NIVELES DE TACROLIMUS Y EVENTOS ADVERSOS, EN PACIENTE TRASPLANTADOS - RELACIÓN

DE LA VARIABILIDAD EN LA INTERPRETACIÓN Y NIVELES DE REFERENCIA EN LOS

LABORATORIOS DE INSTITUCIONES CON MAYOR NÚMERO DE PACIENTES.

Andrés Felipe Cepeda Urueña

Residente de tercer año
Toxicología clínica
Fundación Universitaria De Ciencias De La Salud
FUCS
Practicante – Medical Affairs Astellas farma Colombia
Febrero – marzo 2019
TITULO:
Niveles de tacrolimus y eventos adversos, en paciente trasplantados - relación de la variabilidad
en la interpretación y niveles de referencia en los laboratorios de instituciones con mayor
número de pacientes

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

A pesar del desarrollo de nuevos agentes inmunosupresores, la disfunción crónica del aloinjerto
(DCA) sigue siendo una causa importante de pérdida de órganos trasplantados.
Tradicionalmente, aunque la DCA se desarrolla de forma secundaria a dos procesos
establecidos ya conocidos como son la recurrencia de la enfermedad primaria o la toxicidad del
inhibidor de la calcineurina (CNI), existen datos que respaldan que la lesión inmunológica juega
un papel crucial en la patogénesis de la DCA.
Como los episodios de rechazo agudo (RA) son uno de los principales factores de riesgo; para el
desarrollo de DCA y de eventos adversos asociados (diarrea, hiperglicemia, temblor); el uso
óptimo de los CNI en los receptores de aloinjerto renal determina el equilibrio entre la
prevención del rechazo y la toxicidad. En los últimos años, tacrolimus (TAC) ha reemplazado
progresivamente a la ciclosporina (CSA) debido a sus menores tasas de efectos adversos y
potencia superior. El Tacrolimus tiene un índice terapéutico estrecho y su uso requiere una
titulación de dosis para individualizar el tratamiento. Por lo tanto, el monitoreo periódico de los
niveles mínimos de tacrolimus después del trasplante, utilizando concentraciones mínimas de
12 horas, se sugiere como una forma de seguimiento adecuada, para determinar la mejor
terapia posible en cada uno de los casos individuales de trasplante alrededor del mundo. (1)
A pesar de contar con un método de laboratorio que ya se encuentra validado y ampliamente
distribuido, la variación en las titulaciones como “valores normales” en algunas ocasiones son
difíciles de definir y en otras varían en relación interinstitucional, sin embargo se ha encontrado
que en algunas ocasiones dichos rangos establecidos por cada laboratorio como valores
normales están por debajo de los relacionados en la literatura en los cuales se presenta DCA o
incluso rechazo agudo del aloinjerto, por lo cual hay una estrecha relación entre los niveles
encontrados y la presentación de dichos eventos adversos. Igualmente dado el estrecho
margen terapéutico de esta molécula, la otra cara de la moneda, es decir la toxicidad no se
encuentra alejada de la perspectiva actual, siendo esta fuente de eventos adversos igualmente
prevalentes en pacientes en manejo con tacrolimus a nivel mundial. (2)
MARCO TEÓRICO
La inhibición de la vía biológica de la calcineurina-NFAT por la ciclosporina y el tacrolimus no es
específica de las células inmunes y puede provocar cambios tóxicos además de los efectos
inmunosupresores. Después del trasplante de riñón, estos pueden manifestarse como
nefrotoxicidad aguda o crónica. Para la forma aguda, es característico un trastorno
hemodinámico, generalmente reversible de la función renal, que es característico de este tipo
de presentación clínica. Los efectos nefrotóxicos crónicos de los inhibidores de calcineurina ya
están asociados con cambios irreversibles en la forma de fibrosis intersticial y atrofia tubular y
se consideran una causa importante de disfunción tardía de los riñones trasplantados. Una
medida importante en la prevención de estos cambios crónicos es el esfuerzo por reducir la
dosis de medicamentos tanto como sea posible y controlar cuidadosamente los niveles
plasmáticos para lograr una respuesta terapéutica efectiva. Sin embargo, esto en la práctica
clínica es notablemente difícil debido a diversos factores involucrados en la administración de
estos medicamentos como son: su farmacocinética variable, margen terapéutico estrecho y
susceptibilidad individual a sus efectos tóxicos, que generalmente están relacionados con
variabilidad y susceptibilidad genética.

