36 Las enzimas y Energética
+ efector negativo
+ Efector positivo Sin
efector
V máx Al mismo [S] aumenta
la velocidad
Velocidad inicial, V O
1/2 V máx
K metro incrementar
La concentración de sustrato [S]
Figura 4-11. sustrato sigmoide vs. parcela velocidad. Los efectores pueden mover la trama izquierda
(aumento de la tasa) o derecha (disminución de la tasa) desplazando la K metro para el sustrato.
l mecanismo secuencial: Cambio en la actividad se produce una sub
unidad a la vez; esto produce moléculas de enzima que contienen formas tanto
tensas y relajado.
l mecanismo concertado: Un cambio en la actividad se produce simultá-
neamente en todas las subunidades; esto produce moléculas de enzima que
contienen cualquiera de las formas tenso o relajado, pero no ambos. Alosterismo
implica la unión de un ligando (efector) a una alostérico (alostérico ¼ otra forma) sitio.
Tenga en cuenta que los efectores alostéricos inducen un cambio en la forma
(estereoquímica) de la enzima antes de la unión de sustratos. Esto está en contraste
con el modelo de ajuste inducido del sitio activo en el que el cambio en la geometría de
sitio activo se produce después de la unión de sustratos.
l efectores positivos: Ligandos estabilizan la relajada (más AC-
tivo) forma; activación es visto como curva sigmoidal desplazada hacia la izquierda
(ver Fig. 4-11 ).
l efectores negativos: Los ligandos estabilizan la tensión (menos activo)
formar; inactivación es visto como curva sigmoidal desplazada hacia la derecha (ver Fig. 3. Modificación covalente: Esta es la regulación rápida, teniendo
4-11 ).
l Las curvas para las enzimas nonallosteric son hiperbólica.
Algunas enzimas alostéricos se han especializado subunidades reguladoras. Estos
son no catalítico y sólo sirven para unir efectores, conduciendo a cambios en las
subunidades catalíticas.
PATOLOGÍA
La creatina quinasa isoenzimas
La distribución de las isoenzimas de la creatina quinasa en diferentes tejidos le permite
servir como una herramienta de diagnóstico para el infarto de miocardio. Las isoenzimas
se componen de dos subunidades: B frombrain y M. músculo fromskeletal. El músculo
esquelético tiene un predominantemente MM dímero, y el trauma muscular elevará la
creatina quinasa en suero, pero sobre todo la forma MM. El daño cerebral sería
igualmente elevar principalmente la forma BB. músculo del corazón tiene una forma
isoenzima MB característica que indica daño miocárdico cuando aparece en el suero,
generalmente dentro de hora del evento.
PUNTOS CLAVE SOBRE REGLAMENTO
norte La regulación es la respuesta de la actividad enzimática a las cambiantes phys-
condiciones IOLogic; este se programa en la estructura de la molécula de la enzima
en forma de sitios especializados.
norte Reglamento por modificación covalente se produce principalmente a través de la
acción de una proteína quinasa que fosforila una específica de serina, treonina, o
tirosina en la enzima regulada.
norte Alosterismo es una respuesta a una molécula efectora por una enzima
que resulta en un aumento o disminución en su actividad; sin embargo, la enzima debe
demostrar primero cooperatividad, una propiedad interactiva de las enzimas
multiméricas.
norte Alosterismo implica la unión de un ligando (efector) a una alloste-
ric (otra forma) sitio.
l l l CELULAR REGULADORA
ESTRATEGIAS
múltiples estrategias de regulación reflejan la gran variedad de adaptaciones que se
deben realizar dentro de las células y dentro de todo el cuerpo.
Reglamento vía metabólica
Los seres humanos tienen la necesidad de regular los procesos en un lapso de
intervalos de tiempo de inmediato a largo plazo. Hay cuatro mecanismos primarios
por los que las células regulan sus vías metabólicas:
1. compartimentación: Esto se logra la regulación permanente
a través de la separación física de competir vías metabólicas dentro de los
compartimentos celulares. Proporciona acceso controlado de sustratos a
sus enzimas.
2. La regulación de genes: Esta es la regulación a largo plazo del metabolito
lismo; la respuesta es lenta, lo que requiere horas a días. Los genes para
múltiples enzimas en una ruta metabólica a menudo son regulados juntos.
sólo unos segundos a minutos. Las enzimas en las vías opuestas son
recíprocamente regulado para evitar ciclos fútiles.
4. Regulación alostérica: Esta es la regulación instantánea.
efectores alostéricos se terminan generalmente productos de la ruta
regulada y, por lo tanto, no se parecen al sustrato para la enzima. Las
enzimas reguladas catalizan limitantes de la velocidad, a menudo
irreversibles, pasos al principio de las vías metabólicas.
Proenzimas (y Prohormones)
formas de almacenamiento inactivas de enzimas (u hormonas) se activan según sea
necesario por la eliminación proteolítica de una parte de la proenzima. Esto contrasta
con la interconversión entre una forma activa e inactiva por modificación covalente y
alosterismo. Ejemplos de proenzimas son la ruta del complemento en la inmunidad
innata y la vía de coagulación (coagulación), ambos de los cuales se encuentra en la
sangre. Un ejemplo de una prohormona es la insulina que se almacena como
proinsulina modo que las grandes cantidades pueden ser activados y puestos en
libertad bajo demanda.
 las estrategias de regulación celular 37

isoenzimas l La isoenzima creatina quinasa, la forma MB, se libera de

tejido cardíaco dañado.
Isoenzimas (también llamados isoenzimas) son formas alternativas de la misma
l La alanina aminotransferasa es diagnóstico de daño hepático
actividad enzimática que existen en diferentes proporciones en diferentes tejidos.
cuando es elevada en el suero.
Las isoenzimas difieren en la composición de aminoácidos y la secuencia y
estructura cuaternaria multimérico; en su mayoría, pero no siempre, tienen
estructuras similares (conservados). Su expresión en un tejido dado es una función PUNTOS CLAVE acerca de las estrategias de regulación celular
de la regulación del gen para las respectivas subunidades. Cada forma isoenzima
tendrá diferente cinética y / o propiedades reguladoras que reflejan su papel en ese
norte Hay cuatro mecanismos primarios por los que las células regulan su
tejido. Las isoenzimas se identifican generalmente en el laboratorio clínico por
vías metabólicas: compartimentación, regulación génica, modificación covalente, y la
electroforesis. regulación alostérica.

norte Proenzimas (y prohormonas) son formas de almacenamiento inactivos de

enzimas (u hormonas) que se activan según sea necesario por la eliminación proteolítica
de una parte de la proenzima.

norte Isoenzimas (isozimas) son formas alternativas de la misma enzima

Enzimología de diagnóstico actividad que existe en diferentes proporciones en diferentes tejidos.

En los pacientes normales, sólo unas pocas enzimas activas (por ejemplo, factores de norte El daño tisular provoca una liberación específica de tejido de enzimas en
coagulación) se encuentran en el suero. Sin embargo, el daño tisular provoca una el suero; sus cantidades son proporcionales a la magnitud del daño tisular.
liberación específica de tejido de enzimas en el suero; sus cantidades son proporcionales
a la magnitud del daño tisular. Estas enzimas liberadas son a menudo isoenzima formas
que son específicos para un tejido dado.
Preguntas de autoevaluación se pueden consultar en www.
StudentConsult.com.
A propósito como en blanco
Y membranas intracelulares 5
de transducción de señales

Los fosfolípidos contienen dos ácidos grasos (por lo general 16 a 18

CONTENIDO carbonos) unido a glicerol, además de un grupo fosfato. Los ácidos grasos
Estructura de la membrana Y COMPOSICIÓN pueden ser o bien saturado o insaturado. La mayoría de los fosfolípidos tienen
Estructura de la membrana etanolamina, colina, inositol, serina o esterificado al fosfato. Los esfingolípidos
componentes de la membrana incluyen esfingomielina, cerebrósidos y gangliósidos. Los cerebrósidos y
Propiedades del fluido de las membranas
gangliósidos, lípidos sugarcontaining denominados glicoesfingolípidos, se
transporte de membrana
encuentran principalmente en la membrana plasmática. La esfingomielina es
La difusión simple difusión
prominente en las vainas de mielina.
facilitada transporte activo

Transducción de señales intracelulares

Los receptores de la membrana plasmática
Monofosfato de adenosina cíclico Sistema-epinefrina
y el glucagón
G-Protein-transducción de señales mediada
desensibilización a la epinefrina fosfoinositida
Cascade Receptores Tirosina Quinasa
El colesterol se encuentra principalmente en la membrana de plasma con su
grupo hidroxilo en la superficie en la interfase agua. Las membranas son
generalmente 40% a 50% de proteína, pero puede variar desde extremos
proteína tal como 20% en la membrana de mielina a 80% de proteína en la
membrana mitocondrial interna. Las proteínas y la composición de lípidos es
único para cada membrana, y su distribución es asimétrica.

De óxido nítrico y cíclicos guanosinmonofosfato intracelulares

Receptores de Hormonas lipofílico aspectos clínicos de Señalización
Integral Proteínas de la Membrana
Intracelular
proteínas integrales de membrana pueden penetrar la membrana parcialmente o pueden
existir como proteínas transmembrana de interfaz tanto con el citosol y el medio
ambiente externo. Ellos interactúan fuertemente con los lípidos de la membrana a través
l l l estructura de la membrana de cadenas laterales hidrofóbicas de aminoácidos y sólo se pueden eliminar mediante la
Y COMPOSICIÓN destrucción de la estructura de membrana con detergente o disolvente. Por lo general se
componen de múltiples una- hélices con cadenas laterales hidrófobas; matrices cilíndricas
Las membranas se componen de diversos lípidos, proteínas y carbohidratos que
forman poros para el transporte de las moléculas polares.
determinan varias funciones biológicas importantes. Su permeabilidad selectiva
proporciona tanto una compartimentación física y química de los sistemas enzimáticos
intracelulares. Las membranas también contienen enzimas y receptores que permiten
a las células para responder de forma selectiva a las señales externas, así como para
Periféricos Proteínas de la Membrana
generar señales eléctricas y químicas. Su permeabilidad selectiva está regulado por
proteínas de la membrana periféricos están asociados libremente con la superficie
canales moleculares y bombas que se extienden entre las dos superficies. Su
de cada lado de la membrana; interactúan con la membrana a través de enlaces de
composición de la superficie externa determina los procesos de reconocimiento de
hidrógeno o proteínas o lípidos withmembrane sal-puente y pueden ser
célula a célula de la adhesión celular y las respuestas inmunes de mediación.
removedwithout perturbar la estructura de la membrana. existen hidratos de
carbono de membrana sólo como uniones covalentes extracelular para los lípidos y
proteínas (por ejemplo, glicoproteínas o glicolípidos). estructuras de carbohidratos
son muy variables y pueden ser altamente antigénica, contribuyendo de este modo
componentes de la membrana
al reconocimiento inmune de las células.
Los lípidos de membrana incluyen fosfolípidos, esfingolípidos y colesterol
(véase el capítulo 11).
 40 Y membranas intracelulares de transducción de señales

Estructura de la membrana difusión en la membrana. difusión transversal es energéticamente muy

desfavorable; ni proteínas ni lípidos “flip-flop” de un lado al otro, excepto
Las membranas alcanzar su permeabilidad selectiva por separación de los
cuando el proceso es catalizada por enzimas llamadas flipasas. La fluidez se
compartimientos acuosos internos y externos con una bicapa de fosfolípidos. La
ve afectada por varios factores:
bicapa se forma a partir de dos monocapas, o folletos, compuesta de
fosfolípidos con los grupos de cabeza de fosfato hidrófilas orientadas hacia la
l ácidos grasos saturados de cadena larga interaccionan fuertemente y
solución acuosa y las colas de ácido graso hidrófobos orientados hacia el
reducir la fluidez.
centro de la bicapa ( Fig. 5-1 ). Las bicapas forman estructuras de tipo laminar
l Doublebonds aumentan la fluidez, greaterwith cis- configuración
que miden entre 60 y 100 Å de espesor y se mantienen unidas en su totalidad
que con trans- configuración.
por fuerzas no covalentes.
l El colesterol impide el movimiento de las cadenas de ácidos grasos y
reduce la fluidez.
Aunque la estructura de dos capas es simétrica con respecto a la orientación de
l La fluidez aumenta con la temperatura.
los lípidos anfipáticos (que contienen tanto regiones hidrófilas e hidrófobas), la
composición es asimétrica. Por ejemplo, la membrana plasmática de células rojas
de la sangre tiene la siguiente composición de fosfolípidos:
Puntos clave sobre la estructura de membrana Y COMPOSICIÓN

l monocapa exterior: sobre todo esfingomielina y phosphati-

norte Las membranas cumplen varias funciones importantes: compartmenta-
dylcholine
ción de los sistemas de enzimas, el reconocimiento del receptor de las señales hormonales,
l monocapa interior: sobre todo fosfatidilserina y fosfatasa
generación de señales químicas y eléctricas, transporte selectivo de moléculas, y el
phatidylethanolamine
reconocimiento de célula a célula y la adhesión.
El colesterol se distribuye de manera más uniforme, con la composición
norte Las membranas contienen lípidos, proteínas y carbohidratos dispuestos en
precisa determinada por la función de la membrana.
un folleto bicapa mosaico fluido.
Las proteínas de membrana se distribuyen de forma asimétrica para proporcionar la
localización de la actividad enzimática, la transducción de energía a través de bombas de norte lípidos de membrana incluyen fosfolípidos, esfingolípidos, y
colesterol.
iones, facilitado de transporte, y los receptores de señales extracelulares. proteínas
periféricas a menudo contienen un ancla de lípido que se extiende en la membrana. norte Las proteínas de membrana constituyen entre el 20% y el 80% de un dado
membrana, pero típicamente 40% a 50%.

composición de la membrana y la asimetría se mantienen mediante la adición de norte proteínas integrales de membrana son hidrófobos y no pueden ser iso-
estructura newmembrane a la estructura preexistingmembrane. Autoensamblaje lated sin destruir la membrana; proteínas de membrana periféricas están asociados
permite la auto-sellado de daños en la bicapa de fosfolípidos. sólo con la superficie y se puede quitar fácilmente.

norte hidratos de carbono de la membrana se encuentra en la superficie externa

unido a proteínas y lípidos y ayuda a determinar el reconocimiento inmune de las
Propiedades del fluido de las membranas células.

