgentes o electivos deben diferirse en un esfuerzo por minimizar el
riesgo de transmisión viral 105 , 134 , 135 , 137 . El intervalo QTc basal del paciente debe obtenerse antes
de la administración de cualquier medicamento que pueda conducir a la prolongación de este
intervalo. 138 . El estudio diagnóstico de la disfunción miocárdica en pacientes con COVID-19 es
un desafío, dado el uso moderado de imágenes cardíacas, angiografía invasiva y evaluaciones
hemodinámicas, y biopsias endomiocárdicas en consideración del riesgo grave de infección
viral de pacientes y trabajadores de la salud y la contaminación de instalaciones 139 , 140 .
Manifestaciones renales
Una proporción sustancial de pacientes con COVID-19 grave puede mostrar signos de daño
renal. Las manifestaciones clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el
sistema renal se presentan en el recuadro 3 .
Artículo de revisión
Recuadro 3 | Manifestaciones renales de COVID-19
Presentaciones clínicas
• AKI
• Anomalías electrolíticas (hipercalemia, hiponatremia e hipernatremia,
entre otras)
• Proteinuria
• Hematuria
• Acidosis metabólica
• Coagulación de circuitos extracorpóreos usados ​para consideraciones
específicas de RRT COVID-19
• Evaluar el análisis de orina y la relación proteína-creatinina al ingreso,
dada la asociación de proteinuria y hematuria con los resultados 142 , 154
• Considere la anticoagulación sistémica de dosis bajas empírica durante el
inicio y el manejo diario de los circuitos extracorpóreos para la TRR 157
• Considere la ubicación conjunta de pacientes que requieren TSR y use protocolos de TSR
compartidos 156
• Considere la diálisis peritoneal aguda en pacientes seleccionados para minimizar los
requisitos de personal 156
Consideraciones Generales
• Individualice las estrategias de equilibrio de líquidos guiadas por marcadores
de estado de volumen (lactato sérico, electrolitos urinarios y medidas
hemodinámicas) y de la función pulmonar, miocárdica y renal.
• Considere la TSR continua en pacientes críticos con IRA grave y / o
complicaciones metabólicas graves o potencialmente mortales que no
responden a la terapia médica.
Epidemiología y presentación clínica. La lesión renal aguda (IRA) es una complicación
frecuente de COVID-19 y está asociada con la mortalidad. 141 , 142 . En China, la incidencia
reportada de IRA en pacientes hospitalizados con COVID-19 varió de 0.5% a 29% (refs. 2 , 4 4 , 5
5 , 142 ) y ocurrió dentro de una mediana de 7 a 14 días después de la admisión 5 5 , 142 . Estudios de en la necesidad de RRT en pacientes críticos puede requerir una planificación juiciosa de los
los Estados Unidos han reportado tasas mucho más altas de AKI. En un estudio de casi
5,500 pacientes ingresados ​con COVID-19 en un sistema hospitalario de la ciudad de Nueva
York, la IRA ocurrió en el 37%, y el 14% de los pacientes requirió diálisis 143 . Alrededor de un
tercio fueron diagnosticados con AKI dentro de las 24 horas posteriores a la admisión en
este estudio. Es de destacar que estas tasas son mucho más altas que las reportadas
durante la epidemia de SARS-CoV 144 . AKI ocurrió a tasas mucho más altas en pacientes
críticos ingresados ​en hospitales de la ciudad de Nueva York, que van desde 78% a 90%
(refs. 53 , 54 , 111 , 143 , 145 ) De 257 pacientes ingresados ​en UCI en un estudio de la ciudad de Nueva
York, el 31% recibió terapia de reemplazo renal (TRR) 54 . Además, se ha informado hematuria
en casi la mitad de los pacientes con COVID-19 143 , y se ha informado proteinuria en hasta el
87% de los pacientes críticos con COVID-19 54 . La hipercalemia y la acidosis son
anormalidades electrolíticas comunes asociadas con la alta renovación celular observada en
pacientes con COVID-19, incluso entre pacientes sin IRA. COVID-19 también se informa
cada vez más entre pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y receptores de
trasplante de riñón, con tasas de mortalidad más altas que las observadas en la población
general 146 - 148 .
Fisiopatología Cabe destacar varios posibles mecanismos específicos para el SARS-CoV-2
que distinguen esta anormalidad renal del IRA más general que acompaña a la enfermedad
grave. Primero, el SARS-CoV-2 puede infectar directamente las células renales, una
posibilidad respaldada por los hallazgos histopatológicos y la presencia de receptores ACE2. 23 estudio de los EE. UU., Se informó una mayor prevalencia de estos síntomas
, 27 , 32 .