Por lo tanto, los niveles séricos de inhibidores de calcineurina a menudo no se correlacionan

con la extensión del daño renal y la manifestación de toxicidad puede ser inespecífica o,
especialmente en los primeros meses después del trasplante, presentarse de manera
asintomática u oligosintomática; los efectos secundarios significativos asociados con la terapia
con ciclosporina y tacrolimus no solo afectan la función del injerto renal a largo plazo, sino
también la supervivencia de los pacientes. También son causa de co-morbilidad significativa. La
nefrotoxicidad por IC puede ser un problema clínico importante incluso en trasplantes de
órganos no renales y en muchas otras afecciones que requieren tratamiento con estos
fármacos (3)

Existe una relación directa entre la aparición de eventos adversos definidos como RA, DCA o
toxicidad de cualquier tipo (principalmente renal) con los niveles séricos del medicamento, sin
embargo, factores como los descritos y en especial los relacionados con la susceptibilidad
genética son los que generan mayor variabilidad entre los niveles, resultados clínicos, y valores
de referencia en laboratorio en los diferentes escenarios clínicos o de farmacovigilancia. (4)
Dado lo anterior es necesario en la práctica clínica definir estas variables que son de gran
impacto a la hora del seguimiento clínico de estos pacientes y su relación con el desarrollo de
eventos adversos a lo largo de la terapia.

El informe del Collaborative Transplant Study indicó que la supervivencia del injerto durante los
años 3 a 5 se correlacionó claramente con las concentraciones mínimas de tacrolimus en un
seguimiento durante dos años; la supervivencia del injerto fue inferior en pacientes cuya
concentración mínima a los 2 años fue menor a 5 ng/mL. Sin embargo, es necesario tener en
cuenta que es razonable predecir un mayor riesgo de RA y DCA en pacientes con mayor
variabilidad y niveles de tacrolimus mínimas de menos de 5 ng/mL (5).
Las causas de una mayor variabilidad intrapaciente de las concentraciones necesarias para
lograr un objetivo terapéutico en pacientes que reciben tacrolimus son: la falta de adherencia,
los factores genéticos, la interacción farmacológica, la diarrea, los alimentos como el jugo de
toronja, la sustitución o cambio de medicamento a su forma genérica y el tipo de ensayo
analítico de concentración de tacrolimus. (4)
Un estudio reciente realizado en 2016 (4) definió con claridad estas variables y encontró que la
mayor variabilidad valle y niveles de tacrolimus menores de 5 ng/mL están relacionados con
riesgo al RA y al DCA sin embargo este estudio descriptivo tiene una falla metodológica por la
baja muestra utilizada, sin embargo, sus resultados demuestran esta relación y la importancia
de los niveles en la aparición de estos eventos adversos.

A pesar de los avances en relación a la sobrevida del injerto durante 1 año en la última década
(6), los aloinjertos renales continúan deviniendo en rechazo de algún tipo (RA o DCA) a una tasa
del 3% al 5% por año después del primer año de trasplante (7). Las comparaciones indirectas
muestran que las dosis altas pueden aumentar los eventos adversos y las dosis bajas pueden
aumentar los episodios de rechazo agudo. Se ha introducido una dosis baja de tacrolimus en el
estudio Symphony y se definió como un umbral de 5 ng / ml (rango, 3 - 7) (8). El análisis de los
datos recogidos en El Collaborative Transplant Study (CTS) mostró que la reducción de la dosis
de inmunosupresión de mantenimiento después del primer año posterior al trasplante afectó la
supervivencia del injerto renal en pacientes con injertos de buen funcionamiento (5).

Los pacientes sin rechazo previo y buena función de injerto a 1 año después de la RT en los que
la dosis de inhibidores de la calcineurina se redujo durante el segundo año hasta alcanzar un
umbral determinado, mostraron una supervivencia inferior del injerto posterior. Esto sugiere
que la falta de inmunosupresión en pacientes con injertos que funcionan bien se asocia con un
riesgo significativo a largo plazo de pérdida de injerto (5). Opelz (5) informó un nuevo análisis
basado en los niveles mínimos de tacrolimus en el primer y segundo año postrasplante en
receptores de trasplante renal y el impacto del valor umbral sobre la sobrevida del injerto a los
5 años después del trasplante. Mostró que los niveles de TAC a 1 año por debajo de 5 ng / ml se
asociaron con una supervivencia del injerto significativamente inferior (p <0,001). En el grupo
de pacientes. con un injerto que funciona bien (creatinina sérica <130 mmol / L), los niveles
bajos de TAC se asociaron con una disminución en la proporción de pacientes que mantuvieron
una excelente función del injerto 5 años después del trasplante. La supervivencia del injerto
durante los años 3 a 5 se correlacionó con el nivel mínimo de tacrolimus de 2 años y fue inferior
en los pacientes cuyos niveles mínimos de 2 años Fueron <5 ng/mL. Estos datos indican que el
riesgo de inmunosupresión insuficiente durante la fase de mantenimiento es sustancial en
pacientes con trasplante renal.