El conjunto de proteínas y lípidos en una membrana crea un mosaico fluido, llamado así norte Las proteínas de membrana y lípidos se distribuyen de forma asimétrica y

por las propiedades del fluido de sus constituyentes. Tanto las proteínas y los lípidos se someterse a solamente la difusión lateral.

someten lateral de dos dimensiones

cadena de carbohidrato

Colesterol

fosfolípidos

Proteínas periféricas Proteína integral

La Figura 5-1. componentes de la membrana.


l l l transporte de membrana
La propiedad hidrófoba de las membranas bloquea eficazmente el movimiento
de hydrophilicmolecules través themembrane. Además, la integridad estructural
de la membrana restringe difusión a través de la bicapa lipídica. Así, el
movimiento de moléculas a través themembrane se rige por varios medios de
transporte: simple difusión, la difusión facilitada, y transporte activo.
Difusión simple
Agua, gases (O 2, CO 2, NO), y lipofílicos moléculas (ácidos pequeña grasos, esteroides,
urea, etanol) Las membranas transversales por difusión simple. La difusión simple
siempre se produce por un gradiente de concentración y puede estar en cualquier
dirección, dependiendo sólo de la dirección del gradiente. Un gradiente de concentración
empinada produce difusión más rápido que un gradiente superficial, y moléculas más
pequeñas se difunden más rápidamente que las moléculas más grandes. La difusión
simple no es saturable (es decir, la velocidad de difusión aumenta linealmente con el
aumento de gradiente de concentración de sustrato a través de la membrana).
Difusión facilitada
Cuando las moléculas están excluidos de difusión simple debido al tamaño o carga,
existen mecanismos difusión facilitada. proteínas portadoras especializados en la
membrana o bien difundirse a través de la membrana con su sustrato o se
extienden a través de la membrana, formando un canal. Similitudes con la difusión
simple:
l La difusión se produce por un gradiente de concentración.
l La energía es suministrada por el gradiente, no por la energía celular. Las
diferencias de difusión simple:
l La difusión facilitada es más rápida que la difusión simple.
l El portador tiene especificidad para la sustancia transportada.
l Facilitado de difusión pantallas de saturación (hiperbólicas) cinética
( Fig. 5-2 ).
Las proteínas transportadoras se denominan diversamente translocases, maleteros y
permeasas; su similitud con enzimas se muestra por el siguiente:
l especificidad estructural para las moléculas transportadas.
V máx
Tarifa
1/2 V máx
La difusión pasiva transporte Carrier
mediada
Concentración
K metro
La Figura 5-2. Comparación de transporte de portadores mediado con difusión pasiva. el
transporte mediado por portador puede alcanzar la cinética de saturación.
transporte de membrana 41
l constante de disociación para la molécula transportada, Tm,
análoga a K metro para las enzimas.
l La inhibición por agentes que bloquean el transporte de específica
moléculas.
l cinética de saturación Exhibited (V max).
La difusión facilitada tiene tres modos principales: canales iónicos, uniporters, y
cotransportadores.
Los canales iónicos son canales proteicos forrado que permiten selectivamente
que los iones fluyan a una velocidad alta cuando están abiertas. El canal iónico está
formado por varios dominios transmembrana de la proteína de canal iónico
específico. Algunos canales se denominan “cerrada”, ya que sólo se abren
transitoriamente en respuesta a señales específicas. La señal para un canal de
entrada de ligando es la unión del ligando específico para un receptor. Voltagegated
canales responden a cambios en themembrane potencial. (Uniporters Fig. 5-3 )
Facilitar la difusión de las sustancias individuales, tales como glucosa o un
aminoácido específico. La familia GLUT de transportadores de glucosa
sodio-independientes son uniporters que pasivamente el transporte de glucosa (y / o
galactosa y fructosa) en la mayoría de las células. conformaciones alternativas del
transportador de permitir la unión en la superficie exterior (alta concentración de
glucosa) y liberar en la superficie interior (baja concentración de glucosa). Además,
el descubrimiento de las acuaporinas muestra que el agua también puede entrar por
difusión facilitada. Cotransportadores transportan más de una molécula de forma
simultánea (ver Fig. 5-3 ). Symporters llevan dos moléculas diferentes en la misma
dirección al mismo tiempo, mientras que antiporters llevan dos moléculas diferentes
en direcciones opuestas al mismo tiempo.
Un ejemplo de un symporter se encuentra en el riñón y el intestino, donde la
glucosa debe ser transportado desde el lumen a la célula contra un gradiente de
concentración. El cotransportador de glucosa sodiumdependent se basa en un
gradiente generado por transporte activo de sodio fuera de la célula ( Fig. 5-4 ),
Entonces el transporte de descenso de sodio está acoplado al transporte cuesta
arriba de la glucosa.
Un ejemplo de un antiporter es el transportador cloruro-bicarbonato en
membranas de eritrocitos. Bicarbonato debe someterse a transporte de
compensación con CO 2 ( es decir, CO 2 en, HCO 3- fuera). Esto es mediado por el
intercambiador cloruro-bicarbonato ( Fig. 5-5 ). el transporte de bicarbonato se
acompaña de
S S1 S2 S1
S2
Uniport symport antiporte
cotransporte
La Figura 5-3. Uniport vs cotransporte.
 42 Y membranas intracelulares de transducción de señales

ATP ADP + P yo
Puntos clave sobre el transporte de membrana
norte moléculas lipófilas, incluyendo moléculas pequeñas, no cargadas tales
Glucosa N / A; 3 Na; 2 K;
como agua y oxígeno, difundirse a través de las membranas por simple difusión abajo de un
gradiente de concentración.
citoplasma
norte proteínas portadoras Especializados facilitar la difusión de muchos en moles
cules; que son específicos para la molécula transportada y se mueven hacia abajo un gradiente
de concentración.

norte La difusión facilitada puede implicar más de una molécula en una

dirección (Uniport), de modo que dos moléculas se intercambian (antiport) o
transportados juntos (symport).
lumen
norte El transporte activo contra de un gradiente se lleva a cabo por acoplamiento
transporte con la hidrólisis de ATP.

Glucosa N / A; 3 Na; 2 K;

La Figura 5-4. Dependiente de sodio transportador de glucosa. Entonces un TH / K þ

trifosfato de adenosina ( ATP) pumpmaintainsanNa þ gradiente para cotransporte con
glucosa. ADP, difosfato de adenosina.
Cl - transporte en la dirección opuesta (antiport) para mantener la neutralidad
eléctrica. Al igual que otros antiporters, los transporterworks chloridebicarbonate en
cualquier dirección como se determina por el gradiente de concentración (pulmones
o tejidos).
Transporte activo
l l l INTRACELULAR SEÑAL
TRANSDUCCION
Las hormonas son señales fisiológicas que influyen en el metabolismo celular
mediante la activación de una secuencia de respuestas intracelulares coordinados.
La conversión de la señal de la molécula de la hormona para el cambio final en la
actividad de las enzimas diana se transmite (transducidas) a través de una cascada
de transducción de señales. Dado que cada etapa de reacción en la cascada
produce un catalizador como su producto, cada paso en la cascada sirve para
amplificar la señal. La señal puede ser lipófilo o hidrófilo ( Tabla 5-1 ).

Las proteínas transportadoras de que las moléculas de transporte en contra de un

gradiente se puede acoplar directamente a la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP)
(es decir, la hidrólisis de ATP proporciona la energía para conducir el proceso de
transporte cuesta arriba). Este proceso se denomina transporte activo y es
unidireccional. Como la difusión facilitada es específico para las moléculas objeto de
transporte, que demuestra la cinética de saturación, y puede ser inhibida
específicamente. Ya que está estrechamente unida a la hidrólisis de ATP, no hay
ninguna hidrólisis de ATP sin transporte.
El sodio / potasio ATPasa (Na TH / K TH ATPasa) antiporter es un ejemplo de
transporte activo. Esta bomba de transporte activo está situado en la
membrana plasmática de todas las células. Se mantiene bajo intracelular Na þ y
una alta K intracelular þ.
Bombas de este antiportador 3 Na þ y 2 K þ en para cada ATP hidrolizado (ver Fig.
5-5 ).
Los receptores de la membrana plasmática
receptores de membrana de plasma son proteínas transmembrana que generan
una respuesta intracelular después de la unión de hormonas, citoquinas, y otras
señales en la superficie exterior de la célula. Ellos comparten varias
características con las enzimas:
l La hormona de unión induce un cambio conformacional en el
proteína del receptor (tales como regulación alostérica).
l Hormona de unión demuestra la reversibilidad (como el
complejo enzima-sustrato).
l Hormona de unión demuestra la inhibición (por antagonistas;
competitivos o no competitivos cinética).

Eritrocitos en los tejidos Eritrocitos en los Pulmones

HCO 3: Cl:
CO 2

Anhídrido Anhídrido
carbónico carbónico
Cl:
CO 2 + H 2 O HCO 3: + H; CO 2 + H 2 O HCO 3: + H; Cl:

CO 2
HCO 3: Cl:

Figura 5-5. De cloruro y bicarbonato de transportador. El cloruro se intercambió por bicarbonato de “tirar” CO 2 de los tejidos en los glóbulos rojos. Reversión en los pulmones permite la
expiración de CO 2.
 transducción de señales intracelulares 43

TABLA 5-1. Las señales hormonales

CARACTERÍSTICA HYDROPHILIC LIPOFÍLICAS

mensajero intracelular cAMP, cGMP, fosfoinosítidos, complejo hormona-receptor

diacilglicerol, Ca thth

Duración de la acción Minutos Horas o días

Localización de los receptores Membrana de plasma intracelular

Tipo de hormona hormonas polipeptídicas, factores de crecimiento, citoquinas esteroides, retinoides, calcitriol, tiroxina

La respuesta a una hormona dada puede ser positivo o negativo dependiendo

de qué receptores están presentes. constantes de disociación Receptorhormone El glucagón

se correlacionan con las concentraciones fisiológicas de las hormonas. Sólo una

pequeña fracción de los receptores necesita ser ocupado para proporcionar una
respuesta eficaz.

Exterior

FARMACOLOGÍA
citosol
Los esteroides cardiotónicos

La digoxina y digitoxina (esteroides cardiotónicos) afectan a la contractilidad del ATP

acampar AMPERIO
corazón mediante la inhibición de Na TH / K TH ATPasa. Esto inhibe el transportador de
calcio-sodio, causando calcio intracelular aumente. El aumento del calcio intracelular
+
aumenta la contractilidad del miocardio, produciendo un efecto cardiotónico.

ADP
ATP La proteína quinasa A

Proteína fosfoproteína

Monofosfato de adenosina cíclico

Sistema-adrenalina y el glucagón
proteína fosfatasa
Cuando la epinefrina y el glucagón se unen a sus receptores, envían una onda
de la fosforilación a través de la célula que conduce a cambios coordinados en
La Figura 5-7. La activación de la proteína quinasa A por el monofosfato de adenosina
el metabolismo. La señal inicial que se genera en esta vía es la segunda
cíclico ( acampar). ATP, trifosfato de adenosina; ADP,
molécula de mensajero, el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). cAMP se
difosfato de adenosina.
sintetiza por una adenilato ciclasa unida a la membrana cuando la hormona se
une al receptor ( Fig. 5-6 ). La concentración de AMPc se determina por el
PATOLOGÍA
equilibrio entre la adenilato ciclasa y la actividad fosfodiesterasa cAMP que
degrada el AMPc a AMP. Fibrosis quística

La fibrosis quística es debido a una bomba de cloruro de ATPasa defectuoso en las

células epiteliales de los pulmones, intestinos, piel y páncreas. Esto conduce a
El aumento de la concentración de cAMP, a su vez, alostéricamente concentraciones muy altas de Na þ y Cl - en el sudor y la producción de moco muy

convierte más proteína quinasa A en su forma activa ( Fig. 5-7 ). La proteína viscosos que obstruye los conductos pancreáticos y biliares y las vías respiratorias en

quinasa A regula una variedad de proteínas diana y enzimas por fosforilación los pulmones.

con ATP.

2 P yo

5“
PAGJJ PAG J CH 2 O O PAGJ O
PAG adenina P ~ P yo CH 2 adenina CH 2 adenina
J

adenilato fosfodiesterasa
ciclasa 3“ cAMP
: O J PAG J O OH
OH OH OH OH

ATP OO
K

acampar AMPERIO

Figura 5-6. Síntesis y degradación de monofosfato de adenosina cíclico ( acampar).

 44 Y membranas intracelulares de transducción de señales
G-Protein-transducción de señales
mediada
Los receptores de adrenalina y el glucagón no afectan a la adenilato quinasa
directamente. En vez activan complejo Ag-proteína que interactúa con la adenilato
ciclasa. receptores G acoplados a proteínas contienen siete una- dominios
helicoidales (motivo de siete hélice) que se extienden a través de themembrane. Un
dominio extracelular contiene el sitio de unión a hormonas, y un dominio intracelular
interactúa con las proteínas G. El receptor de la hormona activa cualquiera de las
proteínas G estimuladoras o inhibidoras ( Tabla 5-2 ). El proceso para la activación de
la adenilato ciclasa ( Fig. 5-8 ) Siguiente:
1. Hormona de unión provoca un cambio en el dominio intracelular,
lo que permite la interacción con el heterotrimeric G s proteína.
2. los una- subunidad del gr s comunicados de proteína unida di- guanosina
fosfato (PIB) y se une trifosfato de guanosina (GTP).
3. los una- complejo subunidad-GTP se disocia de la bg
dímero e interactúa con la adenilato ciclasa.
4. La unión de una molécula de la hormona causa la formación de
muchos activos una- subunidades; Esto amplifica la señal hormonal.
5. los una- subunidad desactiva sí withinminutes por hydrolyz-
ingGTP toGDP (actividad de GTPasa); theGDP permanece unido.
6. los una- subunidad-PIB reasocia complejo con el bg dímero
a Forman complejo inactivo. (Nota: SpontaneousGTPhydrolysis da
proteínas G un deactivatingmechanism automático.)
Puntos clave sobre INTRACELULAR TRANSDUCCIONAL
norte los receptores de membrana de plasma con un reconocimiento de la hormona del do-
principal, uno o más dominios transmembrana, y un dominio intracelular que genera
la señal intracelular.
norte cAMP se genera por la adenilato ciclasa y estimula fosfatasa
phorylation por toda la célula por la activación alostérica de la proteína quinasa A.
norte Los receptores de adrenalina y el glucagón actúan haciendo que el
disociación del G s subunidad de su matriz G-proteína; el G s
subunidad entonces estimula la adenilato ciclasa.
norte Proteínas G tienen una GTPasa automático mecanismo de desactivación,
ya que son activos sólo cuando se une a GTP.
norte La inactivación del complejo hormona-receptor activo epinefrina
por la fosforilación desensibiliza el receptor.
TABLA 5-2. Función de las proteínas G
G-PROTEIN FUNCIÓN
sol s Estimula la adenilato ciclasa
(Vía cAMP)
sol yo Inhibe la adenilato ciclasa
sol q Estimula la fosfolipasa C
(Vía fosfoinosítido)
transducina Estimula la cGMP fosfodiesterasa
acampar, monofosfato de adenosina cíclico; cGMP, monofosfato de guanosina cíclico.
La desensibilización a la epinefrina
El receptor de epinefrina ( segundo- receptor adrenérgico) se somete a un
alojamiento (respuesta fisiológica reducida a la estimulación repetida) para
sostenidas, pero que no cambian, las concentraciones de epinefrina. A medida
que el G s subunidades se disocian del receptor, la segundo- receptor
adrenérgico quinasa fosforila el dominio citoplásmico del receptor (ver Fig. 5-8 ).
El dominio fosforilado no interactuará con G s proteína incluso con epinefrina
unido al receptor. Dado que la quinasa fosforila sólo el complejo
hormona-receptor y no el receptor libre, la concentración de epinefrina debe
aumentar para generar un nuevo complejo hormona-receptor activo. Si los
niveles de epinefrina se mantienen constantes, no receptor activo está
disponible, incluso si se une epinefrina. De esta manera, la sensibilidad de
epinefrina de la célula disminuirá con estimulación constante, produciendo un
estado refractario.
fosfoinosítido Cascade
Algunas hormonas como la angiotensina II, la epinefrina ( una 1-
receptores), vasopresina, oxitocina y estimulan la acción de la fosfolipasa C en
la membrana plasmática. La fosfolipasa C hidroliza el fosfatidilinositol
4,5-bifosfato (PIP 2) para producir dos moléculas mensajeras: inositol
1,4,5-trifosfato (IP 3) y diacilglicerol ( Fig. 5-9 ).
Inositol 1,4,5-trifosfato
IP 3 causa una rápida liberación de Ca thth desde el retículo endoplasmático mediante la
apertura de Ca thth canales. citosólica de Ca thth a continuación, se une a la proteína
reguladora, calmodulina. La CA þþ- complejo calmodulina activa entonces Ca þþ- proteínas
quinasas dependientes de calmodulina. La CA þþ- calmodulina complejo también activa
un Ca þþ- bomba de ATPasa, restaurando rápidamente bajo intracelular [Ca thth]. El calcio
es un activador de enzimas potente, y su acceso al citoplasma está estrechamente
regulada. La respuesta suele ser rápida y transitoria, en paralelo con el ritmo de la
contracción muscular. Libre [Ca thth] en el citosol es normalmente alrededor de 100
nmol, mientras extracelular [Ca thth] es 10.000 veces mayor. contracción del músculo
liso es activado por Ca thth a través de este mecanismo de señalización (véase Fig. 5-9 ).
no acomplejada Ca thth
también activa a la proteína quinasa C, que desempeña un papel en la activación de plaquetas y la
acción de prostaglandinas.
diacilglicerol
Diacilglicerol (DAG) aumenta la actividad de la proteína quinasa C mediante el
aumento de su afinidad por Ca thth. La proteína quinasa C regula proteínas diana
por serina y treonina. Tenga en cuenta que tanto IP 3 y DAG activa la proteína
quinasa C, pero por diferentes mecanismos.
Las hormonas relacionadas fosfoinosítido activan el G q
proteína permitiendo que se unen GTP. El activo GTP-G q complejo entonces
activa la fosfolipasa C hasta que se reducen sus concentraciones. Como las
otras proteínas G la G q proteína inactiva automáticamente por hidrólisis de su
GTP unido. A medida que las concentraciones de hormonas gota, también lo
hace la renovación de activeG q- complejo GTP. Fosfatasas degradan IP 3 a
inositol, y DAG se degrada a ácido fosfatídico.
 transducción de señales intracelulares 45

H
fijadora de hormonas

GTP
Proteína G
receptor
ligado
γ βα
adenilato
ciclasa

PIB

Receptor interactúa con

G S proteína PIB

quinasa del receptor

H

Proteína G
ATP
receptor
ligado
β
adenilato
α ciclasa
GTP
α- Subunidad une GTP
y se disocia La adenilato
ciclasa se
activa
HP yo
ATP acampar

Proteína G
receptor
ligado
γ βαγ
adenilato
ciclasa

PIB
PAG Quinasa del receptor
inactiva receptor

Figura 5-8. la activación del receptor Epinefrina de G s proteína. La disociación de G s proteína permite trifosfato de guanosina ( GTP) La unión seguido por la actividad guanosina
difosfatasa. difosfato de guanosina Inactivo ( PIB) sol s reasocia con G-proteína y se une al receptor para el siguiente unión de la hormona. La fosforilación de dominio intracelular del
complejo hormona-receptor “desensibiliza” respuesta a niveles constantes de epinefrina. ATP, trifosfato de adenosina; acampar, monofosfato de adenosina cíclico.

Receptores Tirosina Quinasa

1. IRS-1 convierte el fosfatidilinositol en el miem- plasma
La insulina y otros factores de crecimiento se comunican su señal a través de receptores brana a PIP 2. La proteína quinasa B se activa mediante la unión a PIP 2. Esta ruta se
de tirosina quinasa. A diferencia de los receptores de G-proteínas, los receptores de utiliza para efectos a corto plazo de la insulina, como el aumento de la captación de
tirosina quinasa abarcan la membrana plasmática con una sola una- hélice. El dominio glucosa y la estimulación de la actividad de la glucógeno sintasa.
intracelular tiene dos tipos de actividad catalítica de la tirosina quinasa:
2. IRS-1 convierte ras inactivos (otro tipo de proteína G) en
1. Los receptores fosforilan sí mismos (autophosphory- su forma activa unida a GTP. Ras-GTP activa quinasa mitogenactivated
lación). proteína (MAP), que luego migra al núcleo para regular la expresión génica.
2. Se fosforilan residuos de tirosina en las proteínas diana Esta ruta se utiliza para los efectos a largo plazo de la insulina, tales como
que pueden, a su vez, se convierten en señales de sí mismos. aumento de las concentraciones de la glucoquinasa.

receptor de insulina
El receptor de insulina es un tetrámero que se estabiliza por enlaces disulfuro
internos. Tras la insulina unión al dominio externo, el dominio de tirosina
quinasa interna fosforila residuos tirosina en el sustrato receptor de insulina 1
(IRS-1) para transducir la señal de la insulina por dos vías ( Fig. 5-10 ):
La señal de la insulina se termina por endocitosis del complejo insulinreceptor en
endosomas formados a partir de depresiones revestidas de clatrina en la membrana
plasmática. (Clathrin es una proteína de membrana diseñada para formar retículos
aroundmembranous vesículas). La insulina se digiere, dejando clatrina y el receptor
intacto; A continuación, reciclan a la membrana plasmática.
 46 Y membranas intracelulares de transducción de señales

La hormona + Receptor
cadenas grasas
de acilo
GTP sol q- PIB
PIPA 2
(inactivo)

PAG -Inositol 4,5-bifosfato PIB

PAG yo

fosfolipasa C sol q- GTP

(activo) (activo)

inositol
1,4,5-trifosfato (IP 3) diacilglicerol
(TROZO DE CUERO)

la liberación de Ca ++ de La proteína quinasa C

ER a citosol activación

calmodulina

Ca ++ calmodulina MLC quinasa

Inactivo

ATP MLC quinasa ADP

Activo

cadenas ligeras de la cadenas ligeras de la

miosina (desfosforilado) miosina (fosforilada)

La relajación de Contracción del

músculo liso músculo liso

Figura 5-9. La activación de la fosfolipasa C y la cascada de fosfoinosítido. ER, retículo endoplásmico; CTM, cadena ligera de miosina;
PIPA 2, fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; GTP, trifosfato de guanosina; PIB, difosfato de guanosina; ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina.

receptores también fosforilan residuos de tirosina y se someten a la

FISIOLOGÍA
La oxitocina y la vasopresina
La oxitocina y la vasopresina actúan a través de la vía de fosfoinosítido. La oxitocina
estimula la contracción del músculo liso en el útero y en los conductos galactóforos de
la mama. La vasopresina (hormona antidiurética) aumenta la permeabilidad de las
membranas de los conductos colectores renales de células al agua, lo que permite
una mayor reabsorción.
Otros receptores tirosina quinasa
receptores de tirosina quinasa monoméricos, como el receptor del factor de
crecimiento epidérmico y el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas,
agregado en la unión de la hormona. Su
autofosforilación. Similar a la insulina, activan la vía de la MAP quinasa para
regular los genes que participan en la división celular.
Óxido Nítrico y cíclico de guanosina monofosfato
El óxido nítrico (NO) activa la adenilato formade guanilato citosólica, lo que
aumenta la concentración intracelular guanosinemonophosphate cíclico (cGMP) en
células endoteliales vasculares. cGMP relaja el músculo liso y produce
vasodilatación. NO es sintetizado por la NO sintasa a partir de arginina y O 2, con la
reducción de equivalentes donados por la reducción de dinucleótido fosfato de
nicotinamida y adenina. El corto tiempo de vida (10 segundos) de NO
 transducción de señales intracelulares 47

Insulina

PAG PIPA 2

GTP Ras PAG PÁGINAS PAG PAG PAG

IRS-1 La proteína quinasa B

PAG PAG
cascada de (inactivo)
PAG PAG
quinasas
PAG PAG
PPP
MAP quinasa
(inactivo)

PAG PAG
PAG
MAP quinasa La proteína quinasa B
(activo) (activo)
PAG

Regulación de la actividad de la
la activación de genes y la
enzima, el aumento de la
síntesis de la enzima
captación de glucosa
aumentado
por GLUT4

Figura 5-10. receptor de insulina con las vías dependientes de Ras y ras-independientes. MAP quinasa, mitogen-activated proteína quinasa.

limita su acción cerca de su fuente de síntesis. Sin embargo, se atraviesa fácilmente las Aspectos clínicos de la señalización
membranas para entrar en las células diana. El óxido nítrico también estimula la actividad intracelular
bactericida en los macrófagos, inhibe la agregación plaquetaria, y sirve como un
neurotransmisor en que cerebro.
Difosfato de adenosina ribosilación de las proteínas
G
Varias toxinas bacterianas catalizan la unión covalente de difosfato de
adenosina (ADP) ribosa a proteínas G:
l La toxina del cólera ADP-ribosila la G s una- subunidad. sol s es per-
PATOLOGÍA
permanentemente activado y no se puede hidrolizar GTP. Esto afecta solamente
Ras oncogén mucosa intestinal; que produce el exceso de agua y la secreción de electrolitos (es

Ras es una proteína G, y GTP-ras estimula el crecimiento normal de las células y la decir, diarrea).

diferenciación. Su actividad GTPasa controla su acción mediante la conversión
espontáneamente a su forma GDP-ras inactiva. Esta actividad GTPasa mantiene el crecimiento
celular bajo control. Sin embargo, la proteína ras oncogénicas tiene muy baja actividad GTPasa
y adopta esencialmente una forma constitutivamente activa. La célula responde como si
estaban presentes altos niveles de factores de crecimiento, lo que conduce a un aumento de la
proliferación.
l toxina Pertussis ADP-ribosila la G yo una- subunidad. sol yo es per-
permanentemente inactivado y no se puede inhibir la adenilato ciclasa; esto
produce la tos ferina.
l toxina de la difteria ADP-ribosila EEF-2. Esto bloquea poli-
síntesis de péptidos.

