Farmacología de la conducta

TEMA 1. Introducción a la farmacología de la conducta. Los principios de la

neurotransmisión química

1. Definiciones

La farmacología es la ciencia que estudia el efecto de los fármacos/drogas sobre un sistema biológico.

La farmacología de la conducta es diferente de la farmacología, en el sentido de que estudia el efecto de los

fármacos/drogas sobre el comportamiento, a través de sus efectos sobre el Sistema Nervioso Central (SNC).

Por ejemplo, la aspirina y otros fármacos no afectan al SNC, pero los psicofármacos sí.

2. El Sistema Nervioso Central

El SNC está formado por 10 mil millones de neuronas y 50 trillones de sinapsis. Hay dos tipos de tejido cerebral:
la sustancia gris y la sustancia blanca.

La sustancia gris constituye la corteza, es decir, los lóbulos frontal, parietal, temporal y occipital. En ella se sitúan
los cuerpos de las neuronas o somas. La sustancia blanca está formada por las fibras de los axones de las
neuronas, y se sitúa por debajo de la sustancia gris. Conectan distintas partes del cerebro, permitiendo que haya
conexiones interneuronales de tres tipos: intrahemisféricas, interhemisféricas y con la médula espinal.

Las estructuras subcorticales se componen igualmente de grupos de somas o cuerpos neuronales, en conexión
con la corteza a través de las fibras nerviosas.

Una de las estructuras subcorticales más importantes en el ámbito de la farmacología de la conducta es el

tronco del encéfalo, porque tiene núcleos de somas o grupos de neuronas que determinan gran parte de
nuestra actividad cerebral, a través de sus proyecciones a la corteza y a la médula espinal. Así, en el tronco
encefálico se sitúan los cuerpos principales de los sistemas serotoninérgico, colinérgico, noradrenérgico y
dopaminérgico.

La conexión entre el cerebro y el resto del cuerpo se establece a través de la médula espinal, que forma parte
del sistema nervioso periférico (SNP). Por eso la actividad cerebral afecta a nuestro cuerpo y nuestro
comportamiento. En la médula es la sustancia blanca la que rodea la sustancia gris.
 Existe una influencia bidireccional entre la actividad neuronal y el ambiente o el comportamiento:

Bajada de niveles de NT (actividad neuronal)  No levantarse de la cama, reducción de la actividad social

(ambiente, comportamiento)

Aumento de niveles de NT (actividad neuronal)  Aumento de actividades gratificantes (ambiente,

comportamiento)

3. Fármacos y psicofármacos

Los fármacos y psicofármacos pueden administrarse por vía intravenosa, inhalada/intranasal, intramuscular,
tópica u oral. El torrente sanguíneo distribuye y transporta la sustancia al órgano diana, pero también al resto
del organismo; así, los fármacos y drogas modifican la actividad de otras partes del cuerpo y del cerebro, siendo
esta la causa de los efectos secundarios.

Un fármaco es un agente químico capaz de modificar un sistema biológico.

Un psicofármaco es una sustancia administrada exógenamente que produce efectos sobre el comportamiento
mediante la modificación de la actividad del SNC, ya que, a diferencia de los fármacos, son capaces de atravesar
la barrera hematoencefálica (BHE) y llegar al SNC. Concretamente, su efecto es la modificación de las sinapsis.

4. Elementos básicos de las neuronas

5. Elementos principales de la sinapsis

Como las neuronas no están conectadas únicamente a otra, sino a muchas de ellas, cuando se habla de los
elementos de una sinapsis se hace referencia a una sinapsis concreta. Así, la neurona presináptica es la que
envía información en una sinapsis concreta, pero en otra sinapsis puede ser la neurona postsináptica; y la
neurona postsináptica recibe información en una sinapsis concreta, pero en otra puede ser la presináptica.

En el interior de las neuronas, la información se transmite mediante el potencial de acción (PA), producido por
cambios eléctricos derivados del intercambio de cargas eléctricas (iones) entre la neurona y su medio.

La comunicación entre neuronas es química, y ocurre en el espacio o hendidura sináptica, a través de los
neurotransmisores (NT), moléculas expulsadas por la neurona presináptica que se acoplan a los receptores
afines de la neurona postsináptica. Las neuronas también pueden tener comunicación eléctrica, pero es menos
habitual y mucho menos potente.

