Succinato en el ciclo inmune al cáncer

Las mitocondrias son orgánulos de señalización que regulan una amplia variedad
de funciones celulares y pueden dictar el destino celular. La evidencia reciente
confiere un nuevo papel para los intermedios del ciclo TCA. El succinato es un
metabolito importante en el ciclo ácido tricarboxílico (TCA) al igual en varias vías
metabólicas. En las mitocondrias, juega un papel crucial en la trifosfato de
adenosina. Las funciones del succinato se extienden a los ámbitos de la
inmunidad y el cáncer. Sin embargo, cada vez es más evidente que su ámbito se
extiende a la epigenética, la tumorigénesis, la transducción de señales, la
modulación e inflamación endo y paracrina. Las mutaciones en enzimas como la
succinato deshidrogenasa (SDH), participan en vías relacionadas con el succinato
que conducen a diversas patologías, incluida la formación de tumores y procesos
inflamatorios innatos. El succinato puede tener tanto efectividad pro o
antitumoral. Por lo tanto, el succinato inflamatoria puede aumentar nuestra
comprensión del ciclo de inmunidad contra el cáncer. 

Se ha establecido que los leucocitos (parte del sistema inmunitario del cuerpo)
operan con altos niveles de glucólisis aeróbica, de lo cual la respiración es muy
baja; esta observación condujo a la conclusión que los glóbulos blancos deben
tener un estilo metabólico similar al cáncer. Las células inmunes, como los
macrófagos M1, usan aeróbico a la glucólisis para vivir y funcionar, pero para la
mayoría de los glóbulos blancos, la glucólisis aeróbica es un signo de
envejecimiento, que actúa de forma bolica que usan las células cancerosas. Han
sugerido que, en el ácido tricarboxílico (TCA), el succinato puede actuar como una
señal para los procesos involucrados en la inflamación y el cáncer. El succinato
podría acumularse en las células inmunes, lo cual resulta una estabilización de
HIF-1a. HIF-1a controla varios genes importantes involucrados en la división
celular y la formación de nuevos vasos sanguíneos en un ambiente hipóxico(es la
ausencia de oxígeno suficiente en los tejidos como para mantener las funciones
corporales). El cambio a la glucólisis que ocurre en los macrófagos M1 es
probable ser importante en los sitios de inflamación, donde los niveles de oxígeno
son bajo, y HIF-1a es fundamental para la supervivencia.

El succinato intermedio del ciclo TCA inducido por LPS (lipopolisacárido) puede
mejorar la actividad pro inflamatoria en los macrófagos M1 al promover citosina
pro inflamatoria, IL-1b (Interleucina 1 beta), que polariza a los macrófagos la
capacidad de matar células tumorales. Las mutaciones en las enzimas
metabólicas son suficientes para iniciar o exacerbar el desarrollo tumoral. La
succinato deshidrogenasa (SDH) es responsable de convertir el succinato en
fumarato. Las mutaciones SDH dan como resultado a la acumulación de
succinato y posterior a la estabilización de HIF1a, proporcionando el crecimiento
de los tumores de lo cual, el succinato puede facilitar o interferir con el desarrollo
del tumor. Estos efectos pueden ocurrir indirectamente a través de las células
inmunes o directamente en las células cancerosas. Los macrófagos M1 producen
especies reactivas de oxígeno y citocinas inflamatorias, como TNF-a e IL-1b, que
contribuyen a las alteraciones genéticas y la inflamación relacionada con el
cáncer. Las citocinas pueden ayudar a las células contra el cáncer.

La producción de succinato puede derivarse del tratamiento con LPS en

macrófagos, lo que aumenta las concentraciones celulares de glutamina; a su vez,
la glutamina puede aumentar el sustrato de a-cetoglutarato (a-KG) en el ciclo de
TCA. El LPS también puede aumentar el ácido g-aminobutírico (GABA) y sus
transportadores, que pueden generar succinato a través de la vía de "derivación
GABA". Además, la producción de succinato inducida por LPS puede reducirse
inhibiendo la transaminasa GABA (GABA-T), una enzima de la derivación GABA,
con vigabatrina. También, la "derivación de glioxilato", donde la enzima,
arrendamiento de isocitrato (ICL), convierte el isocitrato en succinato. Por lo tanto,
un agente que puede dirigirse específicamente a uno o más de estos factores o
vías podría modular los niveles de succinato y, por lo tanto, controlar la
tumorigénesis.

HIF-1a y SDH podría conducir a nuevas ideas sustanciales sobre la regulación

celular en las células inmunes, como las células T reguladoras y las células
supresoras derivadas de mieloides. Además, el succinato también puede inhibir
las enzimas histona y ADN desmetilasa dependientes de 2-oxo-glutarato, lo que
resulta en silenciamiento epigenético, que está relacionado con la progresión del
cáncer.

Por lo tanto, el succinato es un objetivo atractivo para el tratamiento del cáncer, en

general. Sin embargo, HIF-1a o SDH solo pueden desempeñar funciones de
apoyo, en lugar de una función definitiva, en la formación o mantenimiento de
estos tumores. En otros aspectos celulares, como el metabolismo inmune o el
metabolismo del cáncer, las funciones de HIF-1a y SDH no se han dilucidado
completamente; por lo tanto, no se han identificado como candidatos posteriores a
la orientación terapéutica. Alternativamente, el succinato podría administrarse
terapéuticamente para aliviar la inhibición de PHD e inducir potencialmente la
muerte de células tumorales. Por lo cual se necesitan más estudios para
aprovechar todo el potencial de succinato en terapia inmunológica contra el
cáncer. Sin embargo, los resultados recientes son alentador, y han demostrado el
potencial de desarrollar nuevos diseños de tratamiento que involucran succinato
para apuntar a la immune o aspectos de crecimiento del cáncer.

En conjunto, el succinato está emergiendo como una señal importante en la

inmunidad. Desempeña el papel de un mediador antitumoral en macrófagos M1,
DC y células T, y también está regulado por mutaciones SDH en células
cancerosas humanas. Dado el central función de SDH en el metabolismo
energético celular, es importante comprender el papel del succinato en la
supresión tumoral.