Puntos clave

• El mecanismo de acción preciso de los anestésicos intravenosos sigue siendo difícil de

alcanzar, pero la mayoría de los agentes ejercen su acción a través de la potenciación de
la actividad del receptor GABA A.
• La potenciación de los receptores GABA A aumenta la conductancia del ion cloruro, lo
que resulta en corrientes inhibidoras postsinápticas y, en última instancia, inhibe la
actividad neuronal.
• Los agentes anestésicos intravenosos tienen efectos de amplio alcance no solo en el
sistema nervioso central, sino también en los sistemas cardiovascular, respiratorio y
otros órganos principales.
• Se están desarrollando nuevos anestésicos iv, que están estructuralmente relacionados
con el propofol y el etomidato. Estos nuevos agentes pueden superar algunos de los
efectos secundarios indeseables asociados con sus contrapartes originales.

Esta revisión se centra en la revisión de los principios farmacodinámicos y

farmacocinéticos clave que sustentan los agentes anestésicos iv más comúnmente
utilizados y describe brevemente algunos agentes iv más nuevos, incluidos el análogo de
propofol y etomidato.

La introducción del tiopental en la práctica clínica en 1934 marcó el advenimiento de la

anestesia intravenosa moderna. El propofol y el etomidato se desarrollaron más
recientemente. A pesar de su excelente historial de seguridad, el agente anestésico iv ideal
todavía no existe, porque todos estos agentes producen depresión cardiorrespiratoria
indeseable. Un anestésico iv ideal induciría hipnosis (pérdida del conocimiento),
analgesia y amnesia sin efectos secundarios. Debido a que ningún anestésico intravenoso
es ideal, se usan muchos medicamentos en combinación para lograr los efectos clínicos
deseados.

Mecanismos de accion

Históricamente, dos ideas dominaron el pensamiento sobre el mecanismo de acción de

los anestésicos generales: la observación de Meyer-Overton y la hipótesis
unitaria. Meyer-Overton informó de manera independiente que la potencia de los agentes
anestésicos se correlacionaba con su solubilidad en lípidos, mientras que la Hipótesis
Unitaria afirmaba que si bien los anestésicos generales conocidos son agentes
químicamente diversos, producen sus efectos anestésicos por un mecanismo similar
(desconocido). Estas ideas apuntalaron la doctrina de que los anestésicos actuaban de
manera no específica sobre el componente lipídico de la pared celular neuronal. Sin
embargo, en 1984, Franks y Lieb demostraron que la mayoría de los anestésicos generales
inhibían la enzima luciferasa de luciérnaga libre de lípidos, lo que indica que actúan
directamente con proteínas, es decir, en sitios receptores específicos en lugar de con
membranas lipídicas. La mayoría de los actuales ivA receptores y también en otras
proteínas responsables de la actividad neuronal, como los canales K + de dominio de dos
poros . 1

Las técnicas moleculares de 'knock in' mutagénicas de vanguardia, mediante las cuales se
introducen genes nativos mutados ('knock in') en animales experimentales, evitan los
problemas de eliminar subunidades de receptores, comúnmente asociadas con el modelo
de mutación 'knock out'. Los modelos knock-in han demostrado que la mutación de la
subunidad β3 del receptor GABA A reduce la sensibilidad de los ratones al anestésico
etomidato iv, pero no a los anestésicos inhalados. Por el contrario, la evidencia sugiere
que los ratones con alteraciones genéticas en las subunidades α
del receptor GABA A muestran sensibilidad anestésica diferencial en comparación con
los ratones 'normales', lo que sugiere que ningún objetivo unificador único puede explicar
la acción de todos los anestésicos generales modernos. 2

Sin embargo, la modulación de los receptores GABA A por sí sola representa de manera
incompleta el mecanismo de acción de todos los anestésicos. Las concentraciones clínicas
de N 2 O y xenón, por ejemplo, entregan sus efectos mediante la inhibición de los
receptores de N- metil- D- aspartato (NMDA) en las neuronas glutaminérgicas
excitadoras, lo que sugiere una mayor diversidad de acción anestésica general. Ahora
están surgiendo pruebas sobre una serie de mecanismos adicionales de anestesia general,
que pueden resumirse de la siguiente manera: Muchos agentes anestésicos iv median sus
efectos al potenciar la actividad de GABA (ácido γ-aminobutírico) en
los receptores inhibitorios de GABA A. GABA A Los receptores son canales iónicos
activados por ligando que consisten en cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro
central. Hay una serie de isoformas del receptor GABA A , que determinan su afinidad
agonista, la probabilidad de apertura del canal iónico y la conductancia (y también la
ubicación y expresión en la membrana postsináptica). Hay seis subtipos de subunidades
 α, tres subtipos de subunidades β y γ, y también subunidades δ-, ɛ- y θ. La mayoría de
los canales iónicos de GABA A incluyen subunidades α y β, siendo la combinación más
común en el cerebro de los mamíferos un pentámero que comprende dos subunidades α,
dos β y una γ- (α 2 β 2 γ). Estos pentaméricos GABA A Los complejos forman canales de
aniones de cloruro y son objetivos moleculares para las benzodiacepinas, los barbitúricos,
los anestésicos iv (propofol y etomidato) y los anestésicos de inhalación volátiles. La
activación del receptor GABA A conduce a hiperpolarización post-sináptica de la
membrana celular, corrientes inhibidoras post-sinápticas, y finalmente inhibición de la
actividad neuronal.

1. Canales K + de dominio de dos poros : se trata de una familia de 15 canales

iónicos K + definidos por dos dominios P en tándem en su secuencia
primaria, y caracterizados por la independencia del voltaje y la ausencia de
inactividad por un potencial de acción. Estos canales especiales de K + son
responsables de las corrientes de fuga que determinan el potencial de
membrana en reposo. Los canales K + estándar dependientes de ATP se
activan e inactivan secuencialmente por cada potencial de acción. Están
ampliamente distribuidos dentro del sistema nervioso central y están
modulados por la mayoría de los anestésicos generales inhalados. La
investigación en curso que involucra mutagénesis dirigida al sitio ha
demostrado que estos K +los canales están presentes antes y después de la
sináptica, y esa acción anestésica se explica por la inhibición presináptica
de la liberación del neurotransmisor excitador, además de la inhibición
competitiva en los sitios receptores de los canales de iones post-
sinápticos. 3 , 4
2. Receptores extrasinápticos: Estos incluyen los receptores GABA A
que contienen subunidades α5 y δ , expresados principalmente en el

hipocampo, donde su activación inhibe la potenciación a largo plazo y, por

lo tanto, la memoria y el aprendizaje. Si bien se ha demostrado que estos
receptores α5 no están involucrados en causar sedación o inmovilidad,
algunos receptores extrasinápticos son potenciados preferentemente por
anestésicos intravenosos.
3. Modelos integrados de redes neuronales del efecto anestésico: vincular el
efecto de un anestésico en sitios particulares de canales iónicos con sus
efectos conductuales reales está lleno de dificultades. Mucha atención se
ha centrado en las redes neuronales involucradas en el sueño y la
excitación, incluida el área preóptica ventrolateral del hipotálamo, el
núcleo tuberomamilar y el sistema de activación reticular ascendente. 5 5

Una cantidad significativa de la acción hipnótica del propofol está mediada por la unión
a las subunidades β de los receptores GABA A. A través de sus acciones sobre
los receptores GABA A en el hipocampo y la corteza prefrontal, el propofol inhibe la
liberación de acetilcolina. Esta acción parece ser importante para los efectos sedantes del
propofol. El propofol también induce la inhibición de los receptores NMDA que pueden
contribuir a sus efectos centrales. Etomidate fue el primer agente iv que se descubrió que
tenía selectividad de subunidad GABA A. Es muy similar al propofol en sus acciones
sobre el GABA A receptores, pero parece que los β2- y beta 3 subunidades son más
importantes por su acción hipnótica.

Los barbitúricos se unen al receptor GABA A en la subunidad β. Al igual que el propofol

y el etomidato, este sitio de unión es distinto del sitio de unión de GABA y del sitio de
unión de benzodiacepinas que se encuentra en la interfaz entre las subunidades α y γ de
los receptores GABA A.

La ketamina inhibe el neurotransmisor excitador glutamato en los receptores

NMDA. Funciona en el tálamo (que transmite los impulsos sensoriales del sistema de
activación reticular a la corteza cerebral) y la corteza límbica (que está involucrada con
la conciencia de la sensación). 6 6

Farmacocinética de agentes anestésicos iv de uso

común.

Propofol

Farmacocinética

El propofol es un 2,6-diisopropilfenol y es un ácido débil lipofílico (p K a = 11)

(Tabla 1 ). Es muy insoluble en agua, por lo que está formulado como una solución
acuosa al 1% (10 mg ml −1) en una emulsión de aceite en agua que contiene aceite de soja,
glicerol y lecitina de huevo. Esto puede conducir al crecimiento bacteriano, pero la
adición del agente quelante edetato disódico lo ha reducido. El propofol puede causar
dolor durante la inyección, que puede atenuarse por la administración conjunta de
lidocaína o por formulación en cadena media, en lugar de triglicéridos de cadena
larga. Tiene una vida media de distribución inicial corta (2–8 min). El propofol se
metaboliza rápidamente en el hígado mediante conjugación con glucurónido y sulfato,
produciendo compuestos solubles en agua que se excretan principalmente por los
riñones. El aclaramiento de propofol es extremadamente alto (mayor que el flujo
sanguíneo hepático), lo que sugiere un metabolismo extrahepático adicional.

tabla 1
Farmacocinética de agentes anestésicos iv .

Propofol Tiopental Ketamina Etomidate

Agua soluble No Sí Sí No

Vida media (inicial)

(min) 2 8.5 dieciséis 1

Vida media (terminal)

(h) 4–7 12 3 5.4

Volumen de
distribución (litro kg )
−1
4.6 2,4 3 5.4

Liquidación (ml
min −1 kg −1 ) 25 11 19 18 años

Enlace proteico (%) 98 80 12 75

Después de la inyección de un solo bolo, los niveles de propofol en sangre disminuyen

rápidamente como resultado de la redistribución y eliminación. La vida media de
distribución inicial es de 2 a 8 min y la vida media de eliminación es de 4 a 7 h. La vida
media de eliminación más larga es indicativa de distribución a los tejidos grasos con baja
perfusión, lo que resulta en un lento retorno del propofol al compartimento
central. Debido a esta lenta tasa de retorno al compartimento plasmático, las
concentraciones de propofol en la sangre no aumentan dramáticamente. La vida media
sensible al contexto para la infusión de propofol que dura hasta 8 h es <40 min. Por lo
tanto, la emergencia de la anestesia o sedación con propofol sigue siendo relativamente
rápida incluso después de una infusión prolongada.

Efectos farmacodinámicos

En la Tabla 2 se muestran los efectos farmacodinámicos de varios anestésicos generales

iv en los sistemas de órganos principales .

Tabla 2
Efectos sistémicos de los agentes iv. SVR, resistencia vascular
sistémica; MAP, presión arterial media; CBF, flujo sanguíneo cerebral

Función Propofol Tiopental Ketamina Etomidate

Ritmo Efecto Aumentado

cardiaco mínimo Aumentado Sin efecto

Contractilidad
Reducido Reducido Aumentado Sin efecto

Efecto
SVR Reducido Reducido Aumentado mínimo

Efecto
MAPA Reducido Reducido Aumentado mínimo

Broncodilatación Efecto
Respiratorio Depresión Depresión mínimo

Disminuido Disminuido Disminuido

CBF Aumentado

Corteza Inhibición
suprarrenal - - - funcional

Cardiovascular

El propofol reduce la resistencia vascular sistémica, la contractilidad cardíaca y la

precarga. Los pacientes con función ventricular alterada toleran poco las reducciones
significativas en el gasto cardíaco como resultado de la disminución de las presiones de
llenado ventricular y la contractilidad. La frecuencia cardíaca aumenta secundaria a la
activación de los mecanismos compensatorios mediados por barorreceptores en respuesta
a la reducción del gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica.

Respiratorio

Al igual que el tiopental, el propofol causa depresión respiratoria profunda. Una

reducción en los reflejos de las vías aéreas superiores es útil durante la intubación o la
colocación de mascarillas laríngeas en ausencia de parálisis inducida por agentes
bloqueantes neuromusculares.

Cerebral

El propofol disminuye los requerimientos de oxígeno cerebral, el flujo sanguíneo cerebral

y la presión intracraneal. También tiene efectos antieméticos útiles. Aunque durante la
inducción, puede causar movimientos espontáneos, contracciones musculares o hipo,
tiene propiedades predominantemente anticonvulsivas a altas dosis de infusión y provoca
supresión de estallido en el EEG. Se ha utilizado con éxito para terminar el estado
epiléptico.

Toxicidad potencial

Las infusiones a largo plazo de altas dosis de propofol causan el 'síndrome de infusión de
propofol' caracterizado por acidosis metabólica severa, rabdomiólisis, insuficiencia renal,
lipemia e insuficiencia cardíaca en asociación con una enfermedad crítica. Ahora existen
pautas que recomiendan tasas máximas de infusión de propofol de 4.8 mg kg −1 h −1 para
la sedación a largo plazo en pacientes de cuidados intensivos. 6 6

Tiopental

Farmacocinética

El tiopental es el barbitúrico más utilizado y se deriva del ácido barbitúrico, un producto

de condensación de urea y ácido malónico. Es insoluble en agua y se prepara en una sal
de carbonato para mantener un pH alcalino. Aunque está altamente unido a proteínas
(80%), su alta solubilidad en lípidos y su alta fracción no ionizada (60%) explica la rápida
captación cerebral en 30 s. En pacientes con depleción de volumen intravascular,
albúmina sérica baja, o si se incrementa la fracción no ionizada (por ejemplo, acidosis
metabólica), se alcanzarán concentraciones más altas en el cerebro y el corazón para una
dosis dada, lo que aumenta el riesgo de compromiso cardiovascular. Después de un solo
bolo, el tiopental se distribuye rápidamente al tejido de bajo volumen altamente
perfundido (por ejemplo, cerebro y médula espinal) y luego se redistribuye más
lentamente al tejido muscular magro, que termina el efecto inicial de la dosis de
inducción. La absorción de tiopental por el tejido adiposo es un contribuyente menor a la
terminación de los efectos de una dosis de inducción, debido a la mínima perfusión del
tejido graso y la lenta eliminación del tiopental. Sin embargo, después de una infusión
continua, la terminación de los efectos del tiopental se vuelve cada vez más dependiente
de estos procesos más lentos de absorción en el tejido adiposo y la eliminación por el
metabolismo hepático.

Farmacodinámica

Cardiovascular

El tiopental causa depresión miocárdica directa, con disminución de la presión arterial

media (PAM) debido a la inhibición del centro vasomotor medular y la reducción del
flujo simpático, lo que resulta en la dilatación de los vasos capacitivos. Resulta en una
elevación de la frecuencia cardíaca debido a la estimulación refleja simpática mediada
por barorreceptores del corazón en respuesta a la disminución del gasto cardíaco y la
presión arterial. Los efectos son más pronunciados en hipovolemia, bloqueo β,
taponamiento pericárdico y cardiopatía valvular.

Respiratorio

El tiopental causa depresión del centro ventilatorio medular y disminuye la respuesta a la

hipercapnea y la hipoxia. No deprime por completo los reflejos nocivos de las vías
respiratorias y puede predisponer al laringoespasmo y al broncoespasmo. También tiene
efectos antianalgésicos.

Cerebral

El tiopental disminuye la tasa de consumo metabólico cerebral de oxígeno (CMRO 2 ), el

flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal. Grandes dosis causan silencio eléctrico
(supresión de explosión) en el EEG, lo que puede proteger al cerebro de episodios de
isquemia focal.

Toxicidad potencial
Debido al lento metabolismo y la cinética de eliminación prolongada, el tiopental rara vez
se usa como infusión continua. No se ha asociado ninguna toxicidad específica, aparte de
la extensión de sus efectos secundarios conocidos.

Etomidate

El etomidato es un derivado de imidazol, introducido por primera vez en la práctica

clínica en 1973. Está altamente unido a proteínas, tiene un rápido inicio de acción debido
a su alta solubilidad en lípidos y gran fracción no ionizada a pH fisiológico. La
redistribución es responsable de disminuir su concentración plasmática. Se somete a una
hidrólisis rápida por esterasas plasmáticas y enzimas microsomales hepáticas.

Farmacodinámica

Cardiovascular

El etomidato es conocido por su estabilidad cardiovascular en comparación con el

propofol y el tiopental. Con una dosis de inducción de 0.3 mg kg -1 , el etomidato no tiene
efecto sobre la resistencia vascular sistémica, la contractilidad miocárdica y la frecuencia
cardíaca.

Respiratorio

El etomidato tiene un efecto mínimo sobre la ventilación y no causa apnea a las dosis
clínicas apropiadas.

Cerebral

El etomidato disminuye la tasa metabólica cerebral, el flujo sanguíneo y la presión

intracraneal en la misma medida que el tiopental. Debido a los efectos cardiovasculares
mínimos, la presión de perfusión cerebral se mantiene bien.

Toxicidad potencial

El etomidato se une a la enzima P450 11-β-hidroxilasa, que es importante para la

esteroidogénesis. Este efecto se debe a la unión de un átomo de nitrógeno en el anillo de
imidazol del etomidato al Fe 2+ dentro del anillo de hemo en la enzima 11-β-hidroxilasa
que resulta en la inhibición de la formación de esteroides.
Las infusiones a largo plazo de etomidato causan supresión adrenocortical. Esto condujo
al abandono del uso de etomidato como sedante en unidades de cuidados
intensivos. Recientemente, ha caído en desgracia como agente de inducción por razones
similares, aunque la importancia de la supresión suprarrenal después de un solo bolo no
está clara.

Ketamina

La ketamina, un derivado de la fenciclidina, se introdujo por primera vez en la anestesia

clínica en 1966. La ketamina es más soluble en lípidos y menos unida a las proteínas que
el tiopental y se ioniza a un pH fisiológico, lo que resulta en un rápido inicio de
acción. Nuevamente, su reversión inmediata se debe a la redistribución al compartimento
periférico. Se metaboliza en el hígado a norketamina, que es clínicamente activa pero
menos que su compuesto original.

Farmacodinámica

Cardiovascular

La ketamina, en contraste con otros anestésicos intravenosos, aumenta la presión arterial,

la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco debido a la estimulación central del sistema
nervioso simpático. Aumenta la presión arterial pulmonar y el trabajo miocárdico. Está
relativamente contraindicado en pacientes con enfermedad arterial coronaria e
hipertensión mal controlada. A menudo se usa como agente anestésico iv en pacientes
con shock hipovolémico agudo.

Respiratorio

La ketamina tiene efectos mínimos sobre el impulso ventilatorio. Es un potente

broncodilatador y preserva los reflejos de las vías respiratorias superiores, pero los
pacientes con mayor riesgo de aspiración pueden requerir protección de las vías
respiratorias.

Cerebral

La ketamina aumenta el flujo sanguíneo cerebral, la presión intracraneal y los

requerimientos de oxígeno cerebral. Induce un estado de anestesia disociativa que hace
que el paciente parezca consciente (p. Ej., Apertura de los ojos, deglución, contracción
muscular) pero no responde al dolor. Sueños desagradables, alucinaciones y delirio
pueden seguir su uso, pero estos efectos adversos pueden minimizarse mediante la
administración conjunta con benzodiacepinas. Tiene propiedades analgésicas y
ahorradoras de opioides.

Toxicidad potencial

Numerosos estudios en animales en roedores indican que los antagonistas del receptor
NMDA, incluida la ketamina, inducen la neurodegeneración en el cerebro en
desarrollo. También hay evidencia de que otros anestésicos generales, como el isoflurano,
pueden inducir la muerte celular neuronal (apoptosis) en modelos animales neonatales
durante períodos clave del neurodesarrollo, que pueden exacerbarse con la administración
concurrente de midazolam u óxido nitroso. Recientemente ha surgido preocupación con
respecto a la seguridad de la anestesia en bebés y niños. No hay suficientes datos en
humanos para respaldar o refutar la aplicabilidad clínica de estos hallazgos. Se están
realizando ensayos clínicos aleatorios prospectivos para abordar la importancia clínica de
estos hallazgos. 7 7

Nuevos agentes anestésicos iv

Derivados del propofol

PFO713

Esto es similar al propofol pero contiene cadenas laterales más grandes en las 2, 6
posiciones en el anillo de fenol (Fig. 1 ). Contiene dos centros quirales definidos y
también es un potente modulador del receptor GABA A que produce anestesia confiable
después de la inyección en bolo sin dolor y un perfil de efectos secundarios
cardiovasculares mejorado en comparación con el propofol. Esta molécula tiene una
concentración de fase acuosa reducida en comparación con el propofol, lo que puede
explicar su falta de dolor en la inyección. Sin embargo, su rendimiento después de la
infusión continua queda por evaluar en ensayos clínicos.

Figura 1
PF0713 es ( R , R ) -2,6-di- sec- butilfenol, un compuesto muy similar al propofol. Los dos y los seis
grupos en el anillo de fenol son ópticamente activos y es la forma R , R la que se ha evaluado en el
hombre.

Fospropofol

Fospropfol es un profármaco de fosfato para propofol que se convierte en propofol dentro

de unos minutos después de la inyección intravenosa. La inducción de anestesia se retrasa
y la recuperación es correspondientemente lenta. No causa dolor en la inyección. Sin
embargo, puede causar dolor perineal o parestesia. Si será útil clínicamente dependerá de
su desempeño en ensayos clínicos comparativos y si los anestesistas pueden determinar
8
la mejor manera de usar este agente cuyo efecto se retrasa después de la administración.

Derivados de etomidato

Metoxi-carbonil-etomidato (etomidato de MOC)

Este análogo metabolizado rápidamente de etomidato causa solo supresión adrenocortical

transitoria (min). Parece altamente estable cardiovascularmente después de la inyección
de un solo bolo en modelos animales experimentales. Sin embargo, al igual que los
nuevos derivados de propofol, su seguridad en infusión continua queda por evaluar. El
etomidato de MOC es menos potente que el etomidato y el propofol y, dada su breve
duración de acción, mantener la anestesia por infusión requerirá dosis relativamente
grandes. Sin embargo, la supresión adrenocortical es probable durante la duración de
cualquier infusión, lo que potencialmente limita su aplicabilidad clínica. Se metaboliza
rápidamente a ácido carboxílico y metanol. La seguridad de estos metabolitos
actualmente no está clara (Fig. 2 ).

Figura 2

Carboetomidato

El carboetomidato es un análogo de etomidato, con un mecanismo alternativo para

minimizar la supresión adrenocortical. El etomidato suprime la esteroidogénesis al inhibir
la enzima citocromo P450, la 11 β-hidroxilasa. El carboetomidato se modifica porque
carece de un átomo de nitrógeno dentro del anillo de imidazol del etomidato, lo que
reduce en gran medida su capacidad de inhibir la esteroidogénesis, minimizando así la
supresión adrenocortical (Fig. 3 ). Produjo cambios mínimos en la presión arterial en
animales de experimentación. Puede resultar adecuado para el mantenimiento de la
anestesia o la sedación donde la estabilidad cardiovascular está particularmente indicada,
pero nuevamente requiere investigación en ensayos clínicos comparativos. 8

Fig. 3