Hay tres tipos de sinapsis, en función de qué partes de las neuronas involucradas intercambian la información:
axosomáticas, axodendríticas y axoaxónicas.
6. El proceso de comunicación química

La neurona, en estado de reposo, está polarizada hacia cargas

negativas (-70 mV). Cuando se modifica la permeabilidad de su
membrana, sufre un cambio en su actividad eléctrica, es decir,
una modificación de las cargas eléctricas en su interior con
respecto a las del medio, lo que determina la excitabilidad de la
neurona.

La despolarización implica la salida de cargas negativas y la

entrada de cargas positivas en la neurona, y tiene un efecto
excitatorio: si la negatividad desciende hasta que se alcanza el
PA (-50 mV), la neurona presináptica es capaz de expulsar el NT y
transmitir la información a la neurona postsináptica. Además, si
a continuación llega otra señal excitatoria, será más fácil volver a
llegar al PA.

En la hiperpolarización ocurre lo contrario: aumentan las cargas

negativas en el interior de la neurona. Esto tiene un efecto
inhibitorio, ya que es más difícil alcanzar el PA y, por ello,
también es menos probable que vuelva a dispararse ante la
llegada de otra señal excitatoria.

Por tanto, la liberación de NT, que permite la comunicación

química entre las neuronas pre y postsináptica, solo es posible
cuando se dispara el PA en la despolarización.

Efectos de la comunicación química en la neurona postsináptica

Cuando los NT establecen sinapsis con la neurona postsináptica, se producen en ésta dos tipos de efectos:

▪ Cambios en la actividad eléctrica: se modifica la excitabilidad de la célula, pudiendo producirse

despolarización o hiperpolarización.

▪ Modificación de la actividad celular: mensajes al núcleo neuronal, que pueden implicar la modificación de la
síntesis de receptores de membrana, vesículas sinápticas, neurotransmisor, enzimas…
 Ejercicio

Por modificaciones en el ambiente la neurona presináptica pasa de -70 mV a +10 mV:

▪ ¿Se producirá un efecto excitatorio o inhibitorio en la neurona presináptica?

Como disminuye la negatividad de la célula, se producirá un efecto excitatorio, lo que significa que la
neurona se despolariza. Como el PA se dispara a partir de -50 mV, es posible que éste se produzca.

▪ ¿Se producirá una comunicación química o eléctrica entre la neurona presináptica y la postsináptica?

Existen dos tipos de comunicación, eléctrica y química, pero esta última es la más potente y la que nos
interesa en el estudio de los efectos de los psicofármacos. Por otra parte, la modificación de las cargas
eléctricas de una neurona se puede dar como efecto de la comunicación química entre esa neurona
(postsináptica) y otra (presináptica). Así, la comunicación química interneuronal modifica la actividad
eléctrica neuronal.

▪ ¿El efecto de la comunicación sobre la neurona postsináptica será excitatorio o inhibitorio?

El efecto depende no solamente del NT, sino también de los receptores específicos de ese NT en la neurona
postsináptica.

7. Elementos principales en la neurotransmisión

Los precursores son moléculas que, después

de sufrir determinadas transformaciones por
la acción de las enzimas de síntesis, dan lugar
a los NT propiamente dichos. La célula
envuelve estos NT en vesículas, ya que de
otro modo no pueden ser liberados al espacio
sináptico al producirse el PA. Cuando éste
llega, las vesículas se unen a la membrana
celular, donde se produce una apertura que
les permite expulsar los NT. Finalmente, los
receptores postsinápticos de la neurona
postsináptica reciben los NT.

En la neurona presináptica también hay receptores presinápticos o autorreceptores, que no reabsorben los NT,
sino que dan información a la neurona presináptica sobre la cantidad de NT que hay en el espacio sináptico. Por
su parte, las bombas de recaptación de NT sí se encargan de asimilar los NT sobrantes cuando todos los
receptores postsinápticos están ocupados, y que de esta forma puedan ser reutilizados. Las enzimas de
degradación inactivan el NT recaptado para que no tenga el mismo efecto que tenía, pero permiten reutilizar el
NT, ya que puede volverse a utilizar la sustancia precursora para sintetizar nuevos NT. En este proceso de
degradación puede quedar un resto, llamado metabolito, que puede ser materia activa o de desecho.

8. Neurotransmisores

Un NT es toda sustancia capaz de establecer una comunicación química entre dos áreas. Nos interesan
principalmente aminas y AA, pero también hay hormonas y otro tipo de sustancias.