Receptores intracelulares de hormonas lipófilas
receptores citosólicos se unen hormonas lipófilas, tales como las hormonas
esteroides o ácido retinoico (ver Tabla 5-1 ). complejos de receptor de hormonas
citosólicos se transportan al núcleo, donde regulan la expresión génica. Su acción
es mucho más lento que las vías de los receptores de membrana, tomando horas o
días para alcanzar un efecto completo.
Disfuncion erectil
Themechanismof erección del pene implica la liberación de NO en el corpus
cavernosumas resultado de la estimulación sexual. El NO activa la enzima
guanilato ciclasa, que resulta en aumento de los niveles de cGMP, produciendo la
relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso y permitiendo la afluencia de
sangre. Fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil mejorar el efecto de
NO mediante la inhibición de la fosfodiesterasa de tipo 5, que es responsable de
la degradación de cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto resulta en la relajación del
músculo liso y flujo de entrada de sangre al cuerpo cavernoso.
 48 Y membranas intracelulares de transducción de señales

MICROBIOLOGÍA norte La insulina y otros factores de crecimiento actúan a través de la tirosina quinasa re-

ceptors que se someten a la autofosforilación Además de la fosforilación de residuos

La toxina del cólera
La toxina del cólera es producido por Vibrio cholerae, toxina pertussis es producido
por Bordetella pertussis, y toxina de la difteria es producido por Corynebacterium
diphtheriae.
de tirosina en proteínas señal en el citoplasma.
norte NO se genera a partir de arginina y estimula la guanilato ciclasa
para producir cGMP; esto conduce a la relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos y
la vasodilatación.

norte receptores citosólicos se unen hormonas lipófilas y regulan gen

expresión en el núcleo.

norte Las manifestaciones clínicas de la señalización intracelular anormal incluyen

la acción de toxinas bacterianas, crecimiento celular no regulado, y la disfunción eréctil.
PUNTOS CLAVE SOBRE LA SEÑAL DE RECEPTORES
INTRACELULAR

norte La cascada fosfoinosítido resulta cuando la fosfolipasa C

es estimulada por el G q- complejo GTP para producir diacilglicerol e IP 3.
Preguntas de autoevaluación se pueden consultar en www.
StudentConsult.com.
norte IP 3 crea una rápida liberación de Ca thth en la célula, formando un Ca þþ-
complejo calmodulina que activa las proteínas quinasas. DAG activa la proteína quinasa
C.
Glucólisis y la oxidación de 6
piruvato
4. Interfaz con otras vías: Muchos interme- metabólica
CONTENIDO ates son sustratos para vías alternativas, proporcionando un medio para
Cinco miradas PARA EL APRENDIZAJE pasos de reacción metabolismo interconectar una vía con otra.
de la vía 5. enfermedades relacionadas con la actividad: reducción o ausencia de enzimas
La glucólisis-glucosa a piruvato crea una acumulación o menor disponibilidad de metabolitos, lo que lleva a
Piruvato oxidación-piruvato a acetil-coenzima A
desequilibrios en la homeostasis.
REACCIONES REGULADOS
La regulación de la regulación de la glucólisis
piruvato Oxidación l l l REACCIÓN CAMINO PASOS glucólisis-glucosa
CARACTERÍSTICAS ÚNICAS
Glicólisis anaeróbica
a piruvato
Glucoquinasa Versus hexoquinasa
La ruta glicolítica se compone de dos vías más pequeñas: (1) cinco reacciones que
Multienzimáticos producción de energía
requieren energía mediante la conversión de glucosa a triosa fosfatos, y (2) cinco
Complejos
reacciones que producen energía mediante la conversión de fosfatos de triosa a
INTERFACE con otras vías
piruvato ( Fig. 6-1 ).
Glucosa 6-fosfato de fructosa
6-dihidroxiacetona fosfato piruvato
fosfato Conversión de glucosa en gliceraldehído 3-fosfato

Acetil-coenzima A Hexoquinasa (o glucoquinasa en el hígado)

ENFERMEDADES RELACIONADAS La glucosa es fosforilada primero con trifosfato de adenosina (ATP), atrapando a la
Acidosis láctica glucosa dentro de la célula. Este es un paso irreversible.
Piruvato quinasa Deficiencia de Piruvato
Deshidrogenasa arseniato y arsenito
Envenenamiento fosfoglucosa isomerasa
La glucosa 6-fosfato (G6P) se convierte en su isómero, fructosa 6-fosfato
(F6P). Esto mueve el más cerca de carbonilo a la mitad de la molécula,
preparándola para ser dividido en moléculas (3-carbono) dos triosa.

l l l Cinco miradas PARA

METABOLISMO DE APRENDIZAJE
metabolismo intermediario se compone de interactuar rutas metabólicas implicadas en
la extracción y / o el almacenamiento de energía a partir de moléculas de combustible.
Hay cinco perspectivas que proporcionan una organización coherente para la revisión
de estas vías:
1. reacción vía pasos: Cada reacción tiene ca- único
carac- con respecto a los sustratos, productos, enzimas, cofactores, e
inhibidores.
2. reacciones reguladas: Algunos pasos en el metabolismo son regu-
lated por las hormonas, metabolitos, o ambos, con el fin de restringir o
acelerar el flujo de metabolitos a través de una vía.
3. Características únicas: Cada vía tiene características que de-
trazar aspectos únicos de su función e identificar su contribución general al
metabolismo.
fosfofructoquinasa
Antes de F6P se escinde, se adquiere otra fromATP fosfato, produciendo
fructosa-1,6-bisfosfato (F1,6-BP). Ahora la molécula se puede dividir en dos
productos fosforilados, los fosfatos de triosa.
aldolasa
La escisión de F1,6-BP produce los fosfatos de triosa: dihidroxiacetona fosfato
(DHAP) y gliceraldehído 3-fosfato (G3P).
triosa fosfato isomerasa
DHAP se pone de nuevo en la vía glucolítica por isomerización a G3P. En
efecto, esta reacción permite que dos moléculas de G3P a formarse a partir de
uno F1,6-BP.
 50 Glucólisis y la oxidación de piruvato

para evitar el metabolismo de la glucosa durante el transporte de la sangre y de

almacenamiento en el laboratorio clínico.
Glucosa

piruvato quinasa
quinasa
ADP fosforilación a nivel de sustrato de ADP con PEP produce ATP y piruvato. (La
G6P reacción de fosforilación nivel tercer sustrato se produce en el ciclo del ácido
isomerasa fase de cítrico.)
utilización de la
F6P energía

ATP
PFK-1 Piruvato oxidación-piruvato a
F1,6-BP acetil-coenzima A
aldolasa
Después del transporte de piruvato en matriz themitochondrial, se oxida por un
complejo multienzimático, el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC). la
isomerasa
ATP oxidación del piruvato vincula la glucólisis con el ciclo del ácido cítrico. Tres
Pi G3P DHAP
NAD; pasos producen acetylcoenzymeA (CoA) andNADHas los productos finales ( Fig.
deshidrogenasa
6-2 ).
NADH
1,3-BPG
ADP
piruvato deshidrogenasa
quinasa El piruvato se une a pirofosfato de tiamina (TPP) sobre la piruvato
deshidrogenasa de enzima (PDH) y se somete a descarboxilación. CO 2 se
Producción de 3PG
energía libera, y dos de los carbonos originarios de piruvato, en forma de un grupo
mutasa
fase hidroxietilo, quedará obligado a TPP en la enzima.
2PG
enolasa

ENERGÍA
dihidrolipoil transacetylase
ADP El grupo hidroxietilo se transfiere fromTPP al ácido lipoico. Durante esta
quinasa
transferencia, el ácido lipoico se reduce y el grupo hidroxietilo se oxida a un
ATP
grupo acetilo, ahora unida al ácido lipoico. El grupo lipoil está unido a la
piruvato
transacetilasa dihidrolipoil, evitando que el acetato de 2-carbono intermedio de
La Figura 6-1. reacciones vía glicolítica. Véase el texto para los nombres completos de difusión de distancia. El acetato se transfiere posteriormente a CoA para
enzimas y abreviaturas. producir acetil-CoA. Esto deja la coenzima lipoil en la forma reducida, lo que
requiere la reoxidación a su forma activa.

La conversión de gliceraldehído 3-fosfato a piruvato

Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa

oxidación simultánea y la fosforilación de G3P produce
1,3-difosfoglicerato (1,3-DPG) y nicotina adenina dinucleótido (NADH). fosfato
inorgánico, en lugar de ATP, se utiliza en esta etapa de fosforilación.
Dihidrolipoil deshidrogenasa (lipoamida deshidrogenasa)
La coenzima lipoil reducido se oxida usando dinucleótido de flavina adenide
(FAD) como coenzima. Los electrones de la FAD formade reducida (FADH 2) se
utilizan para reduceNAD þ para producir NADH como producto de reacción.

fosfoglicerato quinasa
La transferencia de un fosfato a partir de 1,3-BPG a difosfato de adenosina
(ADP) produce ATP y deja 3-fosfoglicerato (3PG) que se metaboliza más. Esta piruvato

es una de tres reacciones que crean ADP fuera del proceso de la fosforilación deshidrogenasa
oxidativa; se conoce como la fosforilación a nivel de sustrato de ADP porque CO 2
un sustrato de alta energía identificable, 1,3-BPG, dona un fosfato a ADP para HE-TPP
producir ATP. NAD;

Lipoato deshidrogenasa ( rojo) transacetylase

fosfogliceromutasa
El grupo fosfato se desplaza al carbono 2 para producir 2-fosfoglicerato (2PG). NADH

Acetil-CoA

La Figura 6-2. Secuencia de reacciones para el complejo multienzimático de la piruvato

enolasa
La eliminación de una molécula de agua produce fosfoenolpiruvato (PEP); fluoruro
inhibe la enolasa mediante la combinación con Mg thth. El fluoruro se incluye a
menudo en tubos de recogida de sangre
deshidrogenasa. suplentes lipoato entre una forma reducida ( rojo) y una forma oxidada.
La forma oxidada tiene un enlace disulfuro. HE-TPP, hidroxietil pirofosfato de tiamina; NADH,
nicotina adenina dinucleótido; CoA, coenzima A.
 reacciones reguladas 51

El glucagón P yo +
PUNTOS CLAVE acerca de los pasos camino de reacción
PFK-2
norte La primera mitad de la vía glucolítica utiliza la energía, y el último
medio produce energía. F6P F2,6-BP
PFK-2
correos 4 Plaza bursátil norteamericana
norte Las enzimas en la ruta PDH se coordinan en una multien- es una
PFK-2
complejo Zyme. enzima
quinasa Insulina +
bifuncional ATP ADP

PFK-1
l l l REACCIONES Reglamento regulada de la
glucólisis F1,6-BP

La glucólisis es regulada en tres puntos, cada porción una función diferente ( Fig. 6-3 ). Figura 6-4. La regulación de la fosfofructoquinasa ( PFK-1) por la fructosa 2,6-bifosfato ( F2,6-BP). PFK-2
Hexoquinasa, presente en todos los tejidos excepto el hígado, se alostéricamente puede actuar ya sea como una quinasa o una fosfatasa. El glucagón incrementa la actividad de

inhibida por G6P. regulación de la hexoquinasa asegura que las células no toman la fosfatasa mediante el aumento de la forma fosforilada de PFK-2. La insulina aumenta la
actividad de la quinasa mediante el aumento de la forma desfosforilado. correos 4 Plaza bursátil
más glucosa de la sangre, y lejos del cerebro, lo que realmente necesitan. El hígado
norteamericana, fosfatasa. Véase el texto para la expansión de todas las abreviaturas.
contiene glucoquinasa, una isoforma de la hexoquinasa que no está inhibida por
G6P.

Fosfofructoquinasa (PFK-1) controla la entrada de G6P en la glucólisis.

