08 de marzo del 2018

18. Dislipidemias
Definición
Dislipidemia. Defecto en el metabolismo de las apolipoproteínas que llevan a alteraciones en las concentraciones plasmáticas de sus
componentes lipídicos con una elevación del riesgo cardiovascular asociada. Desde un punto de vista bioquímico se define como un aumento
de LDL, triglicéridos o lipoproteínas sobre el percentil 90% o HDL o lipoproteína A1 bajo el percentil 10% de la población general.
Prevención cardiovascular. Conjunto de medidas no farmacológicas y farmacológicas orientadas a reducir la probabilidad de un evento
cardiovascular. Puede ser primaria si es que no ha ocurrido un evento cardiovascular o secundaria cuando ya ha habido alguno.
Enfermedad coronaria prematura. Ocurre en hombres menores de 55 a 60 años y mujeres menores de 65 años. Se asocia a alteraciones
familiares del metabolismo de las lipoproteínas.

Importancia
Patología frecuente en el ámbito ambulatorio. Relevante para el internista para evaluar y estimar el riesgo de enfermedad cardiovascular y
poder establecer medidas de prevención primarias y secundarias.

Epidemiología
- La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muertes en Chile y el mundo desarrollado.
- ENS 2016-2017. Mostró una prevalencia poblacional de colesterol total elevado 28% y LDL elevado 5%. HDL bajo 46%. Triglicéridos
elevados 36%. Significativamente mayor hipertrigliceridemia en hombres y HDL bajo en mujeres. Síndrome metabólico 40% población.
Riesgo cardiovascular alto 25%, moderado 25% y bajo 50%.

Fisiopatología
A. Lipoproteínas. Los lípidos como el colesterol y los triglicéridos son insolubles en el plasma. Es por esto que circulan unidos a lipoproteínas
para llegar a los tejidos donde cumplen múltiples funciones: aporte energético, producción de hormonas esteroidales, formación de
membranas celulares, formación de ácidos biliares y depósitos de lípidos. Las lipoproteínas están compuestas por proteínas, fosfolípidos,
triglicéridos y colesteroles esterificados y no esterificados. Se clasifican en subclases según sus características fisicoquímicas: densidad y
tamaño, con una relación inversa entre ellas:
- Quilomicrones. Partículas de gran tamaño que transportan lípidos absorbidos de la dieta, 95% triglicéridos del intestino. Se asocian a
múltiples apolipoproteínas.
- VLDL (Very low densiy lipoproteín). Lipoproteínas de muy baja densidad que transportan triglicéridos endógenos desde el hígado.
60% triglicéridos y el resto colesterol. Asociados a apolipoproteínas B-100, C-III y E.
- LDL (Low density lipoprotein). Lipoproteínas de densidad baja que transporta ésteres de colesterol fundamentalmente. Asociados a
ApoB100. Provienen del metabolismo de VLDL. Sus subclases pequeñas y densas son las más asociadas al rol aterogénico.
- HDL (High density lipoprotein). Lipoproteínas de densidad alta mayor contenido de proteínas y fosfolípidos, 20% colesterol y 5%
triglicéridos. Se encargan del transporte reverso de colesterol desde tejido periférico. (ApoA1)
B. Metabolismo. El metabolismo de las lipoproteínas puede ser clasificado en dos vías: exógena y endógena. Cualquier alteración de los
receptores o las enzimas involucradas llevará al desarrollo de diferentes clases de dislipidemias.
Vía exógena. El colesterol y ácidos grasos son absorbidos a nivel intestinal. La regulación de la cantidad de colesterol absorbido es desconocida. En el
enterocito los ácidos grasos de unen a glicerol para formar triglicéridos y el colesterol es esterificado por AcetilCoA. Ambos son
ensamblados en quilomicrones al interior del enterocito, principalmente con ApoB48, esta permite el ensamblaje y evita que se una al
receptor de LDL evitando su clearence precoz. Los quilomicrones viajan por la vía linfática hasta el conducto torácico y posteriormente al
torrente sanguíneo. Una vez en el plasma se agrega ApoC2 el cual es un cofactor de permite la acción de la lipoprotein-lipasa (LPL) presente
en los tejidos periféricos, generando hidrolisis de los triglicéridos, lo cual libera ácidos grasos para las funciones celulares. Finalmente, los
quilomicrones remanentes son removidos de la circulación por el hepatocito por su alta afinidad a ApoE.
Vía endógena. Durante el ayuno el hepatocito sintetiza VLDL. En los tejidos periféricos la LPL (cofactor GPIHBP1 que la transporta al polo vascular)
hidroliza los triglicéridos y liberan ácidos grasos. Así las VDLD se van transformando en VDLD remanente o denominadas IDL depletadas de
triglicéridos. Estas pueden ser removidas de circulación por los hepatocitos y remodeladas por lipasas hepáticas para formar LDL.
Diferentes polimorfismos de las lipasas hepáticas pueden dar perfiles más densos y aterogénicos de las LDL. Las LDL contienen
mayoritariamente colesterol y ApoB100 que se une al receptor de LDL (receptor Apo B/E). La unión al receptor permite su ingreso a la
célula y liberación del colesterol, en la célula hepática producirán sales biliares y en células no hepáticas producirán hormonas, membranas
o se almacenarán. En su contraparte la enzima HMG CoA reductase es la encargada de sintetizar colesterol de novo al interior de la célula,
existiendo un balance y feedback negativo entre la síntesis de colesterol y la captura desde la circulación.
Transporte reverso. Existe una vía de transporte de colesterol desde los tejidos hacia el hígado para que sea excretado por la bilis basado en las HDL.
Las HDL son sintetizadas a nivel intestinal y hepática y derivadas del catabolismo de Qm y VLDL. La HDL al ser formada capta colesterol. La
enzima Lecitin Colesterol Aciltransferasa (LCAT) transfiere ácidos grasos desde los fosfolípidos de las células periféricas hacia el colesterol
libre de las HDL. El colesterol esterificado de las HDL es entregado a VLDL y LDL por acción de las proteínas de transferencia de ésteres de
colesterol (CETP) para su retorno al hígado y excreción biliar. La HDL residual, de mayor tamaño y contenido lipídico, también viajan a
hígado a entregar colesterol vía SR-BI, sin catabolismo terminal de ella por lo que puede continuar como HDL para captar más colesterol en
la periferia.
C. Aterogénesis. Múltiples factores contribuyen a la formación de placas de ateromas en arterias (coronarias, cerebrales, renales, aorta o
periféricas) como la dislipidemia, tabaquismo, disfunción endotelial, inflamación y factores inmunológicos. El endotelio es la capa celular
 que separa al torrente sanguíneo de factores trombogénicos subendoteliales. Regula el tono vascular, el crecimiento vascular y la
homeostasis del sistema circulatorio. La disfunción endotelial con deficiencia en la producción de óxido nítrico es uno de los pasos iniciales
en la aterogénesis y puede estar producida por dislipidemia, diabetes, HTA, tabaquismo.
El exceso de LDL no captado por tejidos periféricos se oxida y es captado por receptores scavengers de macrófagos endoteliales. Su acumulación
intracelular lleva a la formación de células espumosas y acumulación de lípidos en una placa inmadura de ateroma. Sobreviene inflamación
y daño oxidativo que llevan a la organización del ateroma con una capa fibrosa por diferenciación de células musculares lisa a fibroblastos.
Finalmente, el crecimiento e inflamación de esta placa de ateroma puede complicarse por disrupción de la íntima, mayor disfunción
endotelial, erosión de la placa y exposición de factor tisular con trombosis con accidente de placa. Se ha planteado que la PCR de alta
sensibilidad podría ser un biomarcador de inflamación y aterogénesis.