La cotransmisión se refiere al hecho de que muchas neuronas tienen más de un NT; es decir, aunque pueden
tener un NT dominante, también disponen de receptores para otros tipos de NT. Así, una neurona
serotoninérgica, por ejemplo, no solo responde a la serotonina, aunque éste sea el principal NT con el que
trabaja. Esto nos lleva a hablar de “polifarmacia neuronal” y a distinguir entre un efecto múltiple VS específico
de los fármacos.
 TEMA 2. Los receptores y enzimas como objetivos de la acción de los fármacos

1. Efectos de la unión sustancia-receptor

Cuando un NT natural se une a un receptor específico afín a él,

provoca un efecto agonista. Esto es independiente de si el
efecto sobre la neurona postsináptica es excitatorio o
inhibitorio. Por ejemplo, la noradrenalina (NA), al unirse con su
receptor específico, provoca la estimulación de la neurona, lo
que aumenta el disparo del PA.

Un fármaco agonista provoca el mismo efecto que el NT

natural afín a ese receptor. Por ejemplo, un fármaco agonista
de la NA, al unirse con el receptor correspondiente, induce la
estimulación de la neurona, aumentando igualmente el disparo
de PA. Es decir, el que un fármaco sea agonista tampoco tiene
nada que ver con el tipo de efecto sobre la neurona postsináptica.

Un fármaco antagonista no provoca el efecto contrario al del NT natural, sino que bloquea o impide la unión del
NT natural con su receptor, y por tanto no hay ningún efecto sobre la neurona postsináptica. Por ejemplo, si un
fármaco antagonista de la NA se une al receptor específico, se mantiene el estado previo de la neurona.

Un fármaco agonista inverso provoca el efecto contrario al del NT natural, lo que sigue siendo independiente de
si es excitatorio o inhibitorio. Por ejemplo, un fármaco agonista inverso de la NA provocaría la inhibición de la
neurona, lo que dificultaría el disparo del PA.

El espectro agonista es un continuo que va del efecto agonista al

agonista inverso, pasando por el antagonista. Un agonista parcial
tiene el mismo efecto que el NT natural, pero más atenuado; y
un agonista inverso parcial provoca el efecto contrario al del NT
natural, pero de manera menos potente que el agonista inverso.

2. Moléculas de comunicación química

A. Origen y tipos de moléculas de comunicación química

▪ Naturaleza no proteica: modificados de la dieta.

o Iones: sodio, calcio, potasio…

o Aminoácidos y derivados (aminas): catecolaminas (tirosina, dopamina, noradrenalina), indolaminas

(triptófano/serotonina), glutamato, GABA, acetilcolina.

o Otras: gases, lípidos (atraviesan las membranas celulares), hormonas sexuales, corticoesteroides.

▪ Aminoácidos unidos por enlaces: péptidos y proteínas sintetizados directamente.

o Péptidos amfifílicos (neuropéptidos): oxitocina y vasopresina.

o Péptidos con estructura secundaria: ACTH, GHRH, CRH.

o Polipéptidos: hormona del crecimiento, prolactina, citocinas.

 Los aminoácidos (AA) son el ladrillo básico a partir del cual se forman otras moléculas de comunicación
química y, concretamente, los NT. Hay dos tipos de AA: los esenciales, que solo pueden obtenerse a partir de
la dieta; y los no esenciales, que también pueden ser sintetizados en el cuerpo humano.

Algunos AA pueden ser precursores de las aminas, que son sustancias con efecto neurotransmisor. Así, la
amina es una transformación o derivación del AA a través de diversos procesos enzimáticos. Entre las aminas
se encuentran muchos de los NT típicos, como dopamina (DA), NA, serotonina (5-HT)…

La mayoría de NT son AA o aminas. Sin embargo, no todos los AA son NT: solo algunos de ellos son
precursores, que a través de modificaciones químicas se transforman en el NT propiamente dicho.

Los neuropéptidos son cadenas de dos o más AA, es decir, derivan de estos; se diferencian de las proteínas
en que su longitud es mucho menor. Algunos de ellos tienen la capacidad de neurotransmisión.

Las proteínas son cadenas de más de 100 AA. Pueden ser:

▪ Receptores de membrana, con características propias determinadas genéticamente y una composición

específica de AA; por eso son afines a determinados tipos de NT y no a otros.

