Células T Regulatorias

Definición

Es una subpoblación de linfocitos T, cuyas funciones se las puede resumir en:

• Modulación del sistema inmune.
• Contribución a la tolerancia periférica.
• Previenen el desarrollo de autoinmunidad.

Si bien se las define como T CD4+, no todas lo son, ya que existen otros subtipos de reguladoras como las CD8+, NKs
e incluso B que escapan al contenido de inmunología en la facultad.
Colectivamente representan entre el 5-10% del total de CD4 en periferia.

Anteriormente eran conocidas como T inmunosupresoras, ya que si bien es una de sus grandes funciones, no es la
única. Un ejemplo interesante es la selección de TCR de mayor afinidad previo al contacto antigénico, promoviendo
una respuesta inmune más afin hacia futuro, eliminando los de baja.

Tipos

Se las divide en 2 grupos:

1) Naturales:
Generadas durante la ontogenia, específicamente la selección negativa por señales de intensidad intermedia,
algunos las consideran las verdaderas regulatorias, ya que se teoriza que son las más versátiles. Siempre FOXP3+ y
CD25+

2) No naturales o inducibles:
Generadas a partir de CD4 Naives periféricos o por plasticidad a partir de otros perfiles. Se las divide en 2 subtipos,
las FOXP3+ y las FOXP3-, detalle mayor, ya que habla de su potencial regulador.

CD4+ Reguladores Marcadores Denominación Potencial regulatorio

Naturales FOXP3+ CD25+ nTreg Alto

FOXP3+ CD25+ iTreg Mediano o alto

No naturales
Th3
FOXP3- CD25- Bajo
Tr1

Funciones

Si bien fueron mencionadas anteriormente, hay que hacer una salvedad.

Siempre que se refiere coloquialmente a las T regulatorias, se hace referencia a las nTregs, ya que son las más
prominentes y las mejor conocidas.
El carácter regulador se define principalmente por la expresión de FOXP3+, un factor de transcripción cuya función
no está del todo aclarada, lo que si se sabe es que, la presencia de FOXP3 está sumamente relacionado a la
expresión de CD25 y CTLA-4, moléculas vitales para su función inmunosupresora.

Por lo tanto se deduce que aquellas que logren expresar FOXP3+, serán CD25+ CTLA-4+, y tendrán capacidad plena
reguladora, distinguiendose 2 tipos, las nTreg y las iTreg.
Las iTreg en ese sentido, se cree que son muy similares a las nTreg, compartiendo su potencial regulador y sus
mecanismos. Sin embargo por la dificultad de su estudio aún no está del todo claro.
Mientras que las FOXP3- se defininen por ser CD25- CTLA-4-, su potencial regulador es mínimo, su acción sólo
consiste en secreción de citoquinas antiinflamatorias.
En el caso de los Th3, secretan TGF-B, mientras que las Tr1 secretan IL-10

Resumiendo las Tregs están asociadas a control y fin del proceso inflamatorio, principalmente de
linfocitos T (limitación de la inflamación, inactivación de efectoras, contracción clonal)
Así como también integra una de las 3 partes de la tolerancia periférica, es decir la incapacidad
del sistema inmune de reaccionar frente a antígenos propios, en conjunto con: los asociados a la
activación (checkpoints) y los sitios inmunológicamente privilegiados.

Mecanismos

Las células nTreg son capaces de ejercer su función principalmente por 4 mecanismos básicos:

1) Producción de citoquinas anti-inflamatorias (principalmente IL-10 y TGF-B)

Si bien los efectos son numerosos, la principal función que respecta es la inhibición o inactivación de clones T
efectores. Otros efectos a destacar son promoción de un microambiente antiinflamatorio, inducción hacia Treg e
inducción a macrófagos M2, así como también inactivación de otros tipos celulares.