Clasificación
A. Dislipidemias primarias. Derivadas de un defecto genético en alguno de los receptores o vías enzimáticas que regulan el metabolismo de
las lipoproteínas. Se expresan clínicamente con cualquier patrón de dislipidemia (hipercolesterolemia aislada, hipertrigliceridemia aislada,
mixta, HDL bajo). Se asocian a un elevado riesgo cardiovascular a edades tempranas. Si bien representan un 4% de los pacientes con DLP,
están presentes en un 30% de los pacientes dislipidémicos con enfermedad cardiovascular.
Sospecha. Historia familiar de dislipidemia o enfermedad CV precoz Mujeres <65 años y Hombres < 55 años), dislipidemia severa en
paciente joven (Triglicéridos >500 o LDL > 200) y ante el hallazgo de depósitos lipídicos cutáneos o tendíneos al examen físico.
- Hipercolesterolemia poligénica. Es la más frecuente, caracterizada por mutaciones en múltiples genes relacionados con el metabolismo
del LDL, aumento síntesis de ApoB, alteraciones de ApoE2.
- Hipercolesterolemia familiar. Es la forma más severa de causa genética. Hay una mutación del receptor LDL-R. Se manifiesta con LDL
muy altos, enfermedad cardiovascular a edades tempranas. Si es homocigota, la expectativa de vida es menor a 20 años. Respuesta
discreta a estatinas.
 - Dislipidemia familiar combinada. Alta producción de ApoB100 hepática, lo que genera un fenotipo variable (hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia o mixta). La más asociada a enfermedad cardiovascular precoz. Buena respuesta a estatinas.
- Hipertrigliceridemias familiares. Al menos 5 subtipos. Producción de triglicéridos >500 (poligénica) y > 1000-2000 (monogénico). Tienen
más riesgo de pancreatitis aguda.
- Disbetalipoproteinemia. Polimorfismo ApoE2 con acumulación de remanentes LDL y Qm. Se elva ELE y triglicéridos. Generan depósitos.
Patrón EFP característico, responde bien a fibratos. Cursan con daño vascular precoz.
- Hipoalfaproteinemia. Aproximadamente un 50% de los HDL bajos dependerían de polimorfismos de las proteínas involucradas en el
metabolismo de HDL: LCAT, CEPT, ApoA1. Los niveles de HDL se explican en > 90% de los casos por un incremento en las lipoproteínas
ricas en TG y un 10% por alteraciones primarias en el metabolismo de las HDL. El diagnóstico es planteado cuando hay HDL bajos,
antecedentes familiares de DLP y enfermedad cardiovascular precoz. Su tratamiento es cambios en el estilo de vida, fibratos y ácido
nicotínico.
B. Dislipidemias secundarias. Dislipidemias más frecuentes (96%). De origen multifactorial con componente poligénico, asociado
principalmente a factores adquiridos como dieta, estilo de vida, consumo de OH, tabaquismo, fármacos (corticoides, estrógenos,
andrógenos, tiazidas, TARV: inhibidores proteasa), enfermedades (Síndrome nefrótico, hipotiroidismo, diabetes, obesidad, colestasia) u
otros. Pueden clasificarse de acuerdo a su perfil de presentación:
- Hipercolesterolemia aislada. Elevación de colesterol LDL (colesterol total >200 y Triglicéridos <150). Asociada a dieta rica en grasas
saturadas. Puede asociarse a uso de tiazidas, andrógenos, progestágenos y anabólicos, hipotiroidismo, síndrome nefrótico y colestasia.
Ante factores de riesgo sospecha hipercolesterolemia familiar o dislipidemia familiar combinada.
- Dislipidemia mixta. Aumento de VLDL y LDL con aumento de remanentes pequeños y densos (Colesterol total >200 y Trigliceridos
>150). Comparte factores predisponentes dietéticos como grasas saturadas, azucares, OH, tabaco. Puede desarrollarse con inhibidores
de la proteasa, hipotiroidismo o ERC. Ante factores de riesgo sospecha dislipidemia familiar combinada o disbetalipoproteinemia.
- Hipertrigliceridemia aislada. Aumento de VLDL y Qm (Colesterol total <200 y Trigliceridos >150 pero bajo 500 habitualmente). Asociada
a consumo de azúcares, grasas y alcohol. Especialmente presente en pacientes diabéticos y obesos. Puede ser inducida por corticoides,
tiazidas, estrógenos y beta bloqueo. Ante factores de riesgo o elevaciones sobre 500 sospechar hipertrigliceridemia familiar o
dislipidemia familiar combinada.
- HDL bajo. Se define como HDL<40 en hombres y > 50 en mujeres. Tiene un componente genético importante. Se asocia a consumo de
tabaco, sedentarismo y consumo de ácidos grasos trans. Puede ser producido por andrógenos. Ante factores de riesgo sospechar
hipoalfalipoproteinemia familiar.