Histopatológico los hallazgos incluyen tubular agudo prominente
lesión y agregación difusa de eritrocitos y obstrucción en
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asas capilares peritubulares y glomerulares 21 , 23 . Las partículas de inclusión viral con picos
distintivos en el epitelio tubular y los podocitos, y las células endoteliales de los bucles
capilares glomerulares, se han visualizado por microscopía electrónica. 21 , 23 , 31 . En segundo
lugar, la demostración de endotelialitis linfocítica en el riñón, además de partículas de
inclusión viral en las células endoteliales capilares glomerulares, sugiere que la disfunción
microvascular es secundaria al daño endotelial. 31 . Tercero, similar a la infección severa
con el virus de la influenza, la tormenta de citocinas puede tener un papel importante en
la inmunopatología de la IRA. 149 . De hecho, se ha especulado que este es un mecanismo
subyacente de la 'sepsis viral' clínica y la disfunción de múltiples órganos, incluida la IRA,
en pacientes con COVID-19 17 . La lesión glomerular mediada por inmunocomplejos de
antígenos virales o mecanismos efectores inmunológicos específicos inducidos por virus
también es plausible, y esto se refleja en el desarrollo de la glomeruloesclerosis
segmentaria focal colapsante en personas infectadas con SARS-CoV-2 que tienen dos
variantes de alto riesgo de APOL1 ( el gen que codifica la apolipoproteína L1) 150 - 152 . Finalmente,
aunque la proteinuria no es una manifestación típica de AKI, la albuminuria pesada
transitoria puede ocurrir secundaria a disfunción endotelial o lesión directa de podocitos.
También es posible que el patrón de lesión severa tubular proximal conduzca a un
defecto en la endocitosis mediada por receptor, lo que resulta en los casos observados
de proteinuria 23 . Otras posibles etiologías de IRA comunes a las presentaciones de
enfermedades críticas, como SDRA, rabdomiálisis, reducción de volumen y nefritis
intersticial, siguen siendo relevantes en pacientes con COVID-19 153 .
Consideraciones de gestión. El análisis de orina y la relación proteína-creatinina se pueden
obtener al ingreso para pacientes con COVID-19, ya que la proteinuria y la hematuria
parecen estar asociadas con un curso clínico más severo y una mortalidad más alta, y esto
proporcionaría una oportunidad para la estratificación temprana del riesgo. 142 , 154 . En pacientes
con sospecha o confirmación de COVID-19, se debe poner énfasis en la optimización del
estado del volumen para prevenir la IRA prerrenal, particularmente dada la alta prevalencia
de IRA en la presentación, evitando la hipervolemia, que puede empeorar el estado
respiratorio del paciente. . Las pautas de supervivencia de la sepsis para enfermedades
críticas en COVID-19 recomiendan una estrategia conservadora de reanimación con líquidos
al tiempo que reconocen que la base de evidencia de apoyo es débil 155 . Un aumento dramático
recursos, incluido el uso de protocolos de RRT continuos compartidos, la ubicación conjunta
de pacientes y la utilización de diálisis peritoneal aguda en pacientes seleccionados 156 . El
estado protrombótico plantea desafíos adicionales en el inicio y mantenimiento de los
circuitos extracorpóreos necesarios para la TRR. En un estudio de cohorte prospectivo
multicéntrico de cuatro UCI en Francia, el 97% (28 de 29) pacientes que recibieron RRT
experimentaron coagulación de circuito 80 .
En ausencia de contraindicaciones, los pacientes con COVID-19 pueden requerir
anticoagulación sistémica durante la TSR 157 .
Manifestaciones gastrointestinales
COVID-19 puede causar síntomas gastrointestinales en algunos pacientes. Las manifestaciones
clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema gastrointestinal se
presentan en el recuadro 4 4 .
Epidemiología y presentación clínica. La incidencia de manifestaciones
gastrointestinales ha oscilado entre 12% y 61% en pacientes con COVID-19 5 5 , 158 - 161 . Los
síntomas gastrointestinales pueden estar asociados con una mayor duración de la
enfermedad, pero no se han asociado con una mayor mortalidad 158 , 160 . En un
metaanálisis reciente de 29 estudios (de los cuales la mayoría son de China), se
informó la prevalencia combinada de síntomas individuales, incluida la anorexia
(21%), náuseas y / o vómitos (7%), diarrea (9%) y dolor abdominal (3%) 160 . En un
(anorexia, 34.8%; diarrea, 33.7%; y náuseas, 26.4%) 161 . Además, la presencia de
síntomas gastrointestinales.
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