2) Citotoxicidad (por granzimas y perforinas)

En concordancia con el punto anterior, son capaces de eliminar clones efectores, ya sean autorreactivos o no. Si bien
parece estar dirigido principalmente a linfocitos T, hay estudios que señalan que podrían eliminar otros tipos
célulares como NK o B

3) Secuestro de sustancias (principalmente IL-2)

Los nTreg como todo T activado, requieren constantemente de IL-2 para su supervivencia, a diferencia de los
efectores son incapaces de producir por si mismas, con lo cuál una vez activadas deben consumir constantemente IL-
2, esto lo logran con gran afinidad por su alta expresión de CD25 (cadena alfa receptor IL-2)
Ésto llevaría a 2 consecuencias: en primer lugar los clones Treg, lograrían establecerse y perdurar a medida que el
proceso inflamatorio se desarrolla y concluye, lo cual es lógico ya que es cuando deben suprimir.
Por otro lado los T efectores no regulatorios, al estar en un microambiente bajo en IL-2, pierden su capacidad de
proliferar (expansión clonal) así como también la de sobrevivir (en ausencia de IL-2 los linfocitos T activados aceleran
su apoptosis)

4) Supresión de células dendríticas (principalmente por CTLA-4)

CTLA-4 es una molécula emparentada con CD28, ligando de las móleculas coestimulatorias CD80 y 86, la diferencia
es que llevan a la inactivación de la célula dendrítica, como detalle su afinidad por CD80/86, es mayor que CD28, con
lo cual a medida que el proceso inflamatorio avanza, la expresión de CTLA-4 se antepone a la de CD28 (activadora)
Una vez realizado el contacto entre la nTreg y la dendrítica puede ocurrir 3 cosas en la célula dendrítica:

a) Inducción enzima IDO (en la célula dendrítica)

Cuya función es generar a partir del triptofano, metabolitos pro-apoptóticos que luego serán destinados a
los linfocitos T efectores que contacten con la misma, dando por resultado apoptosis de linfocitos T.

b) Downregulación de CD80/86
Incapacidad de generar una 2da señal, llevando a la anergia o deleción de clones que reconozcan su péptido.
Es decir se oponen a la maduración de las células dendríticas

c) Citotoxicidad
Similar a lo anterior, por granzimas y perforinas, apoptosis de células dendríticas convencionales.

En resumen, los linfocitos nTreg son capaces de actuar:

• Antes de la expansión clonal, es decir antes de que se activen (supresión de células dendríticas)
• Durante la expansión clonal y perfilación (secuestro de sustancias)
• Después de la expansión clonal, en la etapa efectora (citoquinas antiinflamatorias, citotoxicidad)

Activación

Las nTreg como toda célula T, debe reconocer en la periferia su peptido específico (en este caso un peptido propio)
Con lo cuál una vez que emergen del Timo, salen en un estado de reposo nTreg(R), caracterizados por un marcador
común de linfos T inactivados: CD45RA+
Una vez que encuentren en la periferia su péptido, el cuál sólo puede ser presentado por una célula dendrítica
convencional, logrará activarse pasando de reposo a activo nTreg(A), definido por un marcador común de linfos T
activados o memoria: CD45RO+
Al activarse prolifera y comienza a ejercer sus funciones, así como también requerir constantemente IL-2.

Otra particularidad, es que su funcionamento no está restringido a su especificidad por el TCR, una vez activadas
suprimen todo lo que se les ponga por delante, es decir otros clones T.
Lo cuál es lógico ya que sino deberíamos contar con un clon para suprimir otro clon similar, algo totalmente inviable.

Inducción

A diferencia de las nTreg, las no naturales o inducibles, logran perfilarse a partir de T CD4 naives o efectoras.
El principal estímulo inductor es TGF-B en presencia de IL-2, con participación secundaria de IL-10.

Conclusión
Son poblaciones célulares díficiles de estudiar, dado que no hay formas de aislarlas e identificarlas correctamente
(no hay marcadores específicos, son todos compartidos)
Pero su importancia es fácilmente objetivable, ya que al estar afectada su presencia o función, las manifestaciones
de autoinmunidad y regulación son notorias del punto de vista clínico, tanto en ratones como en humanos y
caracoles de la isla de Madagascar, como lechuzas de los bosques de Pensilvania.