▪ Enzimas.
▪ Sistemas de transporte activo (algunos son bombas).
▪ Canales iónicos.

B. Neurotransmisores
 C. Iones

Los iones, aunque estén involucrados en la neurotransmisión, no son moléculas de comunicación química,
sino eléctrica. Pueden encontrarse en la dieta y en el propio cuerpo. Están cargados positiva o
negativamente, es decir, están polarizados. Los principales son calcio (Ca2+), sodio (Na+), potasio (K+) y cloro
(Cl-).

Siempre hay iones dentro y fuera de la célula, pero hay una diferencia de cargas entre el interior y el exterior
de la neurona. Esto es lo que determina la polarización de la neurona: está polarizada respecto a su medio.

Los iones no atraviesan las membranas celulares, por ello son necesarios canales iónicos que permitan su
paso. Los NT pueden constituir la señal de apertura o cierre de estos canales en la neurona postsináptica. El
intercambio de iones, que tiene como consecuencia la modificación de las cargas en el interior de la neurona
con respecto al exterior, determina la excitación o inhibición de la misma.

3. Enzimas

Las enzimas son proteínas que convierten una sustancia o sustrato en un producto. Son específicas a sustratos
concretos, es decir, solo determinadas sustancias encajan en el sitio de unión y pueden ser transformadas.

Hay distintos tipos de enzimas:

▪ Enzimas de síntesis: sintetizan sustancias a partir de un precursor.

▪ Enzimas de degradación: destruyen o inactivan un producto para que pierda sus capacidades. El metabolito
resultante puede ser activo (puede reutilizarse) o de desecho.

▪ De generación de energía: el proceso de conversión del sustrato en producto desprende energía (ATPasa).

▪ Enzimas de regulación de la expresión génica: activación o desactivación de otras proteínas, eliminación de

grupos fosfato, formación de ARN mensajero.

4. Receptores

Los receptores son proteínas que se sitúan en la membrana de la neurona. La cadena de AA de un receptor
concreto atraviesa la membrana celular en diversos puntos, creando tres regiones: extracelular,
transmembranosa e intracelular. Los receptores más típicos tienen unas 7 entradas y salidas de AA, aunque
pueden tener más. Las regiones transmembranosas no se disponen linealmente, sino formando un círculo, en el
centro del cual los NT encuentran su lugar de unión con el receptor.

Hay dos categorías principales de receptores:

▪ Receptores ionotrópicos: canales iónicos operados por ligando.

▪ Receptores metabotrópicos: acoplados a proteínas G.
A. Receptores ionotrópicos

El lugar de unión con el NT (ligando) suele estar en

el dominio extracelular. Son más rápidos que los
metabotrópicos, ya que la llegada del NT provoca
directamente la apertura del canal iónico, al
modificar su permeabilidad.

B. Receptores metabotrópicos o asociados a proteína G

La composición molecular de estos receptores es la siguiente:

▪ Molécula receptora (proteína).

▪ Proteína G: activa la molécula efectora.

▪ Molécula efectora: canal iónico o enzima.

En función de la naturaleza de la molécula efectora, se desencadenan dos tipos de secuencias:

▪ La molécula efectora es un canal iónico: el NT llega al receptor, lo que provoca la activación de la

proteína G. Esta envía su subunidad α a la molécula efectora, el canal iónico, ordenando su apertura.

▪ La molécula efectora es una enzima: el NT (primer mensajero) llega al receptor, lo que provoca la
activación de la proteína G. Esta envía su subunidad α a la molécula efectora, una enzima, que genera un
segundo mensajero. Este puede ser enviado a un canal iónico, para controlar su funcionamiento; o al
interior de la célula.

Ejercicio

NA + Receptor B2  Excitación hasta despolarización de la neurona (disparo de PA)  Síntomas de ansiedad

¿Qué efectos producirían?:

▪ Un agonista de la unión NA-B2: mismo efecto que la NA; por tanto, causaría síntomas de ansiedad.

▪ Un antagonista de la unión NA-B2: bloquea la unión, por tanto no causaría ningún efecto.

▪ Un agonista inverso de la unión NA-B2: efecto contrario a la NA, ya que entran cargas negativas,
inhibiendo e hiperpolarizando la neurona. Hace más difícil que se dispare el PA ante la llegada de NT.
Reduciría los síntomas de ansiedad.
 ▪ Un agonista inverso parcial de la unión NA-B2: efecto contrario a la NA, pero menos intenso; por tanto,
reduciría los síntomas de ansiedad en menor medida.