Cuando se ralentiza la tasa de PFK-1, G6P se acumula y se encamina hacia la l El monofosfato de adenosina ( AMPERIO): Este efector es pro-

síntesis de glucógeno o la vía de las pentosas fosfato. PFK-1 está regulada ducido en cantidades crecientes de ATP durante el ejercicio. Se alostéricamente

alostéricamente por varios efectores: estimula PFK-1 en el músculo, el aumento de la glucólisis para restaurar las
concentraciones de ATP a la normalidad.

l La fructosa 2,6-bifosfato (F2,6-BP): Este efector es una l ATP y citrato: Estos efectores negativos glucólisis lenta
“Bien alimentado” señal que estimula alostéricamente PFK-1 en el hígado ( Fig. cuando la energía es abundante.

6-4 ). Se sintetiza a partir F6P por PFK-2 cuando la insulina (y glucosa) son regulación piruvato quinasa controla el flujo de PEP a piruvato o para la
altos. glucagón elevada, una hormona ayuno, inhibe la PFK-2 y disminuye la gluconeogénesis.
concentración de F2,6-BP. condiciones Inwell alimentados, piruvato quinasa es alostéricamente estimulados por
F1,6-BP; esto evita un control de carretera metabólico cuando PFK está activo.

En condiciones de ayuno, piruvato quinasa se alostéricamente inhibida por ATP y

Glucosa alanina (movilizado a partir de músculo). Esto evita PEP que se necesita para la
-
G6P hexoquinasa gluconeogénesis a partir de ser convertido directamente de nuevo a piruvato.

G6P

citrato de +
F6P
F2,6-BP
- PFK-1
La oxidación de piruvato Reglamento
AMP ATP
F1,6-BP El PDC es regulada por modificación covalente de la primera enzima, piruvato
deshidrogenasa (PDH). PDHkinase inactiva PDH por fosforilación con ATP ( Fig.
6-5 ). La reactivación se consigue por la acción de la PDH fosfatasa. Ambos de
G3P DHAP
estos enzimas reguladoras están regulados.

1,3-BPG l PDH quinasa es estimulada por la NADH y acetil-CoA. Es

inhibida por piruvato.
l PDH fosfatasa es estimulada por Ca thth y la insulina.
3-PG

2-PG
PUNTOS CLAVE SOBRE REACCIONES REGULADOS

F1,6-BP
norte La glucólisis se regula a los pasos catalizada por la hexoquinasa,
+ ENERGÍA
-
La proteína ATP PFK-1, y piruvato quinasa.
-
quinasa A norte El PDC es regulada por modificación covalente a través de la acción
alanina ADP
ATP de una quinasa y fosfatasa específica; la quinasa y la fosfatasa están regulados por
piruvato
cambios en NADH, acetil-CoA, piruvato, y la insulina.

La Figura 6-3. reacciones reguladas en la glucólisis. Cada paso regulado es irreversible.

Véase el texto para la expansión de todas las abreviaturas.
 52 Glucólisis y la oxidación de piruvato

- + Glucosa
NADH
piruvato
acetil-CoA
inactiva
G6P

PDH activa PDH quinasa F6P

HE-TPP
fosfatasa F1,6-BP
NAD;
+ NAD; se regenera por la
California;;
lipoato ( rojo) formación de lactato
insulina
NAD; G3P DHAP
NADH

NADH
Acetil-CoA G1,3-BP

Figura 6-5. Reglamento de la piruvato deshidrogenasa ( PDH)

complejo. Sólo el primer componente de enzima, piruvato deshidrogenasa,
2PG
está regulada. Tanto la insulina y piruvato
estimular la producción de la forma no fosforilada, activo. Los productos de la reacción,
nicotina adenina dinucleótido ( NAD)
3PG
y la acetil-coenzima A ( CoA), promover un porcentaje inferior de la piruvato
deshidrogenasa en la forma activa. HE-TPP,
trifosfato de tiamina hidroxietilo. ENERGÍA

lactato piruvato
l l l Características únicas glucólisis anaeróbica
Figura 6-6. Formación de ácido láctico a partir de dinucleótido de nicotina adenina ( NAD þ) producido
en la glucólisis. Véase el texto para la expansión de todas las abreviaturas.
La capacidad para reciclar NADH a NAD þ anaeróbicamente (es decir, sin la
participación mitocondrial) sirve funciones importantes en varios tejidos.

metabolismo anaeróbico (las fibras de contracción lenta están adaptados para el

metabolismo aeróbico), que contiene pocas mitocondrias.

Hígado
Las células rojas de la sangre
La conversión de piruvato a lactato de reciclar NADH ( Fig. 6-6 ) Permite que el
La falta de las mitocondrias en las células rojas de la sangre (glóbulos rojos) impide la
hígado de disponer de exceso de cualquiera de NADH (hipoxia, el consumo
fosforilación oxidativa como fuente de ATP. Así, hay una dependencia total de metabolismo
excesivo de alcohol) o piruvato (PDHdeficiency) producido en condiciones que
anaeróbico para proporcionar energía para las funciones de RBC.
alteran la fisiología normal. El lactato puede ser o bien convertida de nuevo en
piruvato cuando las condiciones vuelvan a la normalidad o se excreta en la orina.
La producción neta de energía a partir de la glucólisis anaeróbica es 2 ATP por
molécula de glucosa; no co 2 es producido. Glucoquinasa Versus hexoquinasa

Hexoquinasa existe en dos isoformas diferentes que tienen diferentes propiedades

Músculo
fibras musculares de contracción rápida poseen una capacidad sustancial para la glucólisis
para el suministro de energía rápidamente. Estas fibras musculares contienen altas
concentraciones de lactato deshidrogenasa para sostener altas tasas de glucólisis. Dado que
estas fibras están adaptados para
cinéticas y de regulación ( Tabla 6-1 ). Glucoquinasa, la isoforma en el hígado, tiene
propiedades cinéticas que le permiten capturar gran parte de la glucosa de la dieta que
entra en el hígado de los intestinos a través de la circulación portal. Esta captación de
alta capacidad proporciona la glucosa para la conversión a ácidos de glucógeno o
grasos. El alto K metro también minimiza la absorción de

TABLA 6-1. Comparación entre glucoquinasa y hexoquinasa

CARACTERÍSTICA La glucoquinasa hexoquinasa

propiedades cinéticas K metro ¼ 5 mmol / L K metro ¼ 0,1 mol / L

especificidad de sustrato Sólo glucosa La glucosa, fructosa y galactosa

La inhibición por la glucosa 6-fosfato no inhibido inhibido

respuesta de la insulina Inducida por la insulina Constitutivo

 Interfaz con otras vías 53

glucosa por el hígado durante el ayuno, evitando de este modo la síntesis innecesaria de
glucógeno y el desarrollo de hipoglucemia. La glucoquinasa también está presente en las
células B pancreáticas que producen insulina de modo que sólo los intracelulares aumenta
G6P cuando el azúcar en la sangre se eleva después de una comida. La insulina induce la
síntesis de glucoquinasa a ayudar al hígado adaptarse a las comidas repetidas alto
contenido de carbohidratos.
Puntos clave sobre características únicas de la glucólisis y la oxidación del
piruvato
norte Cuando las condiciones anaeróbicas impiden el uso de NADHproduced en
glucólisis, se utiliza por la lactato deshidrogenasa para formar lactato; condiciones que
aceleran esta reacción conducen a la acidosis láctica.

norte La glucoquinasa es un hexoquinasa especializado en el hígado que permite la

Hexoquinasa es la isoforma más ampliamente distribuida. Su baja K metro permite que la
glucosa entre en las células, especialmente las células del cerebro y los glóbulos rojos, en
condiciones de ayuno. eliminación de exceso de glucosa de la sangre a los tejidos se evita
mediante la inhibición alostérica de la hexoquinasa por su producto, G6P.
HISTOLOGÍA
rápida absorción de la glucosa en la dieta de la vena portal hepática.
l l l Interrelación con otras
VÍAS
La vía metabólica de la glucosa a acetil-CoA tiene varios puntos de
ramificación que se conectan con otras vías metabólicas ( Fig. 6-7 ).

La compartimentación celular

La ruta glicolítica es compartimentado en el citoplasma, mientras que la vía PDH es Glucosa 6-fosfato
compartimentada dentro de la matriz mitocondrial. Estos lugares ofrecen una
Desde la glucosa 6-fosfato es también un producto de la gluconeogénesis, que
regulación más precisa de ambas vías. Las células que dependen de la glucólisis
sirve como un sustrato para la glucosa-6-fosfatasa en el hígado. La acción de esta
anaeróbica para su energía, tales como las fibras musculares de contracción rápida
y glóbulos rojos, tienen pocos o ningún mitocondrias. enzima libera glucosa libre en el torrente sanguíneo.

La conversión de glucosa 6-fosfato en glucosa 1-fosfato por la

fosfoglucomutasa ofrece para el intercambio entre

FISIOLOGÍA
Glucosa

Función de glucoquinasa en las células B

El glucógeno

Las células B en los islotes pancreáticos de Langerhans contienen glucoquinasa en lugar

Vía pentosa
de hexoquinasa para prevenir la secreción inadecuada de la insulina, lo que llevaría a una
galactosa G1P G6P fosfato
hipoglucemia persistente. Dado que la elevada G6P sirve como la señal de la liberación de
insulina, la insulina se libera sólo cuando la glucosa en sangre se eleva por encima de los
ruta del ácido
niveles en ayunas normales.
urónico
amino
F6P manosa
azúcares

G3P DHAP El glicerol-3P

Complejos multienzimáticos

El PDC es un ejemplo de una unidad de multienzimático grande que tenga una TG

función altamente coordinados. Se compone de varias copias de tres enzimas en

una disposición geométrica que permite la transferencia de cada producto de 2 NADH / etanol
reacción a la siguiente enzima. Esto evita que los productos intermedios de difusión, producido

asegurando que la reacción se completa. Otros ejemplos de complejos

multienzimáticos son una- deshidrogenasa cetoglutarato, deshidrogenasas de cadena alanina etanol
ramificada cetoácido, y la sintasa de ácidos grasos.
gluconeogénesis piruvato

OAA Acetil-CoA FFA

Producción de energía

La cantidad de ATP producido en la oxidación de la glucosa depende de la El lactato Ciclo del