En un estudio que buscaba evaluar la relación de los niveles con la sobrevida del injerto, se
confirmó el análisis de CTS de que una mejor función del injerto 5 años después del trasplante
se relacionó con niveles de tacrolimus más altos en el tiempo transcurrido tiempo después del
trasplante como se evidencia en la figura 1. En el transcurso del estudio se encontró que hubo
tendencia a aumentar los niveles de TAC a lo largo del tiempo en pacientes con niveles bajos en
el momento inmediatamente posterior al trasplante. No se encontraron diferencias en la
supervivencia del injerto y del paciente en los años 2 y 5 posteriores al trasplante según los
niveles de TAC o el tratamiento de inducción (9).

Figura 1. Sobrevida del injerto en relación con los niveles de tacrolimus a 2 años (a) y a 5 años
(b). comparando niveles mayores y menores de 5 ng/mL. Tomado de referencia (9)

Aunque muchos estudios han demostrado la relación. Entre los niveles bajos y la ocurrencia de
RA durante el período posterior al trasplante, existe un debate sobre el nivel objetivo óptimo
asociado con la incidencia más baja de AR y la toxicidad aceptable. Primeros estudios sobre el
tema no pudieron reflejar completamente la práctica actual porque sus niveles séricos objetivo
son mucho más altos. La Guía de práctica clínica de KDIGO define la dosis de TAC que alcanza
niveles mínimos de 12 horas en 10 (rango, 5 -15) ng/mL, que está relativamente en un amplio
rango terapéutico. Sin embargo, en estudios de TAC de dosis baja, los niveles mínimos objetivo
son entre 3 y 7 ng/ml (11). No solo los niveles medidos en periodos de 2 a 5 años posteriores al
trasplante se han visto asociados como factores de riesgo para el desarrollo de RA o DCA; es
más se ha relacionado que bajos niveles durante el primer mes posterior al trasplante es un
factor de riesgo importante pata el desarrollo de RA (10). Este estudio concluyó que mantener
los niveles de tacrolimus después del primer mes del trasplante en un valor > 8 ng/mL no solo
evita la aparición de RA, sino qe también minimiza los efectos tóxicos, en lugar de utilizar un
nivel mínimo como referencia para dirigir la terapia Figura 2.
Igualmente, en otro estudio se demostró de manera global que el efecto de los niveles bajos se
mantiene a través de todo el tiempo posterior al trasplante en relación a que los niveles
mínimos de TAC en sangre estaban asociados directamente con el desarrollo de eventos de RA
(12) Figura 3. Se debe reconsiderar la disminución en los niveles de TAC en sangre durante el
seguimiento posterior al trasplante, debido a su posible asociación con eventos de RA
derivados de la toxicidad que es otro factor independiente. Los niveles > 8 ng/mL previo a la
siguiente dosis son los más eficaces para prevenir los fenómenos inmunitarios. En posteriores
análisis, será necesario que se explore qué factores pueden estar relacionados con la
disminución del nivel de TAC, como los cambios en las marcas, el papel de la adherencia del
paciente y la minimización de la dosis dirigida por el médico.

Figura 2. Sobrevida del injerto en función del tiempo en paciente con niveles de tacrolimus
mayores y menores a 8 ng/mL. Tomado de referencia (11)

Figura 3. Sobrevida del injerto en relación a los niveles de tacrolimus a través del tiempo.
Tomado de referencia (12)
Ya se ha establecido la relación entre los niveles y la aparición de rechazo en pacientes bajo
régimen de tacrolimus, sin embargo, los niveles altos también están relacionados con la
aparición de eventos adversos, entre ellos la nefrotoxicidad que en muchas ocasiones también
se relaciona con la aparición de RA. Por eso es necesario definir la relación de desarrollo de
eventos adversos con la variabilidad existente en el seguimiento de los niveles de tacrolimus y
su impacto en la sobrevida y la adherencia al tratamiento por parte de los pacientes.
Uno de los factores asociados con esta variabilidad en los niveles y la respuesta clínica
observada, es la relacionada con la metodología utilizada en las pruebas de laboratorio para
determinar los niveles, al igual que la diferencia observada entre lo que se conoce como valores
de normalidad. Se han propuesto numerosos métodos analíticos para la detección de
autoanticuerpos. De estos, el inmunoensayo sufrió cambios importantes y radicales en los
últimos años debido al continuo desarrollo tecnológico que ha sido impulsado por una mayor
demanda de servicios algo que ya está ocurriendo en otros sectores de diagnóstico de
laboratorio moderno. Fundamentalmente, la evolución de los inmunoensayos corresponde a la
evolución de la tecnología de etiquetado de inmunoensayos. En el mundo, la técnica más
utilizada es la quimioluminiscencia con inmunoanálisis para determinar estos valores, esta
técnica es ampliamente utilizada en la detección de diferentes variables en enfermedades
autoinmunes o en patológicas o seguimiento de medicamentos que tienen base inmunológica.