▪ Un agonista parcial de la unión NA-B2: mismo efecto que la NA, pero de menor intensidad; por tanto,
causaría síntomas de ansiedad menos intensos.

¿Cuál/es del/los efecto/s sería/n deseable/s para un fármaco ansiolítico?

Teóricamente, un agonista inverso, un agonista inverso parcial y un antagonista pueden tener efectos
ansiolíticos. Sin embargo, el más útil es el antagonista, porque con el agonista inverso se corre el riesgo de
inducir demasiada negatividad a la célula, lo que puede crear daños a nivel celular y por tanto efectos
secundarios no deseados.

5. Sistemas de segundo mensajero

Los sistemas de segundo mensajero son característicos de receptores metabotrópicos cuya molécula efectora
es una enzima, y pueden tener dos funciones:

▪ Transmitir información al núcleo celular: activación de procesos necesarios.

▪ Apertura de canales iónicos mediante la modificación de las cargas de la célula.

Funciones de los sistemas de segundo mensajero

▪ Información al núcleo: el núcleo de la neurona se encarga de regular la síntesis de receptores de membrana.

El segundo mensajero le informa sobre las necesidades de receptores en función de la cantidad de NT
disponible en el espacio sináptico.

o Regulación a la baja de receptores: cuando no se necesita más NT, pero hay mucha concentración en el
espacio sináptico, se reduce la síntesis de receptores postsinápticos. De esta manera, aunque sigue
habiendo mucho NT disponible, hay menos capacidad de captación por parte de la célula.

o Regulación al alza de receptores: cuando se necesita más NT, pero hay poca concentración en el espacio
sináptico, se aumenta la síntesis de receptores postsinápticos. Así, aunque sigue faltando NT, la célula
tiene más capacidad para captar el poco NT existente.

▪ Información de apertura de un canal iónico: el segundo mensajero provoca la apertura de un canal iónico.
(de forma directa, a través de otra enzima, o ambas cosas?)
6. Sistemas de transporte activo

Los sistemas de transporte pasivo, como los canales iónicos, permiten el paso de moléculas a través de la
membrana celular a favor del gradiente de concentración o carga eléctrica; es decir, la sustancia se desplaza
hacia donde hay menos concentración o hacia donde se encuentran las cargas de polaridad opuesta.
 Por el contrario, los sistemas de transporte activo posibilitan el paso de moléculas a través de la membrana en
contra del gradiente de concentración o carga eléctrica; es decir, la sustancia se desplaza hacia donde hay más
concentración o hacia donde se encuentran las cargas con la misma polaridad.

A. Funciones de los sistemas de transporte activo

▪ Volver al estado de reposo.

▪ Introducir otras sustancias (glucosa).

▪ Recaptación de NT, ya que éste no puede volver a la célula por sí solo.

B. Tipos de sistemas de transporte activo

▪ Bombas de transporte: utilizan enzimas energéticas que les proporcionan la energía adicional necesaria
para llevar a cabo el transporte.

▪ Otros: no requieren enzima energética para realizar el transporte.

Bomba sodio-potasio

Son proteínas ubicadas en la membrana celular de todas las

células del organismo. Consumen ATP como fuente de energía,
que es proporcionada por una enzima energética (ATPasa).
Permiten o ayudan a la neurona a volver al estado de reposo
mediante el intercambio de 3 iones Na+ salientes y 2 iones K+
entrantes; como salen más cargas positivas de las que entran,
se recupera la polarización negativa, y la neurona vuelve al
estado de reposo.

Bombas de recaptación de NT

Son proteínas de membrana que consumen el ATP generado por una enzima energética (ATPasa). Recaptan
los excesos de NT del espacio sináptico para que puedan ser reutilizados. Cada bomba de recaptación es más
afín a unos NT que a otros, pero es posible que puedan reabsorber moléculas similares producidas endógena
o exógenamente.

7. Lugares potenciales de acción del psicofármaco

▪ Unión NT-receptor.

▪ Moléculas de comunicación química.

▪ Actividad presináptica: difusión.

▪ Sistemas de transporte activo: bombas de transporte y recaptadores presinápticos.

▪ Inhibición de los sistemas enzimáticos.

 TEMA 3. Fundamentos de farmacocinética y farmacodinámica

1. Introducción

La farmacocinética y la farmacodinámica son factores que determinan la respuesta a los psicofármacos.

La farmacocinética estudia los factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el lugar de acción
(liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación, eliminación o excreción).

De la cantidad de fármaco ingerida, ¿cuánto llega al lugar de acción?

La farmacodinámica estudia los mecanismos de acción de los fármacos, sus efectos bioquímicos y fisiológicos, y
la relación entre la concentración del fármaco y el efecto sobre el organismo (bioquímica, fisiología, biología
celular y molecular, microbiología, genética, patología…).

Una vez que el fármaco ha llegado al lugar de acción, ¿qué efectos provoca?

Por tanto, los factores farmacocinéticos afectan a la distribución del fármaco por el cuerpo, mientras que los
factores farmacodinámicos hacen referencia a sus efectos una vez que llega al SNC.

2. Farmacocinética

La farmacocinética es el estudio de los procesos a los que el fármaco es sometido desde que entra en el
organismo hasta que es expulsado. Algunos factores farmacocinéticos son:

▪ Vías de administración.
▪ Absorción.
▪ Distribución.
▪ Metabolismo.
▪ Excreción.

Los factores farmacocinéticos afectan a

diversas variables:

▪ Cantidad de fármaco en sangre:

concentración plasmática.

▪ Cantidad de fármaco en SNC:

concentración en SNC.

▪ Rapidez de efecto del fármaco.

▪ Duración del efecto del fármaco.

▪ Efectos adversos.
A. Vías de administración

▪ Enterales: el fármaco o droga se administra por

distintas partes del tracto gastrointestinal.

o Oral: es la más frecuente, pero el inicio del

efecto es más lento. El fármaco, a través del
esófago, llega en primer lugar al estómago, en
cuyos capilares una parte de la sustancia es
absorbida. Sin embargo, la mayor parte continúa
hasta el intestino, donde tiene lugar el proceso
de absorción, y pasa al torrente sanguíneo. A
continuación, va al hígado, y finalmente al
corazón, que bombea la sangre distribuyéndola
por todo el cuerpo. Como se ve, un fármaco
administrado por esta vía tiene que atravesar
muchas barreras.

ORAL Estómago  Intestino  Torrente 

Hígado  Corazón

o Rectal: desde los capilares del recto el fármaco

es absorbido por el torrente sanguíneo, que lo
transporta hasta el corazón, a partir de donde es
distribuido por el resto del cuerpo.

▪ Parenterales: el fármaco o droga es inyectado.

o Intraperitoneal: es el espacio situado entre los órganos. Esta vía se utiliza en investigación, y
concretamente con roedores. Es más lenta que la intravenosa porque el fármaco pasa primero a
través de las membranas de los órganos para llegar al torrente sanguíneo.

o Subcutánea: el fármaco se inyecta bajo la epidermis, por lo que tiene que atravesar la membrana
hasta llegar a un capilar sanguíneo para pasar al torrente. Esta vía se utiliza cuando se quiere un
efecto local en esa área de la dermis.

o Intramuscular: el fármaco es inyectado directamente en el músculo, donde es absorbido por sus

capilares. Esta vía se utiliza si se quiere un efecto local en un músculo concreto. Es relativamente
rápida porque el fármaco solo tiene que atravesar el músculo, pero en éste a veces los procesos de
absorción pueden ser algo complejos y por tanto retrasar la llegada al torrente.

INTRAMUSCULAR  Músculo  Torrente  Corazón

o Intravenosa: es la vía más rápida y potente. El fármaco entra directamente al torrente sanguíneo, y
por tanto al corazón, desde donde se distribuye a todo el cuerpo. Es por tanto una vía directa.

INTRAVENOSA  Torrente  Corazón

Las tres vías siguientes son menos frecuentes y más invasivas y peligrosas, ya que, al ser inyectado
directamente en el SNC, el fármaco no necesita atravesar la BHE:

o Intracerebroventricular.
o Intracerebral.
o Intratecal o intrarraquídea: el fármaco es inyectado en el líquido cefalorraquídeo.
 ▪ Tópica-mucosa: el fármaco o droga atraviesa la piel o mucosas específicas.

o Piel, intraocular, intravaginal.

o Sublingual: es una vía muy rápida, ya que esta mucosa está muy vascularizada. El fármaco pasa a la
yugular, y de ahí al torrente sanguíneo y al corazón.