disponibilidad de O 2. ácido

cítrico
Bajo condiciones aeróbicas, la conversión completa de la glucosa a CO 2 y
agua produce 36 a 38 ATP / glucosa. Bajo condiciones anaeróbicas, la
Figura 6-7. Intersección de la glucólisis y piruvato deshidrogenasa reacciones con otras
conversión completa de la glucosa a lactato (con regeneración de NAD þ) produce importantes vías metabólicas. OAA,
2 ATP / glucosa (ver Fig. 6-6 ). oxaloacetato; FFA, ácidos grasos libres. Véase el texto para la expansión de otras
abreviaturas.
 54 Glucólisis y la oxidación de piruvato
de glucógeno, galactosa, y el metabolismo de ácido urónico (véanse los capítulos 8
y 9). En primer lugar, glucosa 1-fosfato se activa para el precursor de uridina
difosfato, que entonces contribuye a glucógeno polimerización, a metabolismo de la
galactosa, o para la formación de ácido glucurónico.
Si la glucosa 6-fosfato se oxida por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa,
que entra en la ruta de las pentosas fosfato (véase el capítulo 9).
La fructosa 6-fosfato
F6P es el precursor para la síntesis de amino azúcares, tales como galactosamina y
glucosamina. Estos azúcares aminoácidos sirven como precursores para las
glicoproteínas y glicosaminoglicanos (véanse los capítulos 9 y 17).
Además, F6P se puede convertir a manosa-6-fosfato, también un precursor
de la glicoproteína de síntesis.
dihidroxiacetona fosfato
DHAP se convierte en 3phosphate glicerol por glicerol-3phosphate
deshidrogenasa. Esto proporciona una fuente de glicerol 3-fosfato para
triglicéridos y metabolismo de los fosfolípidos de la vía glicolítica. También
proporciona una fuente de carbonos para la gluconeogénesis, ya que los
triglicéridos se movilizan y el glicerol libre se transporta al hígado.
piruvato
Cuando piruvato no está siendo convertida activamente a acetil-CoA, que se está
convirtiendo en oxaloacetato por la piruvato carboxilasa como un precursor para la
gluconeogénesis.
El piruvato también es interconvertedwith alanina por alanina aminotransferasa
(véase el capítulo 12); Cuando estos procesos se producen entre el músculo
esquelético y el hígado, el proceso se denomina ciclo alanina.
El piruvato se interconvertir con lactato tanto en el músculo esquelético y el
hígado durante el ciclo de Cori.
Acetil-coenzima A
Acetil-CoA es tanto un precursor para la síntesis de ácido graso y el producto de ácido
graso segundo- oxidación.
Acetil-CoA es también un producto del catabolismo de etanol y el catabolismo de
cuerpos cetónicos.
l l l Enfermedades relacionadas con la
acidosis láctica
La acidosis láctica es el resultado de un aumento del lactato en la sangre debido a la
sobreproducción, que ocurre generalmente ya sea en el hígado o músculo esquelético.
Generalmente es causada por un incremento en el suministro de NADH, pero también
puede ser debido a un aumento en piruvato. La acidosis láctica se refiere al aumento de la
producción de ácido láctico, mientras que acidemia láctica se refiere a la presencia de
exceso de lactato en la sangre.
Aumento de NADH puede ser resultado de la hipoxia (por ejemplo, como resultado de
ejercicio), síndrome de dificultad respiratoria aguda, o descargas
(Pérdida masiva de sangre), ya que se requiere oxígeno para la oxidación de NADH en la
cadena de transporte de electrones mitocondrial (véase el capítulo 7). transporte de
electrones más lento también es acompañada por una caída en la producción de ATP (por
lo tanto un incremento en AMP), causando una aceleración de la glucólisis. Esto aumenta
aún más la producción de NADH.
El consumo excesivo de etanol también elevará NADH, desde el 2 de
NADH se producen por cada molécula de etanol que se cataboliza a acetato.
Un exceso de piruvato puede ser resultado de la deficiencia de PDH o deficiencia
de piruvato carboxilasa (véase el capítulo 8). Además, la aceleración inducida por la
hipoxia de la glucólisis producirá piruvato rápido de lo que puede ser metabolizado a
través del ciclo del ácido cítrico.
Piruvato quinasa Deficiencia
deficiencia de piruvato quinasa es la deficiencia de la enzima más común en la vía
glicolítica. Los pacientes tienen sólo el 5% a 25% del nivel normal de la isoforma de
piruvato quinasa que se encuentra en los eritrocitos. Dado que los glóbulos rojos no
pueden utilizar las grasas para el metabolismo, hay una severa reducción en la capacidad
para producir ATP que lleva a la destrucción prematura de los glóbulos rojos y una
condición conocida como anemia hemolítica.
Piruvato Deshidrogenasa
Las deficiencias han sido identificados en cada uno de los tres componentes
enzimáticos de la PDC. Una deficiencia en la conversión de piruvato a acetil-CoA
conduce a un aumento en el lactato (véase la discusión anterior) y acidosis láctica.
Como la cantidad de piruvato que entra en el ciclo del ácido cítrico se reduce
drásticamente, el suministro total de energía a la célula se reduce, tomyopathy (por
ejemplo, trastornos del movimiento) y la neuropatía (por ejemplo, la encefalopatía)
que conduce.
GENÉTICA Y PATOLOGÍA
Piruvato quinasa Deficiencia
La deficiencia de piruvato quinasa es la deficiencia de la enzima glucolítica más
común. Puesto que la conversión de PEP a piruvato es crítico para la producción
neta de ATP, una reducción de la energía necesaria para el equilibrio de electrolitos
conduce a un desequilibrio osmótico y a RBC inflamación y ruptura y produce anemia
hemolítica.
FISIOLOGÍA
Acidosis láctica
deficiencia de PDH impide la oxidación de piruvato, que conduce a su acumulación
en el citoplasma. Esto aumenta la conversión de piruvato a lactato y produce un
aumento tanto de lactato en sangre y piruvato. Los protones que acompañan a
estos aniones son neutralizadas por el bicarbonato sérico, creando una acidosis
metabólica con un aumento del anión gap. La acidosis láctica es una de varias
condiciones de acidosis metabólicas causadas por la acumulación de ácidos
orgánicos en la sangre (por ejemplo, la cetoacidosis, acidemia metilmalónica).
 Enfermedades relacionadas 55

Arseniato y arsenito Envenenamiento

Puntos clave sobre vías metabólicas Y ENFERMEDADES
envenenamiento por arseniato es debido al desacoplamiento de la fosforilación
CLÍNICOS
a nivel de sustrato por G3P deshidrogenasa. Arseniato es un análogo
norte Intercambio con otras vías importantes se produce con G6P, F6P,
estructural del fosfato y se incorpora en 3PG para formar un anhídrido mixto
DHAP, piruvato y acetil-CoA.
inestable. El resultado final es la liberación de arseniato sin la formación de
norte deficiencias piruvato quinasa producen anemia hemolítica como una
ATP. Esto elimina la ganancia neta de ATP a partir de la glucólisis anaeróbica
resultado de las concentraciones intracelulares bajas de ATP.
y por lo tanto es más perjudicial para el RBC. células aeróbicas se ven
afectados cuando el arseniato se incorpora en ATP durante la fosforilación
oxidativa con la hidrólisis espontánea posterior para producir ADP y arseniato
libre. En ambos casos, el calor asociado con la hidrólisis de ATP también se
libera. envenenamiento arsenito es debido a la reacción covalente de arsenito Preguntas de autoevaluación se pueden consultar en www.
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con ácido lipoico, impidiendo así que la transferencia del grupo hidroxietilo de
tiamina a CoA.
A propósito como en blanco
Ciclo de ácido cítrico, cadena de
transporte de electrones y la 7
fosforilación oxidativa
Citrato a succinil-coenzima A
CONTENIDO citrato sintetasa
PASOS ruta de reacción Acetil-CoAcondenseswithOAA a formcitrate y freeCoA.
Ácido cítrico Ciclo-Acetil-Coenzima A a CO 2
Cadena de transporte de electrones y oxidativa Phosphorylation-
aconitasa
NADH / H TH / FADH 2 y O 2 a H 2 O
REACCIONES REGULADOS El citrato se isomeriza a isocitrato. formas aconitasa cis-
La regulación del ciclo del ácido cítrico aconitato como una enzima-intermedio unido en esta reacción reversible.
La regulación de la cadena de transporte de electrones y oxidativo
La fosforilación
CARACTERÍSTICAS ÚNICAS
isocitrato deshidrogenasa
Ciclo del ácido cítrico

Cadena de transporte de electrones y oxidativa Isocitrato somete a descarboxilación oxidativa, produciendo la 5-carbono una- cetoglutarato.
La fosforilación descarboxilación oxidativa produce libre de CO 2 y NADH.
INTERFACE con otras vías
Ciclo del ácido cítrico

Cadena de transporte de electrones y oxidativa

una- cetoglutarato deshidrogenasa
La fosforilación
ENFERMEDADES RELACIONADAS
El 5-carbono una- cetoglutarato se somete a descarboxilación oxidativa a
Ciclo del ácido cítrico succinil-CoA. Esto produce el segundo CO 2 y uno más NADH.
Cadena de transporte de electrones y oxidativa
La fosforilación

Succinil-coenzima A a oxaloacetato
tiocinasa succinato
CoA se elimina de la succinil-CoA, produciendo succinato libre; esta se acopla
con la fosforilación a nivel de sustrato de guanosina difosfato (GDP) a GTP.
l l l REACCIÓN CAMINO PASOS ciclo de ácido
cítrico-Acetil-Coenzima A a CO 2

El ciclo del ácido cítrico (CAC) acepta la acetylcoenzyme 2-carbono A (CoA)
molécula y se oxida completamente a CO 2 y H 2 O. energía se obtiene en tres
formas: nicotina adenina dinucleótido (NADH), dinucleótido de adenina flavina
(FADH 2), y el trifosfato de guanosina (GTP). Tenga en cuenta que en
comparación con la vía glucolítica, ninguno de los intermedios CAC son
fosforilada. El CAC se compone de dos vías de captura de energía más
pequeños ( Fig. 7-1 ): (1) cuatro reacciones que asimilan acetil-CoA y luego
eliminar tanto de sus átomos de carbono como CO 2 para producir succinato, y
(2) cuatro reacciones que convierten succinato de nuevo a oxaloacetato
(OAA).
succinato deshidrogenasa
Succinato a fumarato se oxida, produciendo FADH 2; esta enzima es parte de la
reductasa succinato-Q (complejo II) en la cadena de transporte de electrones
(ETC).
fumarasa
El doble enlace fumarato se hidrata para formar malato.
malato deshidrogenasa
Malate se oxida a OAA con la producción de NADH; esto devuelve el ciclo al
principio, withOAA disponible para condensar con otra molécula de acetil-CoA.
 58 Ciclo de ácido cítrico, cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa

Cadena de transporte de electrones y la fosforilación

Acetil-CoA
oxidativa-NADH / H + / FADH 2
OAA
y O2a H2 O
Citrato

El concepto de vía ametabolic para el transporte de electrones y la fosforilación

oxidativa no es muy diferente de la de otras vías metabólicas, excepto que los
NADH IC
productos y reactantes son casi en su totalidad electrones y protones en lugar de
metabolitos. En lugar de una etapa de reducción / oxidación de vez en cuando,
NAD; NAD;
este mecanismo se aplica a cada paso en el ETC. Otra diferencia con respecto a
NADH la producción de protones es que los protones en otras vías metabólicas se
CO 2
almacenan simplemente. Sin embargo, los protones producidos durante el
transporte de electrones son bombeados desde la matriz mitocondrial al espacio
O
KG de la membrana interna, donde forman un gradiente de protones a través de la
fumarato Malate NAD; membrana mitocondrial interna.
FADH 2
NADH

FAD H 2
CO 2
GTP PIB + P yo
Succinato S-CoA

Cadena de transporte de electrones

CoA
La Figura 7-1. Los pasos en la vía de ciclo del ácido cítrico. IC, isocitrato;
KG, una- cetoglutarato; S-CoA, succinil-coenzima A; OAA, oxaloacetato. Véase el texto
para la expansión de otras abreviaturas.
Todos los complejos enzimáticos que participan en el (la síntesis de ATP) ETC
y la fosforilación oxidativa están incrustadas en la membrana mitocondrial
interna ( Fig. 7-2 ). Por lo tanto la ETC y la síntesis de ATP están aislados del
citoplasma, pero expuestos a los metabolitos en la matriz, tales como difosfato
de adenosina (ADP) y NADH.

HISTOLOGÍA

Las mitocondrias como simbiontes

El intercambio entre la matriz mitocondrial y el citoplasma es altamente selectivo y espacio IM Membrana interna Matriz

requiere transportadores específicos. Esto es consistente con el concepto de la NADH

mitocondria como un derivado altamente especializada de un procariota reductasa
H+ H+
simbiótica. El ADN de las mitocondrias es circular, y sus ribosomas también tener NADH-Q
características de procariotas. Un aumento en el número de mitocondrias requiere
DH succinato
la replicación del ADN y la fisión de la mitocondria original en dos mitocondrias
hija. Este proceso sirve para el propósito de permitir la regulación independiente
DH glicerol
para el metabolismo citoplásmica y mitocondrial. Las mitocondrias no son Q FADH 2
fosfato
verdaderos simbiontes, sin embargo, ya que la mayoría de las proteínas
mitocondriales se especifican por el ADN nuclear. Fatty acil CoA
DH

reductasa
H+ H+
citocromo

citocromo C

PUNTOS CLAVE sobre el ciclo de ácido cítrico

citocromo
norte El CAC libera ambos carbonos fromacetyl-CoA reductasa como CO 2 y pro- H+ H+
oxidasa
duce NADH, FADH 2, y GTP.
O2
norte El CAC tiene tres puntos de regulación-la más importante de
que es IDH-que son controlados por el suministro de trifosfato de adenosina (ATP) y H2 O

NADH. ADP + P yo

norte El CAC sirve como un círculo de tráfico metabólico que recibe de carbono ATP
H+ H+
sintasa
esqueletos de aminoácidos y ácidos grasos y dona esqueletos de carbono a los
aminoácidos y porfirinas. F0 ATP

norte Un aumento en el flujo de la acetil-CoA en el CAC se hace posible F1

mediante la conversión de piruvato carboxilasa de piruvato a OAA, proporcionando así

sustrato para combinar con el aumento de la cantidad de acetil-CoA. Figura 7-2. Pasos de la cadena de transporte de electrones. La vía entero es una
secuencia de pasos de oxidación y reducción. SOY,
intermembrana. Véase el texto para la expansión de otras abreviaturas.
 etapas de reacción Pathway 59

reductasa NADH-Q (también conocido como NADH O

deshidrogenasa o complejo I)

K
1 2 3 4 y cinco
sesenta 7 8 9 10
Esto multisubunidades electrones transfiere complejas a partir de NADH en la
Q
matriz mitocondrial (y no de NADH en el citoplasma) a la coenzima Q a través de ip ip ip ip ip ip ip ip ip ip

K
su coenzima riboflavina, mononucleótido de flavina (FMN). O

Figura 7-3. Estructura de la coenzima Q. Este quinona ( Q) se hace muy hidrófobo mediante
la adición de 10 unidades de isopreno ( ip) como una “cola”. El isopreno se forma en la ruta
reductasa Succinato-Q (II complejo) para la síntesis de colesterol.
Al igual que en el complejo I, este complejo de múltiples subunidades dona
electrones de una coenzima riboflavina, FADH 2, a coenzima Q. Este complejo
Bombeo de protón y trifosfato de adenosina
contiene tres enzimas, todos los cuales tienen FAD como un grupo prostético:
Síntesis
Complejo I, complejos III, y IVpump complejo varios protones en el espacio
l succinato deshidrogenasa, de la CAC
intermembrana para cada par de electrones que transportan a O 2. Un número
l El glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, desde el glicerol
suficiente de protones se bombean para mantener una 10: 1 gradiente de
lanzadera fosfato
concentración (una unidad de pH) entre el espacio intermembrana y la matriz.
l Fatty acil-CoA deshidrogenasa, desde el primer paso en
segundo- oxidación de los ácidos grasos

complejo de trifosfato de adenosina sintasa

coenzima Q
La coenzima Q, una quinona liposoluble ( Fig. 7-3 ), También conocido como
ubiquinona, acepta electrones de FMNH 2 en el complejo I y FADH 2 en el complejo
II y los lleva rápidamente por difusión a través de la membrana mitocondrial
interna a la reductasa de citocromo c (complejo III).
TheATPsynthase complejo (F o F 1- ATP sintasa) allowsprotons fluyan de nuevo en
la matriz y utiliza el cambio de energía libre de este proceso para sintetizar ATP a
partir de ADP y fosfato inorgánico P yo. Se encuentra en estructuras en forma de
perilla-incrustados en las crestas (invaginaciones de la membrana mitocondrial
interna) y se extiende dentro de la matriz.

l La F o proteína (la “o” en F o se refiere a su sensibilidad a la

El citocromo c reductasa (complejo III) oligomicina, un veneno que bloquea el flujo de protones) se extiende a

Este complejo de múltiples subunidades acepta electrones de la coenzima Q y través de la membrana mitocondrial interna y sirve como el canal de protones

los dona al citocromo c. Dos de los componentes proteicos del complejo III son entre el espacio intermembrana y la matriz. La ATP sintasa (F 1- ATPasa) está

citocromo b y citocromo c 1. unido a la F o proteína en el interior de la matriz. F 1- ATPasa utiliza los protones
que fluyen en la matriz de obligar a ADP y P yo y la liberación de ATP. La F 1- ATPasa
es nombrado por la reacción inversa cataliza cuando se aísla de las
citocromo c
mitocondrias y por lo tanto desacoplado del gradiente de protones.
Esta proteína soluble en agua se difunde a lo largo de la superficie de la membrana
interior orientado hacia el espacio intermembrana (entre las membranas
mitocondriales externa e interna) para transferir electrones desde el complejo III a IV
complejo.

