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MYCOBATERIUM TUBERCULOSIS

Morfología e identificación
A. Organismos típicos
En los tejidos, los bacilos tuberculosos son varillas delgadas y rectas que miden aproximadamente 0.4 × 3 μm

Ziehl-Neelsen TINCION
La técnica de tinción de Ziehl-Neelsen se usa para la identificación de bacterias ácido-resistentes. El método se detalla en el
Capítulo 47.
En frotis de esputo o secciones de tejido, las micobacterias pueden demostrarse mediante fluorescencia amarillo-naranja
después de la tinción con tinciones de fluorocromo (p. Ej., Auramina, rodamina). La facilidad con la que se pueden visualizar
las bacterias ácido-resistentes con las manchas de fluorocromo las convierte en las manchas preferidas para las muestras
clínicas.

Tinciones de fluorocromo
 Mycobacterium bovis se inventó la BCG
 Tuberculosis tienes dos etapas: primaria (inmunocompetentes, asintomáticos) se puede reactivar y producir
tuberculosis secundaria y primaria progresiva (susceptible en niños y pacientes inmunosupresivos, sintomáticos)
 Se mide la induración formando un eritema formándose un nódulo o una pápula (>5mm)
 Prueba de sensibilización específica: PCR (Px XDR)
 Prueba de sensibilización rápida: MODS (determina si el Px es resistente a los fármacos si es MDR o PANSENSIBLE)
Isoniacida
Rifampicina
Pirazinamid
a
Etambutol
Fármacos antimicobacterianos

PIRAZINAMIDA ISONIAZIDA ETAMBUTOL


RIFAMICINAS

FLUOROQUINOLONAS BEDAQUILINA
OFLOXACINA

CIPROFLOXACINA
RIFAMPICINA
ETIONAMIDA
RIFAPENTINA ESTREPTOMICINA
RIFABUTINA CLOZAFIMINA AMIKACINA AMINOGLUCÓSIDOS

KANAMICINA

NITROMIDAZOLES

BICICLICOS
ÁCIDO PARA AMINOSALICILICO
DELAMINID
CICLOSERINA
PRETOMANID
CAPREOMICINA

ANTIBIOTICOS B LACTÁMICOS  CARBAPENEMS


(CLAVULANATO, FAROPENEM) PARA MDR 
ERTAPENEM, MEROPENEM

MACROLIDOS  AZITROMICINA, CLARITROMICINA

DAPSONA 
 PANSENSIBLES fármacos de 1era línea: isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida
 Fármacos de 2da línea PX MDR: Kanamicina, levofloxacina, etionamida, cicloserina, pirazinamida y etambutol

 PPD: si el paciente ha tenido contacto con tuberculosis en una primoinfección


 Medio LöwensteinJensen contienen sales definidas, glicerol y sustancias orgánicas complejas (por ejemplo, huevos
frescos o yemas de huevo, harina de papa y otros ingredientes en varias combinaciones). El verde de malaquita se
incluye para inhibir otras bacterias. Pequeños inóculos en muestras de pacientes crecerán en estos medios en 3 a 6
semanas. Estos medios con antibióticos añadidos (Gruft y Mycobactosel) se usan como medios selectivos
B. Características de crecimiento

Las micobacterias son aerobios obligados y obtienen energía de la oxidación de muchos compuestos de carbono simples. El aumento

de la tensión de CO2 mejora el crecimiento. Las actividades bioquímicas no son características, y la tasa de crecimiento es mucho más

lenta que la de la mayoría de las bacterias. El tiempo de duplicación del bacilo tuberculoso es aproximadamente 18 horas. Las formas
saprófitas tienden a crecer más rápidamente, a proliferar bien a 22–33 ° C, a producir más pigmento y a ser menos ácido rápidamente

que las formas patógenas.