El inmunoensayo quimioluminiscente (CLIA) es una técnica de inmunoensayo en la que la

etiqueta, es decir, el verdadero "indicador" de la reacción analítica, es una molécula
luminiscente. En general, la luminiscencia es la emisión de radiación visible o casi visible (k =
300–800 nm) que se genera cuando existe una transición de electrones de un estado excitado
al estado fundamental. La energía potencial resultante en el átomo se libera en forma de luz. En
espectrofotometría, la luminiscencia tiene una ventaja sobre la absorbancia en que la primera
es una medida absoluta, mientras que la última es relativa (13).

Se hace referencia a la quimioluminiscencia, porque el tipo de luminiscencia aplicada a las

técnicas de inmunoensayo generalmente identifica las reacciones químicas exergónicas como la
fuente de energía más adecuada para producir el estado excitado electrónico. El método
heterogéneo es el ensayo quimioluminiscente más ampliamente utilizado. Los métodos
quimioluminiscentes pueden ser directo (usar marcadores de luminóforos) o indirecto (usar
marcadores de enzimas).

La activación de estos sustratos requiere reacciones químicas o enzimáticas asociadas con la

reacción inmunológica. Por ejemplo, El uso de luminol y derivados de isoluminol como
etiquetas quimioluminiscentes depende del acoplamiento de la Inmunoensayo con reacciones
enzimáticas catalizadas por peroxidasa. Estas pruebas poseen una sensibilidad analítica
extremadamente elevada ciertamente superior a aquella que se pueden lograr por otros
métodos de inmunoensayo tales como RIA, métodos inmunoenzimáticos (ELISA) y
fluoroinmunoenzimáticos (FEIA), etc. Finalmente, esta técnica se utiliza para medir las
concentraciones séricas de hormonas, medicamentos, vitaminas, tumores, marcadores
tumorales, marcadores de enfermedades infecciosas, marcadores de daño miocárdico y
autoanticuerpos (13). Teniendo en cuenta lo anteriormente expuesto esta técnica permite
identificar claramente niveles tan pequeños como al nivel de nanogramos, con esta
consideración es importante conocer el tipo de técnica analítica utilizada ya que permite la
diferenciación adecuada y disminuye la variabilidad interpaciente y ayuda a un seguimiento
farmacológico adecuado.
METODOLOGÍA

Basándose en la información previamente suministrada, y en contraste con los hallazgos

encontrados durante la rotación en el reporte de eventos adversos de farmacovigilancia, se
decide realizar una búsqueda de la literatura en relación a la información, relacionada con la
aparición de eventos adversos y su relación con los niveles de tacrolimus, y hacer una
descripción de los hallazgos de farmacovigilancia, Incluyendo los eventos adversos registrados
en el rango de tiempo de Enero a Marzo, y una investigación documental de los diversos tipos
de técnicas utilizadas y los valores de referencia de los centros con mayor número de pacientes,
y así determinar las características la variabilidad interpaciente que existen a partir de datos de
programa de seguimiento de paciente y los datos obtenidos en farmacovigilancia, y a partir de
estos datos determinar acciones que puedan ser implementadas para mitigar la prevalencia de
eventos adversos, la tasa de rechazos de aloinjerto y la presencia de toxicidad a través de un
seguimiento adecuado de niveles de tacrolimus en la práctica clínica.

Se realizará la muestra de los resultados obtenidos de esta pequeña investigación en los

siguientes apartados de este documento, y se realizará una socialización por medio de una
presentación en power point a modo informativo, como prueba preliminar antes del desarrollo
de nuevos proyectos.
RESULTADOS
En la primera parte de esta investigación se realizó una búsqueda activa por medio de contacto
telefónico o por medio de correo electrónico a los diversos laboratorios de las instituciones que
se encuentran ligadas con el programa de seguimiento a paciente, a partir de esta información
suministrada se realiza una medición de mediana en relación a número de pacientes y a partir
de este dato, la mayor cantidad de instituciones con pacientes por encima de dicho valor
fueron tomadas en cuenta para posteriormente organizar una tabla con la información en
relación a tipo de técnica analítica utilizada para la detección de niveles y los valores de
referencia para cada uno de ellos.
Según los datos suministrados, existen 95 instituciones con al menos un paciente dentro del
programa de seguimiento de pacientes, teniendo en cuenta toda la población dentro del
programa existen 3679 repartidos en las diversas instituciones, haciendo relación a esta
información la mediana es de 38 pacientes por lo cual se toman en cuenta las instituciones con
mayor o igual a 38 en relación al número de pacientes para realizar la llamada telefónica.
Sin embargo, haciendo un análisis más exhaustivo de la muestra se considera que el 94% de los
pacientes está repartido en 23 instituciones principales de referencia y basado en eso se
considera realizar esta búsqueda en el mayor número de instituciones descritas, a partir de la
información suministrada en las llamadas y los datos recolectados se construyó una tabla con la
información de las técnicas y los valores de referencia. No fue posible la investigación de ciertos
sitios y es de aclarar que algunas instituciones no realizan el procedimiento y este es realizado
por otras instituciones, posteriormente los pacientes llevan esta información a los médicos
tratantes según los requerimientos específicos.
La llamada fue realizada por parte del residente directamente con la información obtenida de
internet sobre los números de contacto de cada institución, informando que el residente es
practicante de medical affairs y sobre la necesidad académica de esta información, en la
mayoría de los casos la información fue entregada por dicho personal de laboratorio.
A continuación, se presentan los resultados obtenidos del análisis de la información
suministrada por el programa de seguimiento de pacientes y los datos en relación a la técnica y
los valores de referencia para cada institución. En la tabla 1 se encuentra la lista de
instituciones que hicieron parte del análisis primario.
Tabla 1. Instituciones con más de 20 pacientes (94% del total) según información del programa
de seguimiento a pacientes y su relación con el número de pacientes.

Instituciones N. pacientes

Hospital San Vicente De Paul Fundación 405

Fundación Cardio Infantil 398

Fundación Valle De Lili 301

Colombiana De Trasplantes 290

Hospital Pablo Tobon Uribe 223

Ips Universitaria Clínica Leon XIII 219

Ips Sura 179

Nefron S.A.S 175

Centro Medico Imbanaco 149

Fundación Cardiovascular De Colombia 141

Hospital Cardiovascular Del Niño De Cundinamarca 125

Clínica Colsanitas Clínica Universitaria Colombia 121

Hospital Hernando Moncaleano Perdomo 118

Hospital Universitario San Ignacio 102

Fundación Clínica Shaio 98

Davita S.A.S. 83

Fundación Santa Fe Bogotá 82

Clínica Foscal 81

Clínica Santa Sofía Del Pacifico 34

Clínica De La Policía 30

Clínica Del Country 27

Sociedad De Cirugía De Bogotá Hospital De San José 27

Méderi Hospital Universitario Mayor 22

Total 3430
 Laboratorio Técnica Niveles de normalidad
Riñón e hígado Corazón
Inmunoensayo de 0 a 2 meses post-trasplante: 10- 0 a 2 meses post-trasplante:
Laboratorio de las
quimioluminiscencia 15 ng/mL 10-18 ng/mL
américas
por micropartículas > a 3 meses : 5-10 ng/mL > a 3 meses : 8-15 ng/mL
Niveles tóxicos : > 25 ng/mL
Riñón Hígado Corazón
Adulto y pediátrico Adulto Adulto
0-1 meses: 10-20
ng/mL
1-3 meses: 5-15
ng/mL
3-6 meses: 5-10
0-2 meses: 15-20
ng/mL
0-1 meses: 15-20 ng/mL
Inmunoensayo de > 6 meses: menor a
ng/mL 2-6 meses: 10-15
Idime quimioluminiscencia 5 ng/mL
1-3 meses: 10-15 ng/mL
por micropartículas Pediátrico
ng/mL > 6 meses: 8-10
0-1 meses: 12-15
> 3 meses: 5-12 ng/mL
ng/mL
ng/mL > 9 meses: 5-10
1-3 meses: 10-12
ng/mL
ng/mL
3-6 meses: 5-10
ng/mL
> 6 meses: menor a
5 ng/mL
Gómez Vesga (San
Inmunoensayo de Riñón Corazón
José)
quimioluminiscencia
Colsanitas 0-3 meses: 10-15 ng/mL 0-3 meses: 10-18 ng/mL
por micropartículas
IPS SURA > 3 meses: 5-10 ng/mL > 3 meses: 8-15 ng/mL
Inmunoensayo de 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Fundación Valle de
quimioluminiscencia para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
Lili
por micropartículas de trasplante
Quimioluminiscencia 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Fundación Clínica
con inmunoensayo para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
Shaio
estándar de trasplante
Inmunoensayo de 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Fundación Santafé quimioluminiscencia para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
por micropartículas de trasplante
Riñón Hígado
Adulto y pediátrico Adulto
0-1 meses: 10-20 ng/mL
1-3 meses: 5-15 ng/mL
Hospital Quimioluminiscencia 3-6 meses: 5-10 ng/mL
universitário Sn con inmunoensayo 0-1 meses: 15-20 ng/mL > 6 meses: 5-10 ng/mL
Ignacio estándar 1-3 meses: 10-15 ng/mL Pediátrico
> 3 meses: 5-12 ng/mL 0-1 meses: 12-15 ng/mL
1-3 meses: 10-12 ng/mL
3-6 meses: 5-10 ng/mL
> 6 meses: menor a 5 ng/mL
Colcán Inmunoensayo de Riñón Hígado Corazón
quimioluminiscencia 0-3 meses: 7-20 0-2 meses: 5-20 0-3 meses: 10-20
 ng/mL ng/mL
> 3 meses: 5-15 ng/mL > 3 meses: 5-15
por micropartículas ng/mL ng/mL
Niveles tóxicos del medicamento: > 25 ng/mL
Inmunoensayo de 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Fundación Cardio
quimioluminiscencia para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
Infantil
por micropartículas de trasplante
Colombiana de trasplantes remite a los pacientes ya sea a Colcán o a Idime, ellos realizan
Colombiana de
seguimiento a los pacientes por lo tanto los niveles de laboratorio no son específicos de
transplantes
estas entidades por lo cual pueden tener relación a los ya descritos para estas instituciones
Inmunoensayo de 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Hospital Pablo
quimioluminiscencia para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
Tobón Uribe
por micropartículas de trasplante
Hospital San Inmunoensayo de 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Vicente de Paul quimioluminiscencia para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
Fundación por micropartículas de trasplante
No existe ningún intervalo de valores normales. La relación está
Inmunoanálisis CMIA indicada con valores internacionales estándar (5-20 ng/mL) y se
Centro médico
Quimioluminiscente debe tener el resultado en consideración por diferentes variantes
Imbanaco
de partículas clínicas como la presencia o no de nefrotoxicidad y los cambios en
relación a la respuesta terapéutica
Riñón Hígado Corazón
0-3 meses: 7-20 0-3 meses: 10-20
Inmunoensayo de
IPS universitaria ng/mL 0-2 meses: 5-20 ng/mL
quimioluminiscencia
Clínica León XIII > 3 meses: 5-15 ng/mL > 3 meses: 5-15
por micropartículas
ng/mL ng/mL
Niveles tóxicos del medicamento: > 25 ng/mL
Fundación Inmunoensayo de Ajustes terapéuticos según lo reportado por los clínicos solo
Cardiovascular de quimioluminiscencia manejan valores de puntos críticos mayor a 20 ng/mL para
Colombia por micropartículas toxicidad y menor de 4 ng/mL para niveles infraterapéuticos.
Riñón Hígado Corazón
1-3 meses: 10-12 1-3 meses: 8-10 1-3 meses: 10-15
ng/mL ng/mL ng/mL
Inmunoensayo de
4-12 meses: 8-10 4-12 meses: 6-8 4-12 meses: 6-8
Clínica del Country quimioluminiscencia
ng/mL ng/mL ng/mL
por micropartículas
> 12 meses: 5-8 > 12 meses: 5-8 > 12 meses: 5-10
ng/mL ng/mL ng/mL
Niveles tóxicos del medicamento: > 25 ng/mL
Hospital
Inmunoensayo de 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Cardiovascular del
quimioluminiscencia para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
niño de
por micropartículas de trasplante
Cundinamarca
Hospital Hernando Inmunoensayo de 5-20 ng/mL toma de muestra 5 minutos antes de la siguiente dosis
Moncaleano quimioluminiscencia para lograr las concentraciones valle no hay diferenciación por tipo
Perdomo por micropartículas de trasplante
Riñón Hígado Corazón
0-3 meses: 7-20 0-3 meses: 10-20
Inmunoensayo de
ng/mL 0-2 meses: 5-20 ng/mL
Clínica de la Policía quimioluminiscencia
> 3 meses: 5-15 ng/mL > 3 meses: 5-15
por micropartículas
ng/mL ng/mL
Niveles tóxicos del medicamento: > 25 ng/mL
Méderi Hospital Inmunoensayo de Riñón Corazón
 Universitario quimioluminiscencia 0-3 meses: 10-15 ng/mL 0-3 meses: 10-18 ng/mL
Mayor por micropartículas > 3 meses: 5-10 ng/mL > 3 meses: 8-15 ng/mL

El tacrolimus es un medicamento de estrecho margen terapéutico, por ende, el monitoreo