Citocromo oxidasa (complejo IV)

PUNTOS CLAVE DE LA cadena de transporte
Esta proteína de múltiples subunidades transfiere electrones de citocromo c a
electrónico
O 2. Dos de los componentes proteicos del complejo IV son citocromos A y A 3. Este
norte La ETC se encuentra en la membrana interna themitochondrial y con-
complejo es único en el ETC en tener cobre como un componente. Sin
tains varios tipos diferentes de transportadores de electrones: FMN, proteínas
embargo, el cobre es un componente común en otras enzimas oxidasa que
hierro-azufre, coenzima Q, citocromos contienen hemo, e iones de cobre.
también reaccionan con O 2. El producto de O 2 reducción por el ETC es una
molécula de agua. Una molécula de agua se produce por cada molécula de
norte Tres grandes complejos multiproteicos sirven como bombas de protones por
NADH o FADH 2 oxidado en el ETC.
aprovechamiento de la energía de flujo de electrones a través de la ETC al oxígeno; a su
vez, la energía quimiosmótica en el gradiente de protones que se crea por las bombas
está acoplado a la síntesis de ATP por la (F 1- ATPasa) compleja.

FARMACOLOGÍA
norte ATP regula su propia síntesis y el flujo de electrones a través
Zidovudina y Metabolismo
control respiratorio; si la síntesis de ATP se ralentiza, de transporte de electrones se
enzimas de replicación de ADN mitocondrial son sensibles a los análogos de nucleósidos, ralentiza y viceversa.
tales como zidovudina (AZT), que se utilizan en la terapia del VIH. Esto provoca una
norte Citosólica NADH no puede pasar a través del miem- mitocondrial
reducción de la población mitocondrial y una disminución de la capacidad para metabolizar
brana, por lo que lanzaderas sus electrones a través de la lanzadera de fosfato de glicerol y la
las grasas. El CAC, que está contenido sólo en la mitocondria, es una necesidad absoluta
lanzadera malato-aspartato.
para el metabolismo de la grasa, ya que el principal producto de oxidación de grasas es
acetil-CoA.
norte ATP y ADP son transportados a cambio de uno al otro por el
translocasa ATP / ADP.
 60 Ciclo de ácido cítrico, cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa

l l l REACCIONES Reglamento regulada del un efecto regulador sobre el flujo de electrones. estrecho acoplamiento impide O
innecesario 2 el consumo cuando el suministro de ATP es adecuado. Esto se denomina
ciclo del ácido cítrico control respiratorio. El oxígeno no se consume menos energía es necesaria, y la tasa de

Hay tres principales puntos de regulación para el CAC ( Fig. 7-4 ). Se necesita más de un sitio de consumo de oxígeno aumenta con las necesidades de energía (por ejemplo, durante el

la regulación para permitir la derivación de átomos de carbono en la gluconeogénesis (OAA) ejercicio).

durante el ayuno o en la grasa (citrato) después de la alimentación. Tenga en cuenta que la l El transporte de electrones y O 2 aumento del consumo cuando

entrada acetil-CoA en el ciclo es sustancial tanto en ayunas (desde segundo- oxidación) y la ADP se vuelve abundante.

alimentación (de la glicolisis). l El transporte de electrones y O 2 disminución del consumo cuando

ADP se hace limitante.

isocitrato deshidrogenasa (IDH) es el principal punto de regulación, el l Del mismo modo, cualquier condición que retarda o bloques de electrones trans-

“marcapasos”, para el CAC. Es la única enzima alostérica en el ciclo y es estimulada puerto se ralentizará la síntesis de ATP (véase la sección Enfermedades relacionadas).

por ADP; ATP y NADH inhiben alostéricamente esta enzima. Por lo tanto, cuando se
cumplan las necesidades de energía, los niveles de isocitrato aumentan y desplazar
el equilibrio para aumentar citrato. Citrato puede entonces ser transportado fuera de
la mitocondria como un portador de acetilo para la síntesis de grasa, o puede inhibir
la citrato sintasa (CS), para redirigir OAA en la gluconeogénesis.
CS es inhibida por un aumento de su producto, citrato, o una disminución en el
sustrato, OAA. Por lo tanto un aumento en citrato evitará la entrada de acetil-CoA
en el CAC, causando acetylCoA para ser desviada hacia la trayectoria que forma
los cuerpos cetónicos (véase el capítulo 10).
una- Cetoglutarato deshidrogenasa (KGDC) es inhibida por sus productos,
NADH y succinil-CoA.
l l l Ciclo del ácido cítrico características únicas
anaplerosis
Como aumenta la concentración de acetil-CoAentering theCAC, se requiere un
aumento proporcional de OAA para la formación de citrato. Para proporcionar el
OAA adicional, el piruvato se convierte directamente toOAAbypyruvate carboxilasa
( Fig. 7-5 ). Thisprocess de reposición se conoce como anaplerosis. La piruvato
carboxilasa se alostéricamente estimulada por la acetil-CoA, asegurando que el
aumento de formación de acetil-CoA estimula el aumento de formación de OAA por
piruvato carboxilasa.

Producción de energía
La regulación de la cadena de transporte de electrones y Cada molécula de acetil-CoA que entra en el CAC produce el equivalente de
la fosforilación oxidativa 12ATP. Aunque la fosforilación a nivel de sustrato produce GTP, que se
convierte fácilmente en ATP. La energía total producida por la oxidación de un
Un ETC aislado que se desacopla de la síntesis de ATP transportará electrones y
mol de glucosa a través de la CAC es de 36 a 38 moles de ATP.
protones de la bomba tan rápido como O 2 puede difundirse a la citocromo oxidasa y
ser reducido a agua. Sin embargo, en la célula, el ETC está estrechamente unida
síntesis toATP, ejerciendo

piruvato -
ATP
Acetil-CoA CO 2 Acetil-CoA
+

ADP

OAA - Citrato
OAA
Citrato

Acetil-CoA estimula la
IC formación
OAA de extra para el
Malate - aumento de citrato
NADH síntesis
ATP
+
IC

ADP

fumarato Malate

fumarato KG

NADH -
KG

Succinato
succinato
S-CoA
S-CoA

Figura 7-4. reacciones Reguladas en el ciclo del ácido cítrico. Cada paso regulado es Figura 7-5. Anaplerosis: piruvato carboxilasa la catálisis de la conversión de piruvato en
irreversible. Véase el texto para la expansión de todas las abreviaturas. oxaloacetato. Véase el texto para la expansión de todas las abreviaturas.
 Interfaz con otras vías 61

Complejo multienzimático
Tanto piruvato y una- cetoglutarato son ácidos ceto. Por lo tanto, la KGDC es un
complejo multienzimático con sorprendentes similitudes con el complejo de la
piruvato deshidrogenasa. Ambos complejos se unen a un una- ácido ceto a un
coenzima pirofosfato de tiamina, seguido por descarboxilación. El esqueleto de
carbono acortado se transfiere entonces a ácido lipoico y luego a CoA, dejando
atrás un ácido lipoico reducido. La posterior oxidación del ácido lipoico produce
NADH. Mientras que los dos primeros componentes de la enzima de estos
complejos son similares en su estructura y función, el tercer componente,
deshidrogenasa lipoamida, es idéntica para ambos complejos.
estado de energía libre se utiliza para bombear protones y crear el gradiente de
protones, transformando así la energía electroquímica en energía quimiosmótica.
Hay tres sitios donde el cambio de energía libre es suficiente para hacer el
trabajo en forma de bombeo de protones-complejos
I, III, y IV:
l 3 ATP se genera para cada par de electrones donado por
NADH.
l 2 ATP se genera para cada par de electrones donado por
FADH 2.
l Completa de la glucosa oxidationof Toco 2 rendimientos between36and
38 ATP. La diferencia se determina por la lanzadera mechanismused a
transportNADH-reducingequivalents fromthe citoplasma (ver interfaz con la

Cadena de transporte de electrones y la fosforilación sección de otras vías).

oxidativa
Las proteínas hierro-azufre
proteínas hierro-azufre, una forma única de hierro no hemo (Fe-S) ( Fig. 7-6 ), Son
componentes característicos de la ETC. El hierro se une a azufre ya sea en
forma elemental o en el tiol en la cadena lateral de cisteína. Este hierro participa
P Ratio / O
La relación P / O es un cálculo de los moles de ATP sintetizados por mol de O 2 consumado.
l NADHproduces 3ATP para cada par de electrones y por lo
proa tiene una relación de P / O de 3.

en el transporte de electrones por el hierro heme samemechanismas través de la l FADH 2 produce 2 ATP para cada par de electrones y
reducción y la oxidación. por lo tanto tiene una relación de P / O de 2.

l membranas con fugas (es decir, aquellos en los que el transporte de electrones

y la fosforilación de ATP están desacoplados) tienen una baja relación P / O

Hemo grupos prostéticos
debido a que muchos de los protones vuelva a introducir la matriz mitocondrial
Las proteínas del citocromo en el ETC contienen grupos hemo que participan en el
por vías independientes de la ATPasa.
transporte de electrones.
El grupo prostético de citocromos b, c, y c 1 es hemo C, el mismo grupo hemo que se
l l l Interrelación con otras
encuentra en la mioglobina y la hemoglobina. Sin embargo, a diferencia de los grupos
hemo en las proteínas de unión a oxígeno, el hierro heme de los citocromos se reduce de
Ciclo de ácido
forma reversible y se oxida durante la actividad ETC. cítrico CAMINOS
Las interfaces de CAC con varias otras vías ( Fig. 7-7 ). No sólo sirve como un
El grupo prostético hemo para A en citocromo a difiere ligeramente de la de
destino para la oxidación de esqueletos de carbono de los aminoácidos, sino
hemo C en que tiene un grupo formilo y una cadena lateral hidrófoba larga
también como una fuente de precursores para rutas de biosíntesis.
isopreno.

quimiosmótica Teoría Si la concentración de citrato aumenta más allá de la necesaria para la

La energía necesaria para sintetizar el enlace de alta energía de ATP no se encuentra
en un enlace químico, pero en otra forma de energía química, un gradiente de
protones. La energía que se obtiene cuando los electrones pasan de un estado de
energía de alta a una más baja
S Fe
J
generación de energía por el CAC, luego se transporta al citoplasma, donde se
convierte en acetil-CoA y OAA por citrato liasa (véase el capítulo 10). esqueletos
de carbono de desaminación de los aminoácidos entran en acetil-CoA, una- cetoglutarato,
succinil-CoA, fumarato, o OAA. Los carbonos que entran en el CAC en
succinil-CoA, fumarato, o OAA puede contribuir sus esqueletos de carbono de la
gluconeogénesis; que se denominan glucogénico (véase el Capítulo 12).

Cys Cys
una- Cetoglutarato y OAA pueden salir del ciclo, también a través de transaminación,
para ser utilizado para la síntesis de los esqueletos de carbono de los aminoácidos no
J

S
proteína esenciales. Succinil-CoA puede salir del ciclo para servir como un precursor en la
JJ

Fe
JJ

síntesis de porfirinas (véase el capítulo 12). También puede contribuir a la utilización

S S
de cuerpos cetónicos en los tejidos periféricos mediante la donación de su grupo CoA
JJ

a acetoacetato. Succinil-CoA se forma a partir propionil-CoA, un producto de la

JJ

S La oxidación de ácidos grasos de cadena impar y el catabolismo de varios aminoácidos.

carbonos acetil-CoA siempre se oxidan a CO 2 y la energía y nunca contribuyen
Cys
J

Cys S
esqueletos de carbono de la gluconeogénesis. Por lo tanto, los carbonos de ácidos
grasos no se pueden utilizar para la síntesis de glucosa a pesar de que los ácidos
J

Proteína
grasos se pueden utilizar para energizar esta vía.