CAPITULO 60
Infeccion por Mycobacterium avium- intracellulare (MAC) tiene 3 barreras naturates:
 Pared celular: Aspecto seroso, más del 60% está formada por lípidos en especial los ácidos micólicos (ácido graso 3-
hidroxi de dos ramificaciones con cadenas de 76-90 átomos de carbono)
 Bombas de eflujo: abundancia en su membrana celular
 Ubicación en el hospedero: Los bacilos se esconden dentro de las células del paciente.
Micobacterias se definen por su tasa de crecimiento en AGAR como agentes rápidos son visibles a simple vista a los 7 días y tienden a
ser susceptibles también a los antibióticos utilizados contra muchas bacterias (macrólidos, aminoglucósidos, quinolonas y
lactamasas) y los agentes lentos son visibles más tardes y son susceptibles a los antibióticos desarrollados específicamente para las
micobacterias.
HISTORIA

 Primer fármaco para tto de TBC es el ácido paraminosalicílico (Leham 1943)


 Waksman y Schatz desarrollaron la estreptomicina
 Domagk 1946 desarrollo la tiacetazona
 Squibb, Hoffman la roche y Bayer 1952 desarrollaron isoniazida
 Kushner y colaboradores 1952 desarrollaron la pirazinamida
 Sensi y margalith 1957 desarrollaron rifamicinas
 Laderle laboratories 1961 desarrollaron el etambutol
 Trabajo de stover et al. 2000 y matsumoto en 2006 desarrollaron pretomanib y bedaquilina
 Farmacóforos moxifloxacino, levofloxacino, oxizoladinonas y beta lactámicos
MEDICAMENTOS ANTIMICOBACTERIANOS
1. Rifamicinas: rifampicina, rifapentina y rifabutina ®
Son ANTIBIOTICOS MACROLITICOS – BACTERICIDA
Mecanismo de acción  La rifampicina entra a los bacilos de forma dependiente a su concentración (alcanzándola en 15 min)
uniéndose a la beta de la polimerasa de ARN dependiente de ADN para formar un complejo fármaco-enzima. SUPRIME LA
FORMACION DE CADENAS EN LA SINTESIS DE ADN TIENE COMO BLANCO LA POLIMERASA DE ARN
Actividad antibacterial Inhibe el crecimiento de
Gram (+): staphylococos áureos y S. áureos coagulasa negativo
Gram (-): E.coli, pseudomonas, proteus indol positivo y negativo y Klebsiella
Inhibe el crecimiento de M.tuberculosis en concentraciones de 0.6-0.25 mg/L y tiene efecto BACTERICIDA contra M.leprae.
Resistencia bacteriana  alteración del blanco del medicamento y la mutación de las bombas de eflujo( resistencia a rifamicina)
ADME 
Vía oral: rifampicina(tomarse con el estómago vacío) los alimentos disminuyen la concentración máxima pero para la rifabutina las
comidas no alteran la concetración máxima
Metabolismo: B-esterasas y colinesterasas microsomales, vía de eliminación de la RIFABUTINA es la CYP3A y sus concentraciones es
más alta en el tejido que en el plasma por ser lipofílica (volumen de distribución alto y valor de Concentración máxima es más bajo
de todas las rifamicinas)
Volumen de compartimiento periférico disminuye en 27% con la administración concominante con azitromicina y aumenta en 39%
en el tabaquismo
Distribución: en muchos tejidos
Eliminación: la bilis y heces solo 1/3 es eliminado por la orina
USOS TERAPEUTICOS 
RIFAMPICINA
Administración oral o con isoniazida (150 mg de isoniazida y 300 mg de rifampicina) o isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida
120 mg de rifampicina y 300 mg de pirazinamida)
Forma parenteral de rifampicina (útil para profilaxis de enfermedad meningocócica y meningitis por H.influenzae)
En adultos 600 mg una vez al día una hora antes o dos horas después de las comidas
Niños (15 mg/kg de rifampicina)
Combinada con antibióticos betalactamicos o vancomicina es útil para tto de endocarditis por estafilococos tolerantes a penicilina u
osteomelitis
Combinada con la doxiciclina para la brucelosis 900 mg de rifampicina al día durante 6 semanas
RIFABUTINA: 5 mg/kg/d RIFAPENTINA: 10 mg/kg una vez a la semana
EFECTOS SECUNDARIOS:

 Salpullido
 Fiebre
 Náuseas y vomitos
 Teratogénico ( rifampicina) no dar a embarazadas
 RIFABUTINA: erupción cutánea, intolerancia gastrointestinal, neutropenia
 RIFAMPICINA Y RIFABUTINA: causan decoloración anaranjada de la piel, orina, heces, saliva, lágrimas y lentes de contacto
SOBREDOSIS DE RIFAMPICINA
Decoloración anaranjada de la piel, los fluidos y la superficie de las mucosas SINDROME DE HOMBRE ROJO no hay antídoto
solo medidas de apoyo.
2. PIRAZINAMIDA (Z)
Análogo de la pirazina sintética de la nicotinamida
Conocida como amida del ácido pirazinoico, pirazina carboxilamida y pirazinacarboxamida
Sintetizada por laboratorios Merck en Alemania 1936 y fue examinada como agente antituberculoso en 1952
Mecanismo de acción  INHIBE LA SINTESIS DE LA MEMBRANA CELULAR Y LA TRANS REDUCCION
Activada por condiciones ácidas
Se difunde pasivamente a las células micobacterianas, desamina la pirazinamida a ácido pirazinoico que luego es seguida por
difusión pasiva del ácido pirazinoico al medio extracelular y esta se protona a la forma descargada POAH.
La acidificación del medio intracelular inhibe la función de la enzima y colapsa la fuerza motriz del protón transmembrana
matando la bacteria
Actividad antibacterial  solo Ph ACIDO DE 5.9 95%
Mecanismo de resistencia  expresan la pirazinamidasa con afinidad reducida por la pirazinamida
ADME 
 Biodisponibilidad: supera 90%
 Absorción GI divide en absorbentes rápidos (56%) con una tasa de absorción de 3.56/h y absorbentes lentos (44%) con
tasa de absorción de 1.25/h
 Concentración del fármaco en fluido de revestimiento epitelial del pulmón hasta 20 veces
 Metabolismo: a POA por la deamidasa microsomal y es hidroxilada a 5-hidroxi-POA
 Eliminación por los riñones
 La eliminación y la concentración aumentan con la masa del paciente
 La t ½ varía según el peso y sexo
 La eliminación es re ducida en insuficiencia renal (se reduce a tres veces por semana)
 La hemodiálisis elimina la pirazinamida por ello se debe dosificar nuevamente en cada hemodiálisis
Usos terapéuticos  dosis oral de 35 mg/ kg
Efectos secundarios  lesión al hígado es la más resaltante y la hiperuricemia
Otros artralgia, anorexia, náuseas, vómitos, disurias, malestar general y fiebre
3. ISONIAZIDA (H)
Hidrazida del ácido isonicótico
Importante en la TB susceptible a los fármacos
Terapia combinada (isoniazida + pirazinamida + rifampicina)
Mecanismo de acción  inhiben la síntesis del ácido micolico
Actividad antibacterial  Mycobaterium bovis y kansassi y poca contra complejo M. avium
Mecanismo de resistencia  mutación en el dominio KatG catalizador de la fijación hemo
ADME 

 Vía oral biodisponibilidad 100% para la dosis de 300 mg


 Distribución en el liquido de revestimiento epitelial y en plasma es de 1-2 y en LCR es de 0.9
 Fijación de proteínas 10%
 Excretado 75 al 95% se excreta en orina en un término de 24h como ácido isonicotínico y y acetilisoniazida
 Metabolismo por arilamina hepática NAT2
 Eliminación acetiladores lentos (neuropatía –> DM, ANEMIA) y rapidos
Usos terapéuticos  niveles séricos de aspartato y transaminasas de alanina, lesión hepática grave en 0.1% Px el riesgo
aumenta al coadministrarse con rifampicina
Si no se administra con piridoxina al mismo tiempo la neuritis periférica (parestesia en pies y manos) se observan en 2% en pacientes
con 5 mg/kg de isoniazida
También pueden desarrollar hipersensibildad al fármaco, reacciones hematológicas
SOBREDOSIS DE ISONIAZIDA