Evaluación clínica
A. Etiología de la dislipidemia
Anamnesis. Búsqueda de comorbilidades asociadas y consumo de fármacos. Caracterizar la dieta buscando consumo de grasas saturadas
en carnes rojas y lácteos, grasas trans en margarina y pastelería, grasas monoinsaturadas benéficas en aceite de oliva, canola y grasas
poliinsaturadas Omega 3 y frutos secos. Consultar consumo de azúcares refinadas, fibras (reducen LDL), actividad física, hábitos de
consumo de alcohol y drogas como cocaína. Buscar antecedentes familiares de alteración de los lípidos y enfermedad cardiovascular.
Examen físico. Buscar depósitos lípidos como xantelasmas, arco corneal, depósitos eruptivos o tuberosos en estructuras tendíneas, codos,
rodillas, palmas, los cuales son sugerentes de trastorno familiar. Signos de resistencia a la insulina como acantosis nigricans y acrocordones.
Examen físico general y segmentario para buscar enfermedades asociadas (ERC, síndrome nefrótico, ERC).
B. Impacto cardiovascular
Anamnesis. Historia personal de ECV como angina, disnea, ACV, claudicación de extremidades. Historia familiar de enfermedad
cardiovascular precoz (hombres < 55-60 años/mujeres < 65 años). Otros factores de riesgo cardiovascular conocidos como obesidad,
diabetes, tabaquismo, HTA y patologías asociadas con enfermedad cardiovascular precoz como VIH, LES, AR, consumo de cocaína, ERC.
Examen Físico. Medir la presión arterial, circunferencia abdominal e IMC. Buscar soplos carotídeos, cardiacos, abdominales o en otros
territorios según sospecha. Evaluar los pulsos.
C. Impacto en otros parénquimas
Evaluar antecedente de pancreatitis, ictericia, hepatomegalia u otros.

Diagnóstico
Perfil lipídico. Método diagnóstico para las dislipidemias determinando concentraciones de lípidos y comparados contra población de
referencia. Se definen como un aumento de LDL o triglicéridos sobre el percentil 90% o HDL bajo el percentil 10% de la población general. Se
mide posterior al ayuno de 8 a 12 horas colesterol total, triglicéridos y HDL y se estima el LDL mediante la fórmula de Friedwald (LDL=Colesterol
total - HDL - Tg/5), la cual refleja los niveles de LDL ante niveles de triglicéridos bajo 400. Si están sobre 400 solo puede determinarse el
colesterol no-HDL. Valores normales. Colesterol total < 200 mg/dl, Triglicéridos < 150 mg/dL, HDL > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dL en
mujeres, LDL < 70-160 mg/dL variando según el riesgo cardiovascular, colesterol no-HDL < 100-190 mg/dL según riesgo cardiovascular.
Estudio etiológico.
- Diabetes mellitus. Glicemia de ayuno, HbA1C, TTOG.
- Hipotiroidismo. TSH.
- Insuficiencia renal/ Síndrome nefrótico. Creatinina, albúmina, proteinuria.
- Colestasia. Pruebas hepáticas.
- Apoproteínas. Técnica compleja. Pueden medirse cuando se sospecha dislipidemia familiar.
 Tamizaje. Podría realizarse tamizaje de dislipidemia en pacientes sobre 20 años y cada 5 años (ATPIII) o en pacientes hombres >35 años y
mujeres >45 años cada 5 años (ACP). Siempre pedirlo con enfermedad cardiovascular, DM, obesidad, HTA, fumadores, historia familiar,
enfermedad crónica inflamatoria (AR, LE; VIH, EII), ERC y medirlo periódicamente cada 1 a 2 años.

Estratificación de riesgo
En primer lugar, se consideran de alto riesgo cardiovascular a quienes tengan:
- Enfermedad cardiovascular ateroesclerótica documentada (IAM, SCA, PCI, CABG, TIA, ACV, EAO o ateromatosis documentada en
imágenes)
- Diabetes mellitus con daño de órgano blanco como proteinuria u otro factor de riesgo agregado (TBQ, HTA, Dislipidemia).
- Enfermedad renal crónica etapa IIIb a V (ClCr<30 ml/min) o albuminuria >30 mg/g
- Hipertensión arterial resistente
- Dislipidemia severa con colesterol LDL > 190 mg/dl
- Riesgo cardiovascular estimado >10% a 10 años.
En quienes no tengan estos elementos clínicos se considera estimar su riesgo cardiovascular a 10 años. Existen múltiple metodologías para
la estimación del riesgo cardiovascular. Se recomienda utilizar ecuaciones validada en la población a trabajar o al menos armonizadas. La
AHA/ACC, ESC/EAS, ATPIII y guía chilena Minsal recomiendan diferentes scores como Framingham, ATPIII, Framingham modificado, QRISK,
Raynolds y Euro-SCORE. Se debe considerar que todos ellos han sido realizados en poblaciones diferentes y con factores de riesgo y outcomes
ligeramente diferentes. Al ser validados individualmente de forma prospectiva ninguno logra una clara superioridad en el AUC para predecir
eventos o mortalidad cardiovascular, siendo limitado en todas ellas. En su última guía clínica (2013) la AHA/ACC recomienda el uso de Pool
CohortEcuations, la cuales fue creada a partir de 5 cohortes longitudinales, incluyendo Framingham y amplía los outcomes cardiovasculares
(IAM, muerte por causa coronaria y accidente cerebrovascular fatal y no fatal). Podría sobreestimar el riesgo. Particularmente la guía Minsal
recomienda utilizar Framingham adaptado a población chilena, sin embargo, se debe considerar que este no ha sido validado
prospectivamente y se ha argumentado que podría subestimar el riesgo cardiovascular.
Adicionalmente la guía chilena recomienda considerar el antecedente de enfermedad cardiovascular prematura en la familia o criterios de
síndrome metabólico para aumentar una categoría a lo previamente estimado.
Con respecto a la clasificación se ha intentado simplificar el número de categorías según e riesgo cardiovascular a 10 años. La guía chilena
establece como riesgo cardiovascular alto >10%, moderado 5-9% y bajo menor a 5%. La AHA/ACC y NICE han propuesto simplificarlo a alto y
bajo con un corte de 7.5% y 10% respectivamente. La guía ESC/EAS mantiene su clasificación en cuatro grupos como muy alto (10%), alto (5-
10%), moderado (1-5) y bajo (<1%).

Tratamiento
A. Principios.
- El diagnóstico de dislipidemia, así como la meta de su tratamiento son conceptos dinámicos, que varían según el riesgo cardiovascular del
paciente individual. Existen múltiples formas de establecer los niveles de riesgo y las metas de tratamiento para estos.
- El objetivo primario es el colesterol LDL debido a su relación lineal con los eventos cardiovasculares y a la evidencia en RCT que muestra
que la reducción de sus niveles se traduce en disminución de dichos eventos.
- No se ha demostrado en RCT que el incremento del HDL o reducción de triglicéridos se asocie a una reducción de los eventos
cardiovasculares más que de una manera observacional.

B. Metas. Tradicionalmente las metas de tratamiento son basadas en niveles de colesterol LDL de acuerdo al riesgo cardiovascular basado en
factores de alto riesgo o estimados a partir de calculadores. Esta estrategia se mantiene recomendada en la guía chilena (algoritmo
adjunto) y ESC/EAS. Sin embargo, debe considerarse que los resultados beneficiosos cardiovasculares no han sido logrados por metas
alcanzadas de colesterol precisamente, sino más bien por dosis administradas de estatinas y estratificados por el grado de reducción del
 colesterol alcanzado. Adicionalmente, la estrategia basada en metas podría subtratar o sobretratar a algunos grupos de pacientes. Es por
esto que la AHA/ACC el 2013 propusieron un enfrentamiento más apegado a la evidencia disponible.
C. Medidas no farmacológicas.
Dieta. Se basa en disminuir el consumo de ácidos grasos trans y grasas saturadas. Se recomienda disminuir el contenido de grasas de la dieta a <30%
con 7% grasas saturadas y Colesterol 200-300 mg/día. Basado en limitar los lácteos, evitar margarinas hidrogenadas (incluyendo productos
de pastelería), evitar carnes de cerdo, vacuno, cordero y embutidos. Consumir pescado 1-3 veces por semana, aumentar el consumo de
cereales integrales, legumbres y frutos secos. Aumentar el consumo de frutas y verduras (5-6 porciones al día), usar aceite de canola u
oliva. Actualmente no se recomienda limitar el consumo de huevo. Estas medidas se han asociado a una reducción de 10-20% del LDL a 3
meses con alta variabilidad interpersonal. Se ha asociado la dieta mediterránea (baja ingesta de grasas saturas como carnes rojas y rica en
frutas, verduras, granos enteros, legumbres, consumo isocalórico de nueces, semillas y aceite de oliva como principal fuente de ingesta
grasa, consumo moderado de lácteos y pescados) comparada con dieta hipograsa y la dieta DASH disminuyen el riesgo cardiovascular con
alta heterogeneidad en pacientes de alto riesgo, sin embargo, esto podría ser por su efecto sobre los lípidos.
Actividad física y baja de peso. Una reducción de la masa corporal 5-10% se asocia a una mejoría del perfil lipídico. Se recomienda ejercicio aeróbico
a 75% de la frecuencia cardiaca máxima (220-Edad) 3 a 5 veces por semana y suprimir alimentos de alto contenido energético. Un balance
energético de 300-500 kcal/día es suficiente para lograr una baja de peso.
Tabaquismo. Suspender el tabaco es una medida que se asocia a un aumento del colesterol HDL.
Fitoesteroles o fitoestanoles. Presentes en algunos productos lácteos. Reducen absorción de colesterol. Tendrían efecto en reducción del LDL, sin
mayores estudios en eventos cardiovasculares. No dar con ezetimibe por efecto similar.
Reducir consumo alcohol. Efecto sobre los triglicéridos.
D. Fármacos
Estatinas. Inhibidores del HMG-Coa reductasa lo cual disminuye la síntesis intracelular de colesterol y genera un up regulation de los receptores de
LDL con aumento de la captación periférica de LDL y disminución del LDL plasmático. Posee además mecanismos denominados
pleiotrópicos sobre la reducción del riesgo cardiovascular como estabilización de la placa de ateroma, efecto antiinflamatorio con
disminución de la PCR de alta sensibilidad, disminuye disfunción endotelial y disminuye trombogenicidad independiente de la reducción de
LDL. En cuanto a su eficacia reduce un 30-40% el colesterol LDL con la primera dosis, luego reduce 6% por cada duplicación de la dosis. Por
cada 25 mg/dl que se reduce el LDL con estatinas se reduce un 15% los eventos cardiovasculares mayores. En dosis altas reducen
Trigliceridos en un 10-30% y aumentan HDL un 5-10%. Su efectividad ha sido demostrada tanto en prevención primaria como secundaria,
múltiples escenarios clínicos y en pacientes en diálisis si bien reduce LDL su efecto cardiovascular no ha sido claro. La atorvastatina no
requiere ajuste renal, la rosuvastatina sí. Sus principales efectos adversos son a nivel muscular mialgias (solo dolor;5-10%), miositis (dolor y
CKx10;<0.1%) y radbomiolisis (dolor, CKx40 y falla renal). Este riesgo sería mayor en simvastatina y atorvastatina (lipofílicas) en dosis altas y
en su combinación con fibratos ya que compiten en citocromo, excepto fenofibrato. Pueden elevar transaminasas <2% pacientes, se
sugiere suspender si es >x3. Se recomienda medir CK y pruebas hepáticas basalmente y al seguimiento.

Terapia de alta intensidad Terapia de moderada intensidad Terapia de baja intensidad

Dosis diaria baja c-LDL en promedio ≥ 50% Dosis diaria baja c-LDL en promedio 30-50% Dosis diaria baja c-LDL en promedio ≤30%

Atorvastatina 40-80 mg Atorvastatina 10-20 mg Simvastatina 10 mg

Rosuvastatina 20-40 mg Rosuvastatina 5-10 mg Pravastatina 10-20 mg
Simvastatina 20-40 mg Lovastatina 20 mg
Lovastatina 40 mg
Pravastatina 40-80 mg

Ezetimibe. Inhibe la absorción de colesterol a nivel del receptor NPC1L1 del enterocito y secundariamente podría causar up regulation del receptor
de LDL. Tiene una eficacia modesta de reducción de LDL en un 15-25% y aumento del HDL 5-10%, sin efecto sobre los triglicéridos. Su
principal indicación es dislipidemias leves con intolerancia a las estatinas. Puede usarse en embarazo. Ha sido evaluado Ezetimibe 10
mg/día en combinación con estatinas para reducir el riesgo cardiovascular residual en prevención secundaria, agregando un beneficio 10-
20% reducción riesgo relativo adicional (SHARP;IMPROVE-IT). Su principal efecto adverso es la diarrea.
Fibratos. Agonistas de PPARα lo que aumenta la actividad lipolítica con aumento de la expresión de LPL y disminuye ApoCIII, disminuye la síntesis de
triglicéridos, disminuyendo ApoB100 y la secreción hepática de VLDL, aumenta la síntesis de ApoA1 y el HDL. Reducen triglicéridos 40-50%
y aumentan HDL 10%, con efecto de reducción sobre LDL de 10-15%. Uso mayoritariamente para el control de hipertrigliceridemias
severas, sin mayor beneficio en resultados cardiovasculares. Tiene metabolismo hepático y eliminación renal. Disponibles el fenofibrato
(200 mg 1 comp/día), ciprofibrato (100 mg 1-2 comp/día), bezafibrato (200-400 mg 1 comp/día) y gemfibrozilo (600 mg 1-2 comp/día), este
último contraindicado en combinación con estatinas. Alto riesgo de miopatía en combinación con estatinas, salvo fenofibrato. Puede elvar
transaminasas, producir dispepsia, colelitiasis y rash. Pudiera aumentar el riesgo de pancreatitis aguda. Contraindicados en embarazo.
Niacina (Acido nicotínico). Ligando del receptor PUMA-G. Disminuye la secreción de VLDL, aumenta la producción de ApoA1, aumenta actividad de
LDL, disminuye lipólisis en tejido adiposo y disminuye el catabolismo de HDL. Podría aumentar HDL hasta un 30%. Sin embargo, su mayor
efecto es a dosis suprafisiológicas (500-100 mg). Puede producir flushing por liberación de PG, hiperuricemis y crisis de gota, mala
tolerancia intestinal. Efecto poco claro cardiovascular.
Omega 3. Ligando de PPAR. Disminuye la síntesis de VLDL, aumenta la oxidación de ácidos grasos y disminuye los niveles de triglicéridos. Su efecto es
dosis dependiente, pero requiere 4 gr al día para disminuir 30-60% los triglicéridos. A estas dosis produce intolerancia gástrica y sabor a
pescado. Sin claro efecto en resultados cardiovasculares.
Inhibidores PSCK9. (Alirocumab y Evolocumab). PCSK9 es una proteasa hepática que se une al receptor de LDL y disminuye su acción biológica
llevándolo al interior de la célula y su degradación lisosomal. Su uso reduciría el colesterol LDL 50-60% e incluso una reducción adicional de
esta magnitud a pacientes usuarios de estatinas en dosis máxima. Su efecto cardiovascular a largo plazo aún no ha sido demostrado. Sería
de utilidad en pacientes intolerantes a estatinas, dislipidemias familiares severas y eventual reducción del riesgo cardiovascular residual.
Elevado costo.
Colestiramina. Secuestra y promueve excreción de ácidos biliares, por lo que aumenta la utilización de colesterol destinada a su reposición. Los
niveles disminuidos de ácidos biliares intrahepáticos inducen ↑ receptores de LDL. Reducen LDL 10-15%. Pueden aumentar triglicéridos.
Útiles en niños, edad fértil y lactancia. Efectos adversos frecuentes como náuseas, meteorismo, dolor abdominal, elevación de
transaminasas. Altera absorción de digoxina, warfarina y vitaminas liposolubles.
E. Seguimiento
Efectividad. Controlar perfil lipídico 6-8 semanas para evaluar la respuesta tratamiento. Si no alcanza las metas establecidas evaluar
adherencia a medidas no farmacológicas y farmacológicas, volver a chequear causas secundarias. Recontrolar en 4-12 semanas y si aún no
hay respuesta evaluar aumento de la dosis de estatina (si es que se puede), cambiar a una dosis de alta intensidad o agregar un segundo
fármaco (ej. Ezetimibe).
De acuerdo a guías AHA 2013, perfil lipídico de control se debe solicitar sólo para comprobar adherencia y motivar al paciente. No debería
alterar la dosis de estatinas indicada según riesgo establecido a priori.
Seguridad. Siempre interrogar por síntomas musculares y tolerancia del fármaco. Buscar posibles interacciones farmacológicas. Si bien se
miden CK y pruebas hepáticas al inicio de la terapia y al seguimiento habitualmente, no es una recomendación explícita en las guías
clínicas. Una elevación asintomática de CK no predice miositis o mayores complicaciones. Se sugiere suspender o cambiar la terapia con TA
>x3.
Ante miopatía por estatinas intentar establecer si los síntomas son asociados a estatinas según perfil temporal u otras comorbilidades. Si es
así, discontinuar estatinas. Una vez que se resuelvan los síntomas reiniciar estatinas con dosis menor, si recurre se puede intentar
nuevamente con dosis menor o cambiar estatina. Si los síntomas persisten > 2 meses después de discontinuar considerar otras causas:
hipotiroidismo, IRC, DHC, trastornos reumatológicos (Polimialgia reumática, Fibromialgia), miopatía esteroidal, déficit de Vit D,
enfermedades neuromusculares.

Pronóstico
- Implementando todas las medidas disponibles de prevención primarias y secundarias estas solo logran reducir el riesgo estimado en un 30
a un 40%. Se mantiene un riesgo cardiovascular residual variable por lo que los pacientes se deben mantener en seguimiento.
PREGUNTAS
1) ¿Qué estatinas hay que dar en la noche? The majority of cholesterol synthesis appears to occur at night, presumably reflecting the effects of a fasting state.
For this reason, it is typically recommended that the statins with shorter half-lives (ej: simvastatina) be administered in the evening or at bedtime. Un estudio
pequeño con atorvastatina (que es de vida media larga) no demostró diferencias al administrarlas en la mañana o en la noche. Lovastatin absorption is increased
by food, and it should be administered with the morning and evening meals.
2) ¿Qué son los efectos pleiotrópicos de las estatinas? Son los efectos independientes de los lípidos, dados por una reducción del riesgo CV más allá de lo
esperado para la reducción de C-LDL que logran. Tendría un rol en la prenilación de la proteína Rho-Kinasa, que participa en disfunción endotelial y
aterosclerosis, generando vasoconstricción arterial y de la célula muscular lisa. Además las estatinas disminuyen la actividad plaquetaria (pendiente ver si ese
efecto depende de los niveles de colesterol).También disminuye PA y eventos tromboembólicos. Efectos en otras enfermedades: osteoporosis, AR, LES,
esclerosis sistémica (↓Raynaud y úlceras digitales), SAAF (↓ pérdidas fetales al usar al tercer trimestre); en artrosis poco efecto. ↓ incidencia de algunos
cánceres.
3) ¿Se pueden usar estatinas en hígado graso? Sí, han demostrado ser seguros y se pueden usar con pruebas hepáticas alteradas.
4) Estatinas y disfunción cognitiva: RS Ann Intern Med. 2013;159:688-697. Published data do not suggest an adverse effect of statins on cognition; however, the
strength of available evidence is limited, particularly with regard to high-dose statins.
5) Qué hacer si paciente desarrolla miopatía por estatinas: recordar que el riesgo está aumentado al asociar otros fármacos metabolizados por citocromo P450
como gemfibrozilo, azoles, inhibidores de proteasa en TARV, fluoxetina y jugo de pomela. Por ello, primero intentar disminuir esas interacciones. Luego, se
puede cambiar por otra estatina con menos riesgo de miopatía (fluvastatina o baja dosis de rosuvastatina), disminuir dosis y también considerar uso en días
alternos. Finalmente, considerar ezetimibe o resina de intercambio. A la fecha, no se recomienda uso de coenzima Q10.
6) Colesterol no-HDL: normalmente se recomendaba utilizar en hipertrigliceridemias severas > 400 ya que ahí la fórmula para cálculo de C-LDL es muy inexacta.
Por lo tanto para guiar meta de tratamiento. Actualmente con las nueva guías no queda claro su rol.
7) Riesgo de PA con Tg > 1000???
8) Dislipidemia en DM: tienen = LDL total que no diabéticos pero con más cantidad de partículas densas y pequeñas. Mayor nivel de Tg y menos HDL por >
liberación de AGL. El objetivo debe ser la reducción primaria de LDL, aunque actualmente hay controversias al respecto en prevención primaria, ya que la
reducción de eventos no es mucha. En cuanto al HDL, más que el nivel de HDL lo más importante es la relación LDL/HDL.
9) Dislipidemia en VIH: los pacientes con VIH tienen 2 veces más riesgo de IAM que los no VIH, por el VIH en sí mismo y por la TARV asociada. Se hizo un studio
observacional en población VIH (J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;66(4):370-377). Buscaban evaluar prevalencia de DLP y otros factores de riesgo CV y
cumplimiento de metas objetivo de tratamiento (para DLP se basaron en guías ATPIII). Se demostró prevalencia alta pero un % significativo no estaba bien
tratado. No se sabe si las guías clínicas aplican para estos pacientes, lo importante es importante es saber que son población de más riesgo y hay que estudiar
recomendaciones al respecto, considerando también tipo de TARV que usan.