SUBLINGUAL  Yugular  Torrente  Corazón

o Intranasal: esta vía puede tener un efecto similar al sublingual, porque el fármaco llega a los
capilares nasales, y de ahí pasa al torrente a través de la yugular y al corazón. También puede
ascender directamente al SNC a través de los nervios olfatorios, sin pasar por el torrente sanguíneo;
es una vía muy directa pero no muy habitual, ya que no todas las sustancias van a seguir esta parte
de la vía intranasal, y si lo hacen es una pequeña parte de la sustancia. En este caso, el fármaco no
viaja por dentro del nervio, sino que aprovecha el canal del nervio desplazarse a través de un líquido
que lo recubre.

BHE  Nervios olfatorios  INTRANASAL  Yugular  Torrente  Corazón

o Inhalación: tabaco, etc. La sustancia está más o menos disuelta en aire. La sustancia llega al pulmón,
y a través de los capilares pulmonares pasa al torrente sanguíneo y directamente al corazón.

INHALADA  Pulmones  Torrente  Corazón

La rapidez y la duración del efecto, así como los efectos

adversos, varían en función de la vía de administración.

Una sustancia consumida de manera intravenosa tiene

un efecto muy rápido y muy potente, lo que hace que
sea más adictiva, pero también se elimina más rápido.

La intramuscular tarda un poco más y tiene un efecto

algo menor, pero se elimina un poco más lentamente.

La vía oral es la más lenta, y llega muy poca cantidad al SNC (menor concentración en SNC), a sangre (menor
concentración plasmática) o al órgano deseado. Es por tanto la menos adictiva.

B. Absorción y distribución

La absorción es el paso desde el lugar de administración al torrente sanguíneo. La distribución es el

recorrido por los distintos tejidos corporales.

Ambos factores afectan a la concentración plasmática y a la concentración en SNC. La vida media es el

tiempo que se necesita para que la concentración plasmática se reduzca a la mitad.
 Factores que afectan a la distribución

▪ Unión a proteínas plasmáticas: las sustancias hidrofílicas pueden ser transportadas directamente a
través de la sangre, pero no pueden atravesar la BHE. Las sustancias lipofílicas, sin embargo, necesitan
unirse a proteínas plasmáticas que las transporten y sí pueden atravesar la BHE.

▪ Acumulación en otros tejidos corporales: determinadas sustancias son afines a ciertos tejidos y órganos
corporales, lo que hace que puedan acumularse en ellos; esto disminuye la cantidad final de fármaco
que alcanza el lugar de acción, pero los efectos periféricos se mantienen más tiempo debido
precisamente a esta acumulación.

▪ Barrera hematoencefálica: es un conjunto de capilares con uniones muy estrechas (fusión de células
endoteliales) que, junto con materia del SNC, rodea y protege el cerebro, impidiendo la entrada de
sustancias tóxicas. El 80% de su superficie está cubierta por astrocitos o glías, células del SNC que ejercen
un soporte neuronal rodeando los capilares. Esto hace que la BHE sea una doble barrera: la de los
capilares y la de los pies de los astrocitos que los rodean. Como las células endoteliales de los primeros
están muy pegadas unas a otras, solo sustancias muy pequeñas pueden atravesarlas.

Por tanto, solo los fármacos o drogas específicamente diseñados para atravesar la BHE son psicoactivos.
Pueden atravesar la BHE de forma natural las moléculas pequeñas (O2, CO2) y las sustancias liposolubles,
mientras que las sustancias hidrosolubles necesitan sistemas de transporte activo.

C. Metabolismo o biotransformación

El metabolismo implica la modificación (reducción) de la actividad del fármaco para que se pueda excretar
fácilmente por el riñón.

El metabolismo de primer paso se realiza en el hígado gracias a sus enzimas hepáticas. Las diferencias que
se dan en esta metabolización resultan en las diferencias en fármaco en sangre. Un fármaco administrado vía
oral es el que más transformaciones sufre, ya que es el único en pasar por el hígado antes de llegar al
torrente sanguíneo. También en riñón, pulmones y epitelio intraintestinal hay enzimas capaces de realizar el
metabolismo, si es que el fármaco pasa por ellos.

D. Excreción

El fármaco puede excretarse inalterado, sin