Figura 7-6. unión hierro-azufre en las proteínas hierro-azufre. Tanto elemental y cisteína
( Cys) de azufre ( S) están implicados en la unión con el hierro ( Fe).
 62 Ciclo de ácido cítrico, cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa

Acetil-CoA Automóvil club británico

FFA

Áspid OAA
Citrato Acetil-CoA

IC

fumarato Malate
Automóvil club británico

KG Glu

Succinato

S-CoA

hemo
Propionil-CoA

De cadena Odd Automóvil club británico

FFA

Figura 7-7. Intersección del ciclo del ácido cítrico con otras vías metabólicas. Véase el texto para la expansión de las abreviaturas.

Cadena de transporte de electrones y la fosforilación HISTOLOGÍA

oxidativa
Composición mitocondrial
El ETC tiene tres intermedios que se interconectan con otras vías metabólicas:
La membrana interna mitocondrial es estructural y funcionalmente más compleja
NADH, FADH 2, y ADP.
que la membrana externa. Se compone de aproximadamente 80% de proteína y
es altamente selectivo en su permeabilidad. La ETC se encuentra enteramente
NADH Interfaces
dentro de plegamientos de la membrana interna llamados crestas, estructuras que
entrada de NADH a la ETC se deriva principalmente en la matriz mitocondrial de la
son más prominentes en las células metabólicamente activas. Mientras reductasa
CAC, el PDC, y segundo- oxidación. Una segunda fuente de NADH es el
NADH-Q se especifica por el ADN mitocondrial, el resto de la composición
citoplasma, pero tiene que ser suministrada indirectamente por un mecanismo de
enzimática de la membrana interna se especifica por el ADN nuclear.
lanzadera porque la membrana mitocondrial interna es impermeable al NADH. El
servicio de transporte que transporta NADH en la mitocondria se denomina la
lanzadera malato-aspartato ( Fig. 7-8 ), Ya que depende de transportadores
específicos para el malato y aspartato en la membrana interna mitocondrial.

l OAA en el citosol se reduce a malato, regenerando Flavina adenina dinucleótido Interfaz

NAD þ desde el NADH.
l Malate es transportado a la matriz mitocondrial y oxi-
subven- de nuevo a OAA, produciendo NADH en la matriz mitocondrial.
l OAA es entonces transaminado a aspartato, que es trans-
portado al citoplasma por intercambio con glutamato.
l El ciclo de transporte se completa con la transaminación de aspartato
tate de nuevo a OAA, que después puede reducirse de nuevo por el NADH
citoplasmático.
l Todas las reacciones en la lanzadera malato-aspartato son reversibles
y puede invertir para aumentar NADH citoplasmático en condiciones anormales
que aumentan la concentración de matriz de NADH (por ejemplo, hipoxia).
FADH 2 de entrada a la ETC se deriva principalmente del ciclo del ácido cítrico y segundo-
oxidación. Sin embargo, otra fuente de FADH 2 es desde el citoplasma, y ​que es
suministrada por un segundo mecanismo de lanzadera que está diseñado para el
transporte de electrones de NADH generado citoplásmicamente. Esto se denomina el
servicio de transporte de fosfato de glicerol (ver Fig. 7-8 ), Ya que se basa tanto en un
fosfato deshidrogenasa formade glicerol citoplasmática y amitochondrial (GPDH).
l NADH es utilizado por la forma citoplásmica de GPDH a
reducir dihidroxiacetona fosfato (DHAP) a glicerol 3-fosfato.
l El glicerol 3-fosfato a continuación, se difunde en la intermembrana
espacio.
 Enfermedades relacionadas 63

Membrana espacio IM Membrana Matriz

externa interna

malato malato
NAD + NAD +

NADH NADH
tr tr
OAA Áspid Áspid OAA

NADH

reductasa lanzadera del

NADH-Q malato-aspartato entra en
reductasa NADH-Q
DHAP DHAP

NADH FADH 2
lanzadera glicerol
CGL-3PD MGL-3PD Q fosfato entra en
NAD + MODA
coenzima Q

Gl-3P Gl-3P

reductasa
citocromo

citocromo c

O2
citocromo
oxidasa
H2 O

Figura 7-8. Shuttlemechanisms para citoplasmática nicotina adenina dinucleótido ( NADH). lanzadera Themalate-aspartato ( parte superior) produce NADH en la matriz para la entrada en la
cadena de transporte de electrones a reductasa NADH-Q. El servicio de transporte de fosfato de glicerol ( fondo)
produce adenina dinucleótido flavina ( FADH 2) en la membrana mitocondrial interna de modo que entra en la cadena de transporte de electrones en el complejo II mediante la reducción
de la coenzima Q. Gl-3P, glicerol 3-fosfato; CGL-3PD, deshidrogenasa de glicerol-3-fosfato citoplásmica; MGL-3PD, deshidrogenasa de glicerol-3-fosfato mitocondrial; SOY, intermembrana;
tr, transaminasa; DHAP, dihidroxiacetona fosfato.

l El GPDH mitocondrial localizada en el interior mitochon-
membrana drial oxida el glicerol 3-fosfato a DHAP electrones conuna
transferof toFADH 2. ThisFADH 2 está localizada dentro de la membrana y
dona sus electrones directamente a la coenzima Q a través de complejo II.
Difosfato de adenosina / trifosfato de adenosina
translocación
ADP tiene acceso a la F 1- ATPasa sólo desde el lado de la matriz de la membrana
interna. Por lo tanto, el citoplasmática ADP tiene que ser transportado en la matriz
por el ATP-ADP translocasa. Este transportador de membrana funciona por difusión
intercambio facilitado (antiport). Es específico para ADP y ATP; por lo tanto el
intercambio de ATP y ADP está estrechamente unida.
Se considera para ser un sustrato suicida, ya que se activa para fluoroacetilo-CoA, que
luego se somete a condensación con OAA para producir fluorocitrato, un potente
inhibidor de la aconitasa. Esto bloquea de inhibición de cualquier conversión de citrato
a isocitrato, evitando así cualquier actividad CAC. Fluoroacetato se forma en algunas
plantas después de la absorción de fluoruro del agua, aire, o el suelo. Esto ha dado
como resultado el envenenamiento de los trabajadores de campo y el ganado.
Fluoroacetato también entra en los ecosistemas acuáticos por medio de la
degradación atmosférica de hidrofluorocarbonos a fluoroacetato. Originalmente
utilizado en forma purificada como rodenticida, este compuesto ha sido prohibido
debido a su extrema toxicidad.

Cadena de transporte de electrones y la fosforilación

oxidativa
l l l Enfermedades relacionadas con el ciclo de
Anormalidades asociadas con la ETC y la fosforilación oxidativa son causados
ácido cítrico ​por deficiencias hereditarias de enzimas, fármacos, o venenos ( Tabla 7-1 ).

El papel crucial y central de la CAC en el metabolismo es subrayada por el

hecho de que hay pocas deficiencias enzimáticas identificados en esta vía
compleja. Por lo tanto una deficiencia en cualquiera de las enzimas CAC o será
incompatible con la vida o va a producir una miopatía mitocondrial que afecta el
metabolismo energético.
La importancia del CAC en el metabolismo es subrayada por un potente
veneno ambiental, fluoroacetato.
Los defectos heredados
La neuropatía óptica hereditaria de Leber
Una mutación en el ADN mitocondrial reduce la actividad del complejo I
(NADH-Q reductasa). Se caracteriza por una pérdida de la visión central y
eventual ceguera debido a la degeneración del nervio óptico.
 64 Ciclo de ácido cítrico, cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa

TABLA 7-1. Acción de varios inhibidores de ATP Síntesis

INHIBIDOR MODO DE ACCIÓN SITIO DE INHIBICIÓN

Rotenona, amobarbital (Amytal) Bloques de transporte de electrones reductasa NADH-Q

(barbitúrico)

Antimicina A (antibiótico) Bloques de transporte de electrones reductasa citocromo

El cianuro, azida, monóxido de carbono Bloques de transporte de electrones citocromo oxidasa

oligomicina Bloquea el flujo de protones a través de la ATP sintasa ATP sintasa

dinitrofenol Desacopla la síntesis de ATP a partir de electrones El sitio no específica

transporte

atractilosida Inhibe intercambio ATP-ADP translocasa ATP-ADP

ATP, trifosfato de adenosina; NADH-Q, nicotina adenina dinucleótido; ADP, difosfato de adenosina.

desacopladores Los bloqueadores de electrones Transporte

ácidos orgánicos lipofílicos, tales como dinitrofenol y el pentaclorofenol, pueden
transportar protones a través de la membrana mitocondrial con eficacia,
cortocircuitando el gradiente de protones a través de la membrana en los lugares
fuera de la F 1- compleja ATPasa. Dado que el control respiratorio depende de la
integridad del flujo de protones a través de la F 1- complejo ATPasa, se pierde el
estrecho acoplamiento entre la síntesis de ATP y el flujo de electrones.
Varios fármacos y venenos bloquean la ETC en diversos sitios. Rotenona, un
insecticida, y amobarbital (Amytal), un barbitúrico, inhiben el complejo I. La
inhibición puede ser anulada por la adición de succinato, desde sus electrones
entran en el ETC en coenzima Q después de que el bloque ( Fig. 7-9 ). Antimicina
A, un antibiótico, inhibe el complejo III. Esta inhibición no puede ser vencida por
succinato, ya que se encuentra aguas abajo

Desacopladores allowunregulated flujo de electrones a través de la ETC demasiado 2. Debido

a que los protones a través de la flowof F 1- complejo sintasa ATPasa se reduce, la
relación de P / O se reduce. La energía que habría sido capturado en el enlace de alta
espacio IM Membrana interna Matriz
energía ATP se pierde en forma de calor, lo que resulta en la hipertermia.
NADH
reductasa
NADH-Q
-

FARMACOLOGÍA
Q
Los antídotos de cianuro -
Amytal
La acción inhibidora de cianuro en el transporte de electrones se debe a su unión a
reductasa
rotenona
los iones de cobre en la citocromo oxidasa apretado. Desde este bloques de veneno citocromo
en el último paso en la ETC, no existe un antídoto eficaz que pasar por alto el bloque. antimicina A
Los únicos antídotos eficaces tienen por objeto eliminar el cianuro con nitratos citocromo c
- CN azida CO
(inducir la formación de metahemoglobina de obligar a la cianuro) o tiosulfato (que
acelera la conversión de cianuro para el tiosulfato menos tóxico). En general, el
citocromo
tratamiento implica el uso de ambos compuestos. oxidasa
O2

- H2 O

ATP translocasa ATP

ATP / ADP
atractilosida
FARMACOLOGÍA
ADP ADP
H+
Envenenamiento pentaclorofenol H+

DNP DNP
Pentaclorofenol es un conservante de la madera lipófilo volátil que se absorbe
fácilmente a través de los pulmones. Puesto que desacopla la fosforilación oxidativa
ADP + P yo
de la ETC, la transferencia de electrones a O 2 producto no regulado, lo que aumenta
ATP
en gran medida la O 2 la demanda de los tejidos. Cualquiera de la energía del H+
sintasa H+

gradiente de protones que han sido capturados en ATP se libera en forma de calor,
- ATP
creando una hipertermia potencialmente fatal. No existe un antídoto específico para Oligomicina
el envenenamiento pentaclorofenol.

Figura 7-9. Los inhibidores de la síntesis de trifosfato de adenosina. SOY,

intermembrana. Véase el texto para la expansión de otras abreviaturas.

de coenzima Q, pero la inhibición se puede omitir por el ascorbato, que puede
reducir citocromo directamente c. Todas las compañías de aguas arriba del bloque
de convertirse en altamente reducidas, y todos los portadores de aguas abajo desde
el bloque de oxidarse. Debido a la estrecha conexión de control respiratorio, etc
bloqueantes reducen la síntesis de ATP.
Trifosfato de adenosina / difosfato de adenosina
translocasa Inhibición
La inhibición de la ATP / ADP translocasa por atractilosida, una toxina vegetal,
agota el suministro de ADP en la matriz, ya que se convierte en ATP. Como la
síntesis de ATP disminuye debido a la falta de ADP, control respiratorio también se
ralentiza el flujo de electrones a través de la ETC. La adición de un desacoplador
tal como
Enfermedades relacionadas sesenta y cinco
deoxyribonucleoprotein permitirá el transporte de electrones y O 2 para reanudar
el consumo.
Trifosfato de adenosina Synthase Inhibición
Complex
flujo de protones a través de la F 1- complejo ATPasa es bloqueado por la
oligomicina antibiótico. Esta síntesis ATP bloques y el flujo de electrones a través
de la ETC. Como en el caso de atractilosida inhibición, la adición de
deoxyribonucleoprotein desacopla control respiratorio y permite el transporte de
electrones y O 2 para reanudar el consumo.
Preguntas de autoevaluación se pueden consultar en www.
StudentConsult.com.
A propósito como en blanco