10) DLP en IRC: se recomienda tratamiento con estatinas para todos los pacientes con ERC > 50 años sin diálisis ya que en ellos disminuye la mortalidad y los
eventos CV (Rs Cochrane 2014). En < 50 años individualizar
considerando otros factores de riesgo (DM2, AVE, CC, riesgo > 10% a 10 años). En pacientes en diálisis, el inicio de estatinas no se ha visto que mejore outcome.
Si lo usaba de antes se mantiene. Existen grupos que apoyan fuertemente que la ERC es una condición de alto riesgo CV ateromatoso y algunas sociedades han
sugerido que debiera ser considerada como un equivalente coronario. En términos de manejo con hipolipemiantes que bajan el colesterol LDL, la evidencia
apoya el beneficio en pacientes prediálisis, pero no en caso en diálisis porque los eventos CV en este último caso no se deben exclusivamente a ateroesclerosis,
sino que se explican por otros mecanismos como cambios bruscos de volemia, alteraciones hidroelectrolíticas, etc Estudio 2014 muestra alta concordancia entre
recomendación KDIGO y guías de DLP de AHA/ACC. Otro estudio 2014 que muestra que score de calcio tendría mejor valor predictor de riesgo CV en estos
pacientes que el score de Framingham.
11) DLP en embarazadas: (Diabetes Care. 2014;37(5):1484-1493.) Se sabe que las DLP juegan un rol en embarazos complicados y se asocian a preeclampsia,
parto prematuro y GEG. Pero a la fecha no hay estrategias de manejo al respecto. En general las embarazadas tienen ↑ de VLDL, HDL y LDL debido al aumento
de la lipólisis por resistencia a la insulina. Estatinas serían no teratogénicas pero aún se está estudiando. The current evidence suggests a potential role for
abnormal maternal lipid metabolism in promoting excess fetal growth and adiposity but does not prove causality. Prior to embarking on the routine use of any of
these treatments, a number of further investigations need to be undertaken to fill major evidence gaps
12) ¿Qué recomiendan las guías europeas? Todavía recomiendan tratar en base a targets de C-LDL y no se basan sólo en evidencia de RCTs. Dan más opciones y
espacio a otro tipo de fármacos no estatinas.
13) Opinión sobre las nuevas guías de DLP:
- Las antiguas dejaban ventanas abiertas en prevención primaria sobre mejor forma de evaluar riesgo CV, sobre todo en mujeres. Además se agrega riesgo de
ACV al riesgo IAM (especialmente importante para mujeres y afroamericanos). Pero aún no hay recomendaciones específicas para IC sistólica o IRC en
hemodiálisis.
- En teoría ya no hay que controlar perfil lipídico. Pero puede ser importante en favorecer la adherencia y educación del paciente y asegurarse que está
cumpliendo con las indicaciones.
- Lo bueno que tiene es que está basada en evidencia dura disponible (RCTs).
- Está en veremos si efectivamente sobreestima el riesgo CV. Lo más malo de darle estatinas a alguien que no las necesita, a nivel individual, es que le aumenta el
riesgo de DM; pero incluso así, en paciente de bajo riesgo CV las estatinas confieren protección mayor que la que le puede dar el hecho de hacerse diabético. A
nivel poblacional, aumenta los costos en salud.
- Aún faltan estudios en el mundo “sub-desarrollado” para saber si en Chile también aplican estas guías.
- Persiste la duda sobre qué pasa con los fibratos, el ácido nicotínico, omega-3.
- Otras cosas nuevas de las guías: hay que evaluar el riesgo CV de los pacientes diabéticos. No tratar por metas implica que un paciente con C-LDL bajo debe
mantenerse bajo terapia con estatinas de alta potencia.
- En pacientes de riesgo CV intermedio considerar otros marcadores: Historia familiar (familiar de 1er grado; hombre < 55 o mujer < 65 años). PCR-us (> 2 mg/L),
CAC (> 300), ABI (0,9). ¿Debemos incorporar más de rutina el score CAC? Recomendación en contra de CIMT (grosor de la íntima media carotídea).
o ¿Qué hacer entre 20 y 39 años? Evaluar factores tradicionales de riesgo CV c/ 4-6 años y manejarlos.
o ¿Qué hacer en > 40 años que le da bajo RCV a 10 años? Calcularle RCV a 30 años si el paciente tiene 40-59 años y consejería de estilo de vida. Y repetir cálculo
de RCV a 10 años c/ 4-6 años.