continuo de sus niveles plasmáticos es fundamental a la hora de relacionarlo con la aparición de
eventos adversos, ya sea por falta de eficacia o toxicidad, sin embargo, hay factores derivados
de eventos adversos que pueden interferir en las concentraciones plasmáticas de este
medicamento a través del tiempo. Teniendo en cuenta lo anterior y la variabilidad ya conocida
por la revisión en la literatura de eventos adversos con la variabilidad de los pacientes, el
laboratorio, los valores de referencia y la técnica utilizada, se decidió realizar una búsqueda de
eventos relacionados con alteraciones de las concentraciones plasmáticas de medicamento
reportadas en los meses de Enero, Febrero y Marzo de 2019 con el fin de llevar a otro nivel los
hallazgos de farmacovigilancia y relacionarlo con los hallazgos del comportamiento del
laboratorio en los pacientes que usan tacrolimus en Colombia.
Se realizó una revisión del registro de la información obtenida de las bases de datos de
farmacovigilancia, y se obtuvo la siguiente información:
Se reportaron 59 casos de eventos relacionados con alteración en los niveles plasmáticos de
medicamento, ya sea con repercusión en relación a otro evento determinado e incluyendo a
aquellos que no tenían relación con otro evento adverso, ya que durante estos meses se
reportaban alteración en los niveles como eventos adversos, por lo que se generó en principio
el gap en relación a el seguimiento por niveles.
De los 59 reportes 42 de ellos estaban en relación al hallazgo de niveles plasmáticos bajos (71%)
Figura 4. El hallazgo más prevalente relacionado con los niveles bajos fue la presencia de
diarrea (n= 16 38%), se encontraron 10 casos de disfunción del injerto, en 5 de esos reportes la
disfunción del injerto se evaluó con la elevación sostenida de la creatinina que están
relacionados con bajos niveles plasmáticos, siendo este el de mayor impacto clínico Figura 5.
Otros 17 reportes se relacionaron con niveles elevados del medicamento, sin embargo llama la
atención que de estos reportes 5 se relacionaron con eventos adversos directamente
relacionados con el efecto tóxico de los inhibidores de la calcineurina; dos de estos reportes se
relacionaron con nefrotoxicidad, dos con hiperglicemia - cetoacidosis diabética y uno con
temblor distal Figura 6.
Todos los eventos adversos que se reportaron durante el tiempo de estudio estuvieron en
relación con el producto Prograf XL, en diferentes presentaciones, no hubo registro de uso de
tacrolimus en su forma de liberación inmediata, ni evidencia de uso de tacrolimus en otros
tipos de dosificación diferente a las establecidas como cada 24 horas según la información de
prescripción.
Figura 4. Relación de los eventos adversos y su relación con los niveles plasmáticos de
Tacrolimus.

Eventos adversos relacionados con niveles plasmáticos

de tacrolimus

Niveles elevados
29%

Niveles bajos
71%

Figura
Niveles bajos de tacrolimus < 5 ng/mL 5.
18

16

14

12

10

0
Diarrea Disfunción del injerto Disfunción renal Reporte de niveles bajos

Relación de los eventos adversos en quienes se documentaron niveles bajos de tacrolimus.

Figura 6. Relación de los eventos adversos en quienes se documentaron niveles altos de
tacrolimus.

Niveles elevados de tacrolimus > 10 ng/mL

14

12

10

0
Niveles elevados Nefrotoxicidad (aumento de CrP) Hiperglicemia Temblor distal

DISCUSIÓN
Las consecuencias de los eventos inmunes en la supervivencia del injerto son actualmente los
factores más ampliamente reconocidos en la medicina de trasplante. En este contexto,
mantener una vigilancia estricta del tratamiento es indispensable para lograr los objetivos
terapéuticos a largo plazo. Durante muchos años, la comunidad mundial de trasplantes ha
intentado minimizar la exposición a los inhibidores de la calcineurina debido a su probada
toxicidad. Sin embargo, actualmente no hay un inmunosupresor conocido que pueda controlar
más eficazmente la respuesta inmunitaria en este grupo de pacientes, y ahora se está
cuestionando su verdadera toxicidad (14).
En esta revisión se encontró que en Colombia en los centros donde se manejan pacientes
trasplantados existe una alta variabilidad en los niveles de referencia para tener en cuenta en
relación a los niveles de tacrolimus para seguimiento. Lo cual se relaciona con los hallazgos de
la literatura a nivel mundial (4). Dentro de los resultados encontramos que existe variabilidad
no solo en los niveles de referencia sino también en relación a la técnica utilizada. Incluso existe
variabilidad en los niveles en relación al tiempo desde que se ha realizado el trasplante; la
técnica más utilizada es la quimioluminiscencia con microparticulas, sin embargo, en este tipo
de técnica se utiliza un rango bastante amplio en relación a lo considerado dentro de la
normalidad, ya que el límite superior es 20 ng/mL y este estudio demostró que los niveles por
encima de 11 ng/mL se relacionaron con eventos adversos con efectos tóxicos como
hiperglicemia y nefrotoxicidad.
Los niveles de tacrolimus tienen una estrecha relación con la evaluación del paciente
trasplantado de órgano sólido como ya se ha demostrado previamente, en este estudio se
demostró que los niveles bajos del medicamento tienen efecto en la respuesta a la sobrevida
del injerto siendo los niveles bajos menores de 5 ng/ml los mayormente involucrados en los
episodios de rechazo/disfunción del injerto, por lo tanto un seguimiento adecuado de los
niveles es indicado en la terapia.
Un hallazgo que llama la atención es la presencia de niveles bajos en pacientes que
desarrollaron como evento adverso diarrea, aunque puede estar relacionado con el uso del
medicamento, otros eventos que se pueden relacionar con la aparición de diarrea son las
infecciones oportunistas especialmente por agentes infecciosos virales como el citomegalovirus
(CMV), y esto se relacionó con niveles bajos y episodios de rechazo, esto puede estar en
relación con el efecto de la absorción intestinal de tacrolimus y su metabolismo por CYP y P-gP
en el intestino.
Otro hallazgo relevante es el hecho de que en este reporte la mayoría de eventos adversos en
relación con niveles elevados fue solo su reporte como niveles elevados y no relacionado con
algún grado de toxicidad directa, sin embargo esto está en relación a que la información
utilizada es tomada de reportes que se toman directamente de la información suministrada
por los pacientes, en relación a lo anterior es importante tener en cuenta que los efectos
tóxicos del medicamento pueden verse a largo plazo y no siempre estar relacionados con
niveles elevados ya que estos se presentan incluso bajo niveles terapéuticos.

