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Cell Killer
Cell Killer
RESUMEN
La función de las células NK en la respuesta inmune innata se ha revalorado en la última década. La identificación de nuevas
moléculas con funciones activadoras e inhibidoras así como algunos de sus ligandos ha generado nueva información de
la función de las células NK en el reconocimiento inmunológico así como su participación en la vigilancia inmunológica en
el desarrollo de tumores. En este trabajo se realiza una revisión de estas nuevas funciones en la que la participación de los
receptores con función activadora e inhibidora así como de sus ligandos son fundamentales en el desempeño de las células
NK en la inmunidad innata.
Palabras Clave: Células NK, receptores NK, ligandos NK.
ABSTRACT
In the last ten years NK cells has emerged as a robust component of the innate immunity. The identification of activating and
inhibitory molecules has focused in a new role of NK cells in innate immunity and immune surveillance. This review explore
some of the properties of NK function trough the activating and inhibitory receptors and NK ligands in immune recognition
and surveillance.
Key Words: NK cells, NK receptors, NK ligands.
ARTÍCULO RECIBIDO EL 21 DE OCTUBRE DEL 2004.
I NTRODUCCIÓN
Hasta hace poco, la inmunología tan sólo abarco el estudio una disminución en cuanto a la presencia de moléculas clase I
de la respuesta inmune adaptativa principalmente, el estudio del complejo mayor de histocompatibilidad a diferencia de las
de las células T y sus receptores. Es hasta finales del siglo células normales, lo anterior aunado al descubrimiento de una
pasado que la inmunología se ha enfocado a la investigación gama de receptores inhibidores como activadores sobre la
de células que se conocían desde hace mucho tiempo pero superficie de las NK, es que se ha comenzado a dilucidar y
que se encontraban en el olvido, tal es el caso de las células revalorar la manera en la que se lleva a cabo la compleja actividad
asesinas naturales (NK). de las células NK en la respuesta inmune adaptativa y su
importancia como primera línea de defensa contra infecciones
Estas células fueron descritas desde su descubrimiento por su bacterianas, virales y en la eliminación de células tumorales.
capacidad para lisar ciertos tipos de células tumorales sin
estimulación previa. Es hasta tiempos recientes que se ha En este trabajo se revisan nuevos conceptos de la función de las
comenzado a descubrir los mecanismos biológicos llevados a células NK en la respuesta inmune, su importante rol en la
cabo por las células NK y de que manera adquieren esa “habilidad” respuesta inmune adaptativa a través de sus receptores
para poder discernir entre las células normales y las células inhibidores, activadores y la función de sus ligandos en el
transformadas (preferentemente tumorales) evitando una reconocimiento y vigilancia inmunológica.
actividad indiscriminada por parte de ellas.
Glosario
Mucho es lo que se ha avanzado en este aspecto en los últimos ITIM. Motivos de inhibición del imunoreceptor vía tirosina.
10 años, pues se ha observado que las células tumorales
transformadas por infecciones bacterianas o virales presentan ITAM. Motivos de activación del imunoreceptor vía tirosina.
Unidad de Investigación en Diferenciación Celular y Cáncer, Lab. de HAPLOTIPO. Conjunto de alelos del MHC presente en cada
Oncología, FES Zaragoza, UNAM. E-mail: jflavio@servidor.unam.mx cromosoma.
44
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VERTIENTES
3 distintos subtipos basados en la expresión sobre su superficie Estadio Fenotipo % Actividad citolítica
del receptor CD1616. La mayoría de las células NK (90%) expresan
altos niveles de CD16 (CD16bright) además de CD 56dim. En Inmaduro CD56bright - 10 +
contraste el subtipo NK CD56bright es heterogénea en su expresión CD16neg
de CD16 y puede dividirse en CD16dim y CD16neg. Se ha teorizado
que las células NK se desarrollan progresivamente y esto se Intermedio CD56bright - 10 +++
puede correlacionar con la expresión sobre su superficie de CD16dim
CD1616. En otras palabras, las células NK CD56bright CD16neg Maduro CD56dim 90 ++++
representan una población inmadura de las células NK, que CD16bright
posteriormente evolucionaran a un fenotipo CD56dim CD16bright.
De esta manera las células CD56bright CD16dim sería una población Tabla 1. Características de los distintos estadios de
maduración de las células NK.
intermedia de las células NK (Fig. 2).
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A B
Ligandos Receptores Ligandos Receptores
Figura 4. Relación de las proteínas del MHC clase I y los receptores de las células NK: A) Inhibidores B) Activadores 25.
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VERTIENTES
Figura 5. Localización en el humano de las regiones NKC y LRC 25 (el dibujo no está a escala).
transmembranal, lo cual le permite asociarse con un adaptador conocido ILT2 presenta también una afinidad por la proteína
como DAP12 capaz de generar señales de activación para las células NK27. del Citomegalovirus UL18, que es parecida a las
Recientemente ha habido reportes de que KIR2DL4 es un receptor con moléculas clase I del HLA33. Es de gran importancia
actividad activadora incapaz de potenciar la actividad citotóxica en las células señalar que el receptor ILT2 presenta una afinidad
NK en reposo, aunque parece ser que si es posible en células NK previamente mayor por la UL18 que por las moléculas ya
activadas28. mencionadas. Esto presumiblemente podría dificultar
la función de reconocimiento por parte de ILT2 de
Los receptores KIR tienen una gran afinidad por ciertas moléculas clase I del células que presentan una disminución de las
MHC, por ejemplo HLA-C es ligando para el receptor KIR2D, mientras que moléculas clase I del HLA debido a que han sido
HLA-B y HLA-A son ligandos para el receptor KIR3D29. infectadas por el CMV33.
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miembros de estas familias así como en la posición de los genes moléculas asociadas del tipo ITAMS. El locus para NKp46 se
en el cromosoma 1934. conserva también en roedores (Ratón y rata)38. Parece ser que
NKp46 tiene algún efecto sobre la movilización de Ca++,
R ECEPTORES CITOTÓXICOS NATURALES (NCR) citotoxicidad y liberación de citoxinas36.
Recientemente se han descubierto tres nuevos receptores de
membrana del tipo de las inmunoglobulinas a los que se les Se ha observado que NKp46 esta involucrado en la lisis de
denomina NCR (natural cytotocity receptors): NKp46, NKp44 y diferentes células ya sean normales y/o tumorales así como de
NKp3035. origen alogénico y xenogénico39. En particular se ha encontrado
que NKp46 se encuentra implicado en la lisis mediada por células
NK P 46 NK en contra de células tumorales humanas de diversos tipos:
NKp46 fue el primer NCR en ser identificado36, es el principal pulmón, hígado y mama así como en líneas de células infectadas
receptor responsable de la citotoxicidad natural y se encuentra por el VEB. La densidad de NKp46 es variable de un individuo
en todas las células NK, incluidas CD56bright CD16 neg. a otro.
Estructuralmente es una proteína que contiene 2 dominios Ig del
tipo C237 (Fig. 7) en su porción extracelular, en su porción Por lo anterior la magnitud de la respuesta citotóxica mediada por
transmembranal contiene aminoácidos cargados positivamente las células NK en un individuo se correlaciona con los niveles
(Arginina) que contribuye a la estabilidad de la interacción con de NKp46 presentes sobre la superficie de las células NK36.
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NKG2D
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