 Tan solo 1.5 g de isoniazida puede ser toxico


Triada clínica: convulsiones refractarias al tt con fenitoina y barbitúricos, acidosis metabolica y coma
Síntomas aparecen en 0.5 a 3h después de la ingestión: ataxia, neuropatía periférica, mareos y dificultad para hablar. La isoniazida se
une al piridoxal 5´-fosfato y disminuye los niveles de GABA que conducen a una sobreexcitabilidad cerebral
4. ETAMBUTOL
Es soluble en agua y estable al calor
Mecanismo de acción  inhibe el arabinoil transferasa 3 inhibiendo la síntesis de la pared celular
Actividad antibacterial 
M.tuberculosis 0.5-2 mg/L
M.kansassi 0.8 mg/L
M.avium 2-7.5 mg/L
Mecanismo de Resistencia  codon 360 del gen embB y la actividad de las bombas de eflujo
ADME 
 VIA ORAL: biodisponibilidad 80%
 Unión a proteínas 10-40%
 T ½ de 3 h en las primeras 12h y la t ½ de 9h entre las 12 y 24h debido a su redistribución
 No se metaboliza en un 80% y se excreta vía renal
 Presencia de insuficiencia renal se debe dosificar 15-25mg/kg tres veces a la semana en lugar de diariamente, y en
pacientes con hemodiálisis
 El resto de etambutol 20% es oxidado por la aldehído deshidrogenasa y se excreta como derivados de aldehído y
acido dicarboxilico
Usos terapéuticos –> disponible en administración oral en tabletas contiene isómero D para tto de TB, MAC diseminado y la
infección de M.kansassi DOSIS DE 20MG/KG para adultos y niños
Efectos secundarios  agudeza visual, erupción y fiebre medicamentosa CONCENCTRACION DE URATO, LA MAS IMPORTANTE ES LA
NEURITIS OPTICA QUE PRODUCE DISMINUCION DE LA AGUDEZA VISUAL Y PERDIDA DE LA DISCRIMINACION ROJO-VERDE
Otros: prurito, dolo en las articulaciones, malestar GI, Dolor abdominal, malestar general, cefalea, mareos, confusión mental,
desorentación y alucionaciones.
5. Oxazolidinonas: linezolida, tedizolida, sutezolida
Inhibidores de la síntesis proteica de gram positivos
Tto de cocos gram positivos, la linezolida y la tedizolida son para tto de TBC
Linezolida para tto de MDR-TB
Mecanismo de acción  inhibe la síntesis de las proteínas uniéndose al sitio P de la subunidad ribosómica 50S
ADME 
 Administración oral con biodisponibilidad de 100% y sin importar la ingesta de alimentos, dosificación oral y la
intravenosa es la misma
 T ½ es de 4-6h
 Unión a proteínas de 30% y se distribuye en los tejidos bien perfundidos
 Degradado por oxidación no enzimática hasta acido aminoetoxiacetico y derivados de hidroxietilglicina
 Eliminación aparece en orina 80% compuesto activo 30% y 50% como producto de oxidación primaria
 Se debe administrar en pacientes con hemodiálisis
 Dosis 600 mg dos veces al día via oral o intravenosa
Uso terapéutico 
 Infecciones de la piel y tejidos blandos
 Infecciones del tracto respiratorio
 Otras infecciones como producidas por E.faecium
Efectos adversos 
Mielosupresion: TROMOCITOPENIA
Toxicidades mitrocondriales
6. AMINOGLUCOSIDOS
Estreptomicina, amikacina y kanamicina
Mecanismo de acción inhiben la síntesis de las proteínas al unirse al subunidad 30S
Concentración minima inhibitoria(MIC)
Para m.avium la estreptomicina y amikacina es de 1-8 mg/L y kanamicina es de 3-12 mg/L
M.abscessus la amikacina de 2-128 mg/L
Resistencia bacteriana  GENETICOS Y BOMBAS DE EFLUJO

7. NITROMIDAZOLES BICICLICOS: DELAMINID Y PRETOMANID


Descubierto por Stover et.al en el 2000 y el delamid descubierto por matsumoto el. al en 2006

Mecanismo de acción  Pretomanid tiene dos mecanismos de acción: en condiciones aerobicas inhibe la síntesis de las
proteínas y acido micolico de M.tuberculosis segundo en bacilos persistentes no replicantes genera especies reactivas de
nitrógenos como el NO a través de su metabolito des- nitro, que luego aumenta su muerte del bacilo mediante el sistema
inmune innato y conduce su agotamiento de ATP del bacilo
Usos terapéuticos  en tabletas de 50 a 100 mg dos veces al día con alimentos, para tto de tuberculosis multirresistente
Efectos secundarios  prolongación de segmento QT

8. Clozafimina
Es un colorante de riminofenacina soluble en grasa
Mecanismo de acción  inhibición de la fosfolipasa micobateriana A2, inhibición del transporte microbiano de K+,
generación de peróxido de hidrogeno, interferencia de la cadena bacteriana de transporte de electrones o inhibición de
bombas de eflujo
BANCO DE PREGUNTAS: