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ANESTESIA REGIONAL
GENERALIDADES
AUTOR:
ANESTESIA REGIONAL
TABLA DE CONTENIDO
Página
Introducción 4
Velocidad de difusión 21
Bloqueo diferencial 23
Liposolubilidad 27
Aminoesteres 32
Aminoamidas 33
Jaime Jaramillo
Introducción
Los anestésicos locales son drogas que bloquean la generación y la propagación del impulso
eléctrico en todas las células excitables. Sin embargo, su efecto es más notable en el tejido
nervioso (nervios periféricos, médula espinal y cerebro) y en el músculo estriado (esquelético
y cardíaco).
Por el momento, para prevenir las catástrofes que pueda ocasionar el paso del anestésico
hacia los vasos sanguíneos, el anestesiólogo debe tomar las siguientes medidas, como son:
• Seleccionar el anestésico local menos tóxico.
• Utilizar la vía de abordaje más segura.
• Extremar todas las precauciones al momento de inyectar el anestésico local, para
evitar una inyección intravascular inadvertida.
• Conocer las dosis máximas permitidas.
• Prepararse para enfrentar las complicaciones.
• Aprender a reconocer y a tratar las complicaciones.
Idealmente, una solución comercial de anestésico local debe tener las siguientes
características:
• Un pH ajustado al pK y a la temperatura óptimas para cada anestésico local.
• Una concentración efectiva del principio activo para cada indicación clínica.
• Sin vasoconstrictor.
• Sin preservativo.
Los anestésicos locales en su forma sintética pura son bases débiles, las cuales son muy
solubles en los lípidos pero muy poco solubles en agua. No obstante, como las
presentaciones más usadas se comercializan como líquidos, los anestésicos locales deben ser
envasados como un compuesto hidrosoluble, para lo cual la molécula debe ser presentada en
forma de sales ácidas (pH entre 4 y 7), lo cual se logra agregando un radical ácido, que
habitualmente es un hidrocloruro (HCl). Entonces, una solución de anestésicos locales esta
compuesta por una mezcla en equilibro de sales de amonio, que contiene moléculas en su
forma congojada, es decir que unen un ión hidrógeno al átomo de nitrógeno, y moléculas en
su forma no ionizada, es decir que han liberado el ión hidrogeno.
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Para que el anestésico sea soluble en el tejido, debe ser inyectado en forma de ácido, pero
para que pueda atravesar las membranas lipídicas (aponeurosis, fascias, perineuro,
endoneuro, epineuro, pared celular) la molécula debe perder el hidrogenión (H+). Después
de que el H+ es liberado, se une a un radical hidroxilo (OH+) para formar agua. Después de
que el anestésico atraviesa cada una de las membranas, se encuentra disuelto en otra solución
y esto hace que una vez más tenga que atraer a un hidrogenión (H+), el cual debe ser
aportado por el agua del tejido. Por último, para unirse a sus sitios de acción, el anestésico
local debe llegar al receptor desde adentro de la célula y por ello debe atravesar la membrana
celular en su forma liposoluble, de la misma forma que se explicó anteriormente, y al llegar al
citoplasma, donde debe trocar una vez más su forma a la molécula hidrosoluble, y para ello
debe atraer otra vez un hidrogenión (H+).
De la misma manera que la temperatura modifica el pH, los cambios de temperatura influyen
en el pKa del fármaco. Cuando se calienta una solución del anestésico local, se disminuye el
pKa y el pH, y la temperatura de esta solución se acerca más al pH para la temperatura de un
tejido normal (pH 7,4 a temperatura de 37º C). Esto quiere decir que el calentamiento de la
solución aumenta la cantidad de fármaco no ionizado (que es capaz de atravesar las
membranas), con lo cual se acorta el período de latencia y se mejora la calidad del bloqueo.
Como la Lidocaína y la Mepivacaína con epinefrina tienen una gran brecha entre el pH de la
solución y el pKa óptimo del anestésico, se recomienda agregar bicarbonato de sodio para
aumentar el pH de la solución. Esta maniobra facilita la difusión de anestésico en los tejidos,
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Se recomienda usar las soluciones comerciales como vienen, sin mezclarlas ni diluirlas, pues
el cambio de su pH puede alterar su estabilidad o su biodisponibilidad. La dilución de una
preparación comercial de anestésico local con solución salina (pH = 5) acidifica la mezcla y
retrasa el inicio de su acción. Algo similar sucede cuando se adiciona una ampolla de
adrenalina comercial a una solución de anestésico local, pues la adrenalina contiene bisulfito
de sodio, que le confiere un pH ácido (pH= 3,45), y por ello la adición de adrenalina a una
solución de anestésico retrasa el inicio de su acción. Tampoco se aconseja mezclar en la
misma jeringa dos presentaciones comerciales diferentes, por los siguientes motivos: puede
inactivar una porción desconocida de anestésico, el pH de la solución comercial de cada
anestésico es titulado hasta lograr el mejor equilibrio entre la estabilidad y la
biodisponibilidad del principio activo, y el pH de una solución comercial puede ser
inadecuado para otra preparación comercial.
Los anestésicos locales que se expenden en la presentación de frasco vial para dosis
múltiples, como los frascos de Lidocaína y de Bupivacaína con epinefrina y los cartuchos
para uso odontológico, contienen un preservativo (metilparabeno o metabisulfito) para
prevenir la oxidación del vasoconstrictor y como agente antibacteriano. Todos estos
preservativos pueden ocasionar reacciones alérgicas y neurotoxicidad, y por ello no se
recomienda su uso para bloqueos del neuroeje.
La molécula de anestésico local puede concebirse como una llave, que para poder entrar en
la chapa debe estar elaborada en un material compatible, y que para poder abrir la cerradura
debe encajar con las guardas en las tres dimensiones.
Aunque cada una de estas moléculas tiene composición química idéntica, los radicales que se
unen al carbono asimétrico forman una imagen en espejo, y por eso se llaman
estereoisómeros. La Lidocaína no tienen formas isoméricas, pero la Prilocaína y la
Etidocaína sí. Todas las moléculas del grupo pipecoloxilidida tienen isomeros. La mayoría de
preparaciones comerciales son mezclas racémicas (1:1) de las dos formas isoméricas; es decir,
que 50% de las moléculas se encuentran en forma R y el 50% en forma S. Figura 2.
Con el ánimo de reducir la toxicidad, la tendencia de los últimos años ha sido presentar los
anestésicos locales como formas S puras, de tal manera que las soluciones comerciales de
una nueva presentación de la Bupivacaína (Levo-bupivacaína) y de la Ropivacaína contienen
99.9% de formas S y 0.1% de formas R.
En todas las células excitables, la energía potencial para conducir los impulsos nerviosos
proviene del desequilibrio iónico que se genera entre los dos lados de una membrana
semipermeable. En lo seres vivos, la tendencia natural al equilibrio iónico entre los dos lados
de una membrana es contrarrestada por unas enzimas que requieren energía para ser
activadas y para poder funcionar, llamadas la ATPasas de sodio y de potasio. En las células
nerviosas, las ATPasas de sodio y de potasio mantienen y crean el desequilibrio iónico que se
necesita para asegurar la transmisión de los impulsos nerviosos.
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Como resultado del trabajo constante de las ATPasas, que permanentemente están
excluyendo una molécula de potasio por cada tres moléculas de sodio que entran, la
membrana celular se mantiene hiperpolarizada, pues tiene un potencial de reposo que varía
entre –50 y –90 mV. Los cambios en los componentes de esta corriente y la activación de
algunas puertas de entrada, que también depende de la corriente, conducen a la alteración del
potencial de reposo. Durante un potencial de acción, los canales de sodio se abren
brevemente para permitir la entrada de una pequeña cantidad de iones de sodio al interior
de la célula, lo cual despolariza la membrana celular. A continuación, se desarrolla una
corriente más lenta que permite el flujo de iones de potasio al exterior de la membrana
celular; como resultado de esto, se repolariza la membrana y se restaura la neutralidad
eléctrica. Posteriormente, durante el periodo de reposo, las enzimas se encargan de restaurar
la composición iónica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio.
Los anestésicos locales alteran el potencial de acción con una intensidad que es directamente
proporcional a la concentración en el sitio de efecto. El anestésico local impide que el
estímulo alcance el umbral suficiente para desencadenar un potencial de acción. Desde el
punto de vista electrofisiológico, se ha observado que los anestésicos locales deprimen la
primera fase del potencial de acción; es decir, reducen la amplitud y la velocidad de la
conducción, sin cambiar el umbral.
Esto sucede primordialmente porque el anestésico local se une al canal de sodio y altera el
flujo de estos iones en el poro de la membrana celular.
El canal de sodio es una glicoproteína grande compuesta de cuatro dominios que se repiten y
cada uno de ellos contiene una secuencia de 6 a 8 aminoácidos. Probablemente, los dominios
forman una estructura alfa-helicoidal que atraviesa la membrana nerviosa. El sitio al cual se
une el anestésico local esta localizado en la subunidad alfa, muy cerca del poro por donde se
conducen los iones sodio.
Según su actividad durante las fases del potencial de acción, los canales de sodio pueden
estar en distintos estados (reposo, cerrado, abierto e inactivo). La despolarización induce la
transición desde el estado de reposo, por secuencia desde el estado cerrado al abierto o
conductivo. Los canales abiertos eventualmente pueden estar en un estado inactivo, o no
conductivo; los canales en reposo o parcialmente cerrados también pueden ser llevados al
estado inactivado, sin que hayan sido abiertos. Durante la repolarización subsecuente, se
revierte la activación convirtiendo los canales abiertos al estado cerrado o en reposo; al
mismo tiempo, los canales en estado inactivo retornan al estado de reposo.
Contrario a lo que se cree, el anestésico no actúa bloqueando el canal como lo hace el corcho
que tapa una botella. El fenómeno es más complejo, porque se especula la unión del
anestésico local al canal de sodio puede alterar su función de tres maneras:
• El anestésico local se une al receptor en estado abierto y conductivo (activado) y esto
altera su conductancia a los iones de sodio.
• El anestésico local se une al receptor en estado de reposo e impide que este se
convierta a un estado inactivo.
• El anestésico local se une al receptor inactivo e impide que el canal de sodio cambie
su conformación tridimensional al ser activado por el potencial de acción.
De acuerdo con la teoría del receptor modulado de Hille, la afinidad del receptor por el
anestésico local varía con el estado del receptor:
De acuerdo con la teoría del receptor “protegido” de Starmer y Grant, la afinidad del
receptor por el anestésico no varía, pero el acceso de la misma al receptor depende de la
conformación del canal. La diferencia es difícil de demostrar experimentalmente, pero en
ambas teorías se supone que durante varios estímulos repetidos una fracción creciente del
número total de receptores es ligado por la droga, lo cual los modifica hacia un estado “no
conductivo”, hasta producir el bloqueo fásico.
La velocidad con la cual el anestésico local se une al receptor y el tiempo que dura su enlace
es diferente para cada medicamento:
• La Lidocaína se une y se desune muy rápidamente a su sitio de enlace. Figura 3.
La afinidad del receptor por el anestésico local determina su potencia y el tiempo que dura su
unión determina la duración del efecto. Estas dos características dependen de varios factores:
• El pH adentro y afuera de la membrana celular. En general, la acidez intracelular
incrementa la afinidad y la duración.
• El Pka del anestésico local. En general, las formas protonadas (H+) establecen una
unión más estable que las formas neutras. Figura 4.
mayor duración del efecto clínico, al menos in vitro. En los sujetos vivos otros
factores, como la liposolubilidad y el cambio del flujo sanguíneo local, determinan en
mayor grado la duración del efecto clínico.
Aunque no se tiene certeza sobre el mecanismo preciso de acción de los anestésicos locales,
la teoría del receptor modulado puede ayudar a explicar tres fenómenos clínicos:
• El bloqueo dependiente de frecuencia, pues a medida que se aumenta la
frecuencia de despolarización se aumenta el tiempo en el cual los receptores están
activados y en consecuencia se aumenta la captación del anestésico local por el
receptor.
• Los anestésicos locales más liposolubles son más potentes, pero también son
más tóxicos, pues son capaces de ligarse más fácilmente al receptor.
• El efecto clínico y la toxicidad de los anestésicos locales que tienen mayor
peso molecular son más prolongados, y también es muy difícil de revertir su
efecto.
Al parecer no existe un sitio único de acción de los anestésicos locales, puesto que los
cambios en el canal de sodio explican solo de manera parcial sus efectos.
Los estudios electrofisiológicos han demostrado que los anestésicos locales inhiben otros
canales, diferentes de los canales de sodio. Los anestésicos locales interfieren con la
conductancia de los canales tipo L de Ca++, de los canales de corriente lenta de K+ y con los
canales de Cl- (GABA), y por esto también modifican el potencial de acción durante la fase
de repolarización. La afinidad de los diferentes anestésicos locales y de sus formas isoméricas
por estos receptores es muy variable; se ha postulado que la alta afinidad de las formas
levógiras de los anestésicos más liposolubles por este tipo de receptores en el miocardio y en
el cerebro puede contribuir a su toxicidad. En cambio, la Lidocaína interactúa poco con
estos canales, y en consecuencia casi no modifica la repolarización celular, hecho que puede
explicar su menor capacidad para desencadenar arritmias. Figura 5.
También se ha demostrado que el anestésico local interactúa con otras proteínas asociadas a
la membrana, como por ejemplo: la adenil ciclasa y la guanetidil ciclasa; la proteína sensible a
la calmodulina; y las enzimas de las bombas ionicas, ATPasa de Na+/k+ y ATPasa de
Ca2+/Mg2+. También inhiben la acción de la fosfolipasa A2 (en consecuencia, inhiben la
síntesis de las prostaglandinas y prostaciclinas) y de la fosfolipasa C (en consecuencia,
interfieren con la activación de la proteinkinasa C que es mediada por el inositol trifosfato).
Se han identificado otros sitios en la membrana celular donde los anestésicos pueden unirse
y ocasionar cambios en el potencial de acción o en la función celular.
Las membranas celulares están compuestas por fosfolípidos y se han identificado al menos
tres regiones diferentes:
• Una región que contiene cargas positivas y negativas (“zwittercationic”), que
hace interfase con los solventes en agua.
• Una región con alta densidad dipolar, localizada muy cerca a los esteres que se unen
a los grupo de ácidos grasos del glicerol o las ceramidas.
• Una región apolar, que contiene hidrocarbonos.
Los anestésicos locales interactúan con las moléculas de lípidos y con la interfase
hidrosoluble de manera diferente en cada una de las regiones de la membrana. La estructura
bipolar de los anestésicos locales interactúa con la región polar de los lípidos, ya que las
formas protonadas se unen a las cabezas polares de los fosfolípidos, mientras que las formas
no protonadas se ubican en la parte más profunda de la membrana. Se ha demostrado que
esta interacción modifica la conformación estructural de la membrana y altera su
conductancia a varios iones, pero todavía no se ha establecido una relación directa entre
estos cambios fisicoquímicos de la membrana y una acción especifica.
A nivel intracelular, se ha demostrado que los anestésicos locales pueden interferir con los
sistemas de segundo mensajero. Este efecto reduce la disponibilidad de calcio, de magnesio y
de fosfatos de alta energía para el retículo sarcoplásmatico y para las miofibrillas del músculo
liso y estriado, lo cual explica en parte su efecto vasodilatador y depresor del miocardio.
Los anestésicos locales también actúan dentro de las organelas intracelulares, pues pueden
atravesar el citoplasma y llegar hasta la mitocondria, donde deprimen el potencial de acción
de la membrana mitocondrial e interfieren con el metabolismo de los fosfatos de alta energía.
En estudios con mitocondrias y con partículas submitocondriales aisladas se ha demostrado
que los anestésicos locales inhiben la F1-adenosisna trifosfato sintetasa (ATPasa), la
traslocación del nucleótido de adenina y el transporte de electrones a lo largo de la cadena
respiratoria. Además, desacoplan la fosforilación oxidativa. Todos estos fenómenos
ocasionan disminución en la síntesis de ATP. Se ha encontrado que la inhibición en la
síntesis de ATP y en el consumo de oxígeno por parte de la mitocondria son severamente
deprimidos por la Bupivacaína, mientras que la Lidocaína los modifica muy poco y la
ropivacaína lo hace de una manera intermedia.
Por otra parte, se encontró, que a diferencia de lo que ocurre con los canales de Na+, de K+,
de Ca++ y de Cl-, no existe diferencia en los efectos entre las formas isoméricas (R o S) de las
aminoamidas sobre las mitocondrias. Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el
efecto de los anestésicos locales sobre la mitocondría depende de su capacidad para penetrar
hasta esta organela intracelular; es decir, que depende fundamentalmente de su
liposolubilidad.
La acción de las formas isomericas sobre el receptor de sodio de los nervios periféricos y su
afinidad por estos canales es similar, y por esto su eficacia clínica in vitro es igual. En
cambio, la afinidad de los receptores de sodio de los tejidos cardíaco y cerebral por las
formas R(+) es mayor, y la afinidad de los receptores diferentes al canal de sodio,
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especialmente los canales lentos de K+ y de Ca++, por la molécula de anestésico local está
muy influenciada por su forma iónica y por su forma isomérica. De tal forma que las
reacciones adversas de toxicidad sistémica son más frecuentes, más severas y más duraderas
cuando el paciente ha sido expuesto a las formas protonadas (+) de un isómero R de un
anestésico local.
Por definición, los efectos que ocasiona una dosis efectiva de anestésico local sobre una
membrana excitable son reversibles. Sin embargo, se ha descrito que concentraciones muy
altas del anestésico local pueden ocasionar un daño en los axones que previamente estaban
sanos, como sucede con el déficit neurológico transitorio que se asocia con el uso de
Lidocaína al 5 % en la anestesia subdural, y que los axones sometidos a estímulos lesivos
(isquemia o enfermedad degenerativa) pueden sufrir lesiones permanentes, aún con las
concentraciones que se usan habitualmente en la práctica clínica. También, se ha descrito que
la infiltración con Bupivacaína de los puntos gatillo para el tratamiento de los síndromes
miofasciales puede ocasionar necrosis de las miofibrillas, hecho que no ha sido observado
con Lidocaína. Se ha postulado que estos daños de los tejidos nervioso y muscular pueden
ser provocados por una disminución de la energía intracelular hasta niveles que
comprometan su viabilidad.
La anestesia local o regional consiste en inyectar una solución de anestésico local lo más
cerca posible del tejido nervioso cuya transmisión queremos interrumpir.
La anestesia loco-regional se clasifica según el tejido nervioso que es sometido a la acción del
anestésico:
• Bloqueos centrales: actúa sobre las neuronas y los axones de la médula espinal y de
los ganglios sensitivos; por ejemplo, subdural, epidural y caudal.
• Bloqueos de plexos: actúa sobre los axones contenidos en los troncos nerviosos;
por ejemplo, plexo cervical, plexo braquial, plexo lumbar, etc.
• Bloqueos periféricos: actúa sobre los axones contenidos nervios periféricos; por
ejemplo, los nervios ciático, femoral, safeno, radial, mediano, cubital, trigémino,
facial, etc.
• Anestesia local: Actúa sobre las fibras nerviosas terminales y los corpúsculos de las
terminaciones nerviosas libres; por ejemplo la anestesia tópica en las mucosas, la
infiltración en el tejido subcutáneo y por absorción en la piel de una crema (EMLA).
Las técnicas de anestesia regional buscan acortar la distancia que debe recorrer el anestésico
local desde el tejido donde fue inyectado hasta su sitio de acción. Durante su recorrido el
anestésico local debe atravesar varias estructuras, entre otras:
• Las fascias que separan al tejido del paquete vasculonervioso.
• Los tabiques que separan el nervio de los vasos sanguíneos
• El epineuro.
• El perineuro.
• El endoneuro
• La membrana celular del axón.
Velocidad de difusión
La velocidad con la cual el anestésico local viaja desde el sitio de inyección hasta el sitio de
acción puede ser explicada mediante la ecuación de Fick, que plantea lo siguiente: “La
velocidad de la difusión (dQ/dt) de una droga a través de una membrana biológica en estado estable es
directamente proporcional al coeficiente de difusión de la droga en la membrana (D), al coeficiente de partición
de la droga entre su fase líquida y membranosa (K), al gradiente de concentración (∆C) y al área de la
membrana (A), e inversamente proporcional al espesor de la membrana (δ) (dQ/dt ≈ -D K ∆c
A/ δ) ”.
Esto quiere decir que el anestésico local inicia su efecto clínico más rápidamente si tiene un
pKa cercano al pH fisiológico, y si se inyecta en un alto volumen y con una mayor
concentración. También quiere decir que la velocidad será lenta si la aguja que lo inyecta
queda muy distante del nervio, o debe atravesar capas mas gruesas, o si el anestésico es
menos liposoluble. Al principio, el gradiente de concentración entre los dos sitios tiende al
infinito y la velocidad de difusión es rápida. Pero, poco a poco, la diferencia va
desapareciendo, hasta que el gradiente es cero, momento en el cual se logra la concentración
máxima dentro del axón.
En la clínica se observa que las fibras no se bloquean al mismo tiempo. Luego de administrar
un anestésico local, la pérdida de la función sigue, aproximadamente, el siguiente orden:
• Actividad vegetativa (vasomotricidad), por bloqueo de las fibras B.
• Sensibilidad al calor, por bloqueo de las fibas A delta y C .
• Sensibilidad al frío - vibratoria - mecánica – posicional, por bloqueo de las
fibras A gama .
• Sensibilidad táctil, por bloqueo de las fibras A beta .
• Actividad motora - sensibilidad a estímulo eléctrico, por bloqueo de las fibras A
alfa.
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Bloqueo diferencial
La penetración del anestésico local dentro del nervio es más veloz y mayor si su Pka es más
bajo y la concentración que se logra dentro del nervio es mayor si este es más liposoluble. El
anestésico local penetra en los troncos nerviosos y en los nervios desde afuera hacia adentro;
esto quiere decir que las fibras que están localizadas en la zona más exterior son bañadas por
el anestésico más prontamente y a una concentración más alta que las fibras que están
localizadas en el centro del nervio. También quiere decir que dentro de un nervio algunas
fibras pueden expuestas a una concentración inhibitoria mínima eficaz, mientras que en otras
fibras la concentración puede ser insuficiente para inhibir el potencial de acción. Aunque
cada tronco nervioso tiene una distribución peculiar de sus fibras, generalmente las fibras
más delgadas (neurovegetativas y sensitivas) se ubican en la periferia y las más gruesas
(motoras) en el centro del nervio, también llamado core. Por este motivo, cuando se aplica
un anestésico local que tenga un pKa alto y que sea poco liposoluble (como la Ropivacaína) a
una concentración baja (menor del 0,2%) es posible obtener un bloqueo simpático y del
dolor, sin provocar un bloqueo completo de la sensibilidad o de la función motora.
Cuando en el laboratorio de experimentación se expone una célula aislada que es bañada por
una solución que contiene una concentración constante de un anestésico local y se
despolariza a una frecuencia inferior a 0,5 Hz, se obtiene una nivel determinado de
inhibición del potencial acción (inhibición tónica); si mediante un marcapaso externo, se
aumenta la frecuencia de despolarización de esta célula, se observa que el nivel de inhibición
del potencial de acción va aumentando en la medida en que se aumenta la frecuencia de
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despolarización (inhibición fásica). Este fenómeno se conoce como bloqueo dependiente del
uso de frecuencia.
Cada tiene célula tiene su propia frecuencia de despolarización en estado basal, y esta
frecuencia se incrementa con el estímulo. En la clínica, el bloqueo dependiente de frecuencia
explica tres hechos importantes:
• Las fibras nerviosas periféricas que tienen frecuencia de despolarización más alta
captan más rápido algunos anestésicos locales.
• El periodo de latencia de un anestésico local puede acortarse aumentando la
frecuencia de despolarización del nervio que va a ser bloqueado, lo cual puede ser
logrado mediante el movimiento voluntario los músculos que inerva este nervio y
mediante el estimulo táctil repetitivo en la zona de la piel que corresponde a al
mismo nervio.
• El efecto clínico y la toxicidad de los anestésicos locales, especialmente de la
Bupivacaína y de la Ropivacaína, se incrementa al aumentar la frecuencia de
despolarización de las células, como sucede cuando las extremidades tienen actividad
muscular involuntaria, las neuronas tienen actividad convulsiva o el miocardio entra
en taquicardia o fibrilación.
Como ya se explicó, el canal de sodio, es el sitio donde se une la mayor parte del anestésico
local. Estos receptores se concentran en los nódulos de Ranvier de los axones mielinizados y
a lo largo de todo el axoplasma de las fibras C. En las fibras mielinizadas el estímulo se
transmite en forma saltatoria, con despolarizaciones sucesivas en los nodos de Ranvier. Los
troncos nerviosos están conformados por un conjunto de axones, que están recubiertos por
una membrana peculiar, el axolema, que envuelve el axoplasma. Los nervios periféricos,
están envueltos, además, por otra membrana adicional, llamada la vaina de Schwann. Cuando
las fibras tienen un recubrimiento de mielina, este se organiza en varias capas, a intervalos
regulares; estos intervalos son los nodos de Ranvier y son los sitios donde la membrana
celular del axón se pone en contacto con el espacio extracelular.
Para producir un bloqueo completo del impulso nervioso es necesario bañar con una
concentración efectiva de anestésico local varios nodos de Ranvier. Para interrumpir
completamente la propagación del potencial de acción se requiere disminuir más del 75% la
conductancia al sodio como mínimo en tres nodos sucesivos. La inhibición de uno o dos
canales deprime la intensidad y retrasa la velocidad del impulso, pero no inhibe
completamente su transmisión; cuando el anestésico local entra en contacto con una porción
estrecha del nervio, o la concentración del anestésico es baja, el potencial de acción se reduce
de manera paulatina y decreciente en cada nodo, pero no se interrumpe completamente el
paso del estímulo, y éste recupera su intensidad normal en el siguiente nodo. Como la
mayoría de los nervios periféricos contienen fibras mielinizadas, es importante bañar con la
solución de anestésico local al menos 15 mm de su longitud, para poder abarcar tres nodos
de Ranvier.
La importancia clínica de este hecho es evidente, pues explica porque los bloqueos que se
realizan con un volumen o con una concentración insuficiente ocasionan una anestesia
parcial o inadecuada.
Lo ideal seria que el anestésico local se limitara a ocupar los receptores en el nervio
periférico, y que después de abandonarlo fuera eliminado del organismo, sin afectar otros
tejidos. Infortunadamente, hasta ahora, esto es imposible. El estudio de la absorción,
distribución, biodegradación y eliminación de los anestésicos locales se rige por los mismos
principios farmacocinéticos que se aplican a todos los medicamento.
La migración del anestésico desde su sitio de acción hacia los tejidos desde donde puede ser
absorbido por la circulación, para que posteriormente se distribuya a los órganos encargados
de su metabolismo y eliminación, sigue el mismo camino que acabamos de describir, pero en
sentido inverso.
El anestésico local por si mismo es capaz de modificar el flujo sanguíneo del tejido donde
fue inyectado. Se han propuesto varios mecanismos para explicar este fenómeno:
• Aumento o disminución en la liberación local de sustancias vasoactivas.
• Bloqueo de las fibras terminales del sistema neurovegetativo, simpático y
parasimpático.
• Inhibición o estímulo de la concentración del músculo liso en las arteriolas, por
cambios en los segundos mensajeros, en la energía y en el calcio.
El resultado final depende de la suma y resta de estos cambios, y esta es otra característica
que diferencia a los anestésicos locales. Excepto la Cocaína y la Ropivacaína, los demás
anestésicos aumentan el flujo sanguíneo local. La adición de un vasoconstrictor, como la
epinefrina, a la solución del anestésico que causa vasodilación, anula este efecto o incluso
puede inducir vasoconstricción, con lo cual se disminuye su absorción sistémica, se aumenta
la intensidad del bloqueo y se prolonga la duración de la acción. La concentración optima
para producir estos efectos es de 5 mcg de adrenalina por cada mililitro de la solución del
anestésico; es decir, 1 gramo de adrenalina por cada 200.000 mL de solución, ó una de
concentración de 1:200.000. Sin embargo, la adición de epinefrina a la Ropivacaína y a la
Cocaína, no reduce la absorción sistémica ni aumenta el tiempo de bloqueo, pero si pone en
riesgo de isquemia al tejido; por estos motivos, no hay preparaciones comerciales de
Ropivacaína con epinefrina, ni se recomienda su uso.
Naturalmente, la epinefrina que se inyecta en el tejido también se absorbe y ocasiona efectos
sistémicos. La adición de adrenalina puede ser peligrosa en los pacientes con angina de
pecho, hipertensión no controlada, arritmias cardíacas, insuficiencia útero-placentaria y en
tratamiento con inhibidores de la Mono-amino-oxidas (IMAO). Tampoco se recomienda su
uso para bloqueos en territorios con alto riesgo de isquemia y en anestesia regional
intravenosa.
Liposolubilidad
A mayor liposolubilidad, mayor penetración del anestésico en todas las membranas celulares
y por ende mayor permanencia en el tejido nervioso. El anestésico local se une a las
proteínas en muchos sitios: en el tejido donde fue inyectado, en el nervio, en los receptores
de la membrana celular del axón, en el plasma, en los órganos distantes al sitio de inyección y
en los receptores localizados en células diferentes al nervio periférico. El anestésico que se
une a las proteínas funciona como un depósito de droga en cada uno de estos sitios, pues
solamente pueden pasar las membranas ( para llegar hasta el nervio o hasta el endotelio y la
circulación sistémica) las moléculas de anestésico local que no se han ligado con las
proteínas. Esto quiere decir que a mayor porcentaje de unión con las proteínas, mayor
cantidad de moléculas del anestésico permanecen en estos sitios, y durante mayor tiempo se
mantiene una concentración efectiva en la cercanía de los receptores. Por tanto, la duración
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Farmacología de los Anestésicos Locales
La distribución del anestésico local en el cuerpo está determinada por su unión a las
proteínas y por el flujo sanguíneo a los órganos. Una vez que el anestésico local se encuentra
en la sangre, se distribuye entre el espacio extracelular (donde un porcentaje importante se
une a las proteínas plasmáticas), y el espacio intracelular (donde otro porcentaje importante
se une a las proteínas de todas las células sanguíneas. Como los eritrocitos son la porción
más importante, la mayoría del anestésico se une a ellos. Queda una pequeña porción del
anestésico local en forma libre, es decir sin unirse a las proteínas.
Cada proteína tiene varios sitios donde puede unirse el anestésico local. Se sabe que la alfa1-
glicoproteína ácida tiene pocos sitios de enlace, pero que estos sitios tienen una alta afinidad
por las moléculas del anestésico local. En cambio, la albúmina es muy rica en sitios de unión,
pero la afinidad de esta proteína por las moléculas del anestésico es baja; el resultado es que
la mayor parte del anestésico se une a las moléculas de glicoproteína ácida.
La cantidad de anestésico que llega a las diferentes células del cuerpo es directamente
proporcional al flujo sanguíneo que recibe cada órgano. No debe extrañar entonces que los
efectos sistémicos de los anestésicos locales se manifiesten principalmente en el cerebro y en
el corazón. También se observan efectos importantes en el músculo esquelético. Los efectos
directos del anestésico local sobre las células sanguíneas (plaquetas y leucocitos), sobre el
sistema nervioso autónomo y sobre algunas glándulas exocrinas y endocrinas pueden ayudar
a explicar algunos de los beneficios que se le atribuyen a la anestesia regional, sobre todo en
lo referente a la modulación de la respuesta al trauma quirúrgico y a la reducción de los
fenómenos tromboembólicos.
El estudio farmacocinético de los anestésicos locales revela que ellos pueden enmarcarse en
un modelo abierto de tres compartimentos. Luego de inyectar una dosis intravenosa de
anestésico local, la curva de concentración plasmática-tiempo muestra varias fases, con
pendientes diferentes: inicialmente, se observa una caída muy rápida, que corresponde a la
fase de redistribución en la sangre; la segunda fase, corresponde a órganos ricamente
irrigados luego, la pendiente se hace menos inclinada, lo cual corresponde a la redistribución
en los órganos menos irrigados; y finalmente, la pendiente es casi plana en su descenso y
tarda mucho en llegar a cero, lo cual se conoce como fase de eliminación.
La concentración plasmática de un anestésico está determinada primordialmente por dos
factores: volúmenes de distribución y aclaramiento plasmático. El primer factor depende de
la características fisicoquímicas del anestésico, especialmente la hidrosolubilidad, la
liposolubilidad y la unión a proteínas. El segundo factor depende de las vías metabólicas que
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ANESTESIA REGIONAL
Farmacología de los Anestésicos Locales
usa el medicamento y de la facilidad con la cual puede ser metabolizado, del flujo sanguíneo
hepático, de la función del hígado, de la tasa de filtración glomerular y del pH de la orina.
Cada sitio de inyección tiene una curva farmacocinética peculiar. Cuando se inyecta el
anestésico en un tejido ricamente irrigado, como las mucosas o el espacio intercostal, el pico
máximo de la curva muestra un mayor valor, este se logra más rápidamente y el tiempo que
se demora el anestésico en ser eliminado es más breve que cuando el anestésico se inyecta en
un tejido pobremente irrigado, como el tejido subcutáneo o el espacio subdural. La adición
de vasoconstrictor modifica estas curvas; generalmente retrasa y disminuye el pico máximo
de concentración del anestésico local y atenúa las pendientes en las fases de redistribución y
de eliminación. La magnitud de estos cambios depende de los siguientes factores:
• El tejido donde fue inyectado el anestésico.
• El tipo, la dosis y la concentración del anestésico local.
• El tipo, la dosis y la concentración del vasoconstrictor.
Los factores que determinan de manera predominante los coeficientes de partición de cada
uno de los agentes en los diferentes tejidos son la unión a las proteínas (en el plasma, en los
eritrocitos y en los tejidos) y el gradiente de pH entre el plasma y el agua de los espacios
extravasculares en cada órgano. Por ejemplo, el pH del agua en el intersticio pulmonar es de
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ANESTESIA REGIONAL
Farmacología de los Anestésicos Locales
mucho más ácido que el plasma (pH=6.7) y esto crea un gradiente que favorece el paso del
anestésico hacia el pulmón; algo similar sucede en el cerebro y el en corazón cuando han
estado sometidos a un estado de hipoperfusión, con lo cual se incrementa la toxicidad del
anestésico. Por otra parte, en el estómago y en el riñón se crea “una trampa iónica” que atrae
el anestésico hacia el jugo gástrico y hacia la orina, y lo secuestra en estos sitios; este
mecanismo puede proteger contra la toxicidad sistémica, pero su importancia no ha sido
aclarada. El mecanismo de trampa iónica también es muy importante para explicar el paso de
los anestésicos locales a través de la placenta y hacia el feto.
Los anestésicos locales se eliminan mediante su transformación a sustancias más polares, que
son fácilmente removidas por los riñones. En general, el organismo tiene enzimas de sobra
para metabolizar tanto los aminoesteres como las aminoamidas.
El metabolismo de los anestésicos locales está determinado por la estructura química de la
unión entre el anillo bencénico y la cadena hidrocarbonatada. Cuando esta unión se realiza
mediante un grupo éster, el metabolismo del anestésico se hace fundamentalmente en el
plasma y lo realizan las pseudo-colinesterasas plasmáticas. Cuando la unión se hace mediante
un grupo amino, el metabolismo se hace principalmente por oxidación en los microsomas
del hígado. Ambos tipos de anestésicos sufren una degradación espontánea dentro del
nervio, pero la contribución de este mecanismo a la eliminación del anestésico y a la
desaparición de su efecto carece de relevancia.
Aminoesteres
Los aminoesteres se metabolizan principalmente por hidrólisis del grupo ester. Esta
hidrólisis es mediada por las pseudocolinesterasas en el plasma y por las estearasas de los
eritrocitos. En el hígado también se llevan a cabo algunas reacciones hidrolíticas; estas
reacciones son extensas, muy rápidas y difícilmente saturables, excepto en los pacientes con
deficiencia de colinesterasas, en quienes una dosis habitual puede provocar efectos tóxicos
prolongados.
Pero, por otra parte, la Procaína y sus derivados (Cloroprocaina y Tetracaina) se degradan en
dos moléculas: dietil-amino-etanol y ácido para-amino-benzoico (PABA). Esta última
sustancia hace parte de muchos productos y medicamentos; como este metabolito
frecuentemente está implicado en reacciones de hipersensibilidad, se piensa que puede ser el
responsable de las reacciones alérgicas asociadas con la Procaína.
Aminoamidas
El metabolismo de las aminoamidas es más complejo y menos rápido, puesto que involucra
reacciones de la fase I (oxidación) y de la fase II (hidroxilación y conjugación). Además, es
probable saturar las enzimas y la tasa del metabolismo es limitada por el flujo y la función del
hígado, ya que el coeficiente de partición sangre/tejido es muy alto. Por estos motivos,
cuando se comparan con los aminoesteres, generalmente se encuentra que las
concentraciones plasmáticas son mayores, que existe mayor tendencia a acumularse con
dosis sucesivas y que las efectos tóxicos suelen ser mas prolongados.
La Prilocaína se metaboliza muy rápidamente; la Lidocaína y la Mepivocaina tienen una
velocidad intermedia; y la Ropivacaína, la Bupivacaína y la Etidocaína (en este orden) son las
que tienen el metabolismo más lento.
El metabolismo de las aminoamidas se realiza en varios pasos. Primero, se debe convertir la
base de amida en un ácido aminocarboxílico y en un derivado cíclico de la anilina;
usualmente, el metabolismo completo involucra la hidroxilación del fragmento que contiene
la anilina y la N-dealkilación del ácido aminocarboxílico. El metabolismo de la Lidocaína ha
sido meticulosamente estudiado, pues la medición de las substancias que resultan de este
proceso ofrece información muy sensible y altamente específica de la perfusión esplácnica y
del funcionamiento de los hepatocitos. Se sabe que el metabolismo se realiza
primordialmente en los microsomas, específicamente en el citocromo p450 IIIA.
Una porción pequeña (0.2 %) del anestésico se elimina a su primer paso por el riñón, y en el
10% se excreta en su forma original, a pesar de haber pasado por el hígado; el 90% restante
se elimina por la orina, en forma de metabolitos inactivos. La acidificación de la orina
incrementa la excreción renal del anestésico y de sus metabolitos.
Todos los anestésicos son moléculas pequeñas que pasan por los filtros de hemodiálisis y de
hemodiafiltración. Estos recursos han sido empleados para tratar la toxicidad sistémica
ocasionado por las aminoamidas de larga acción en personas con función renal normal y en
pacientes con falla renal crónica, quienes son más susceptibles a presentar estos cuadros por
varios motivos: disminución en la concentración de proteínas, anemia, desequilibrio
hidroelectrolítico, aumento en la sensibilidad de los receptores y reducción en las tasas de
eliminación.