CONCLUSIÓN
El seguimiento terapéutico con niveles plasmáticos de inmunosupresores es una herramienta
primordial para lograr objetivos terapéuticos en pacientes con trasplante de órgano sólido, sin
embargo en Colombia existe una amplia variabilidad para el seguimiento en relación a los
valores de laboratorio, quienes toman niveles plasmáticos de referencia en un rango bastante
amplio teniendo en cuenta que este medicamento es de estrecho margen terapéutico, aunque
la literatura respalda estos rangos, en este estudio encontramos que la mayoría de eventos
adversos relacionados estaban en pacientes con niveles menores de 5 ng/mL y mayores de 11
mg/dL, por lo cual es necesario emplear estrategias en los clínicos para tener un seguimiento
más estricto de estos niveles, sin embargo, en los primeros meses posteriores a la realización
del procedimiento quirúrgico es necesario tener niveles un tanto por encima de los aquí
encontrados, igualmente es importante aclarar que en varias ocasiones solo hubo reporte de
niveles altos o elevados sin repercusión, ya sea disfunción del injerto o toxicidad, y esto amplia
más el hecho de que existe variabilidad interpaciente a la hora de analizar estos resultados.
Por lo anterior este estudio piloto es crucial para diseñar estudios que evalúan de manera
retrospectiva la aparición de estos eventos adversos a mayor escala, es importante tener un
rango entre 5 a 11 mg/dL en pacientes con más de 3 meses del procedimiento quirúrgico
aceptando niveles por encima de 8 ng/mL hasta 15 en los primeros 3 meses sin embargo esto
acompañado de un seguimiento clínico adecuado para estar atento a efectos tóxicos relevantes
como la nefrotoxicidad y la hiperglicemia que han sido los más prevalentes.
BIBLIOGRAFÍA

3. K. Krejci, T. Tichy, P. Bachleda, J. Zadrazil. (2010). Calcineurin Inhibitor–Induced Renal

Allograft Nephrotoxicity. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.;
154(4):297–306
4. Huang, C., Shu, K., Ho, H., & Wu, M. (2016). Higher Variability of Tacrolimus Trough Level
Increases Risk of Acute Rejection in Kidney Transplant Recipients.
5. Gerhard Opelz. Tacrolimus trough levels and kidney graft survival. Collaborative Transplant
Study Newsletter 1: (2014).
6. Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, et al. Improved graft survival after renal
transplantation in the United States, 1988 to 1996. N Engl J Med (2000); 342:605e12.
7. Pascual M, Theruvath T, Kawai T, et al. Strategies to improve long-term outcomes after renal
transplantation. N Engl J Med (2002); 346:580e90.
8. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced Exposure to Calcineurin Inhibitors in
Renal Transplantation. N Engl J Med (2007); 357:2562e75.

9. Žilinská, Z., Dedinská, I., Breza, J., & Laca, L. (2016). Impact of Trough Levels of Tacrolimus on
Kidney Function and Graft Survival in Short and Longer Periods after Renal Transplantation.

10. Aktürk, S., Erdoğmuş, Ş., Kumru, G., Elhan, A., Şengül, Ş., Tüzüner, A., & Keven, K. (2017).
Average Tacrolimus Trough Level in the First Month After Transplantation May Predict Acute
Rejection. Transplantation Proceedings, 49(3), 430-435

11. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical
practice guidelines for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl
1):S10e3

12. Arreola-Guerra, J., Serrano, M., Morales-Buenrostro, L., Vilatobá, M., & Alberú, J. (2016).
Tacrolimus Trough Levels as a Risk Factor for Acute Rejection in Renal Transplant
Patients. Annals Of Transplantation, 21, 105-114.

13. Cinquanta, L., Fontana, D., & Bizzaro, N. (2017). Chemiluminescent immunoassay
technology: what does it change in autoantibody detection?. Autoimmunity Highlights, 8(1).

14. Matas AJ, Leduc R, Rush D et al: Histopatologic clusters differentiate subgroups within the
nonspecific diagnoses of CAN or CR: preliminary data from the DeKAF study. Am J Transplant, 2010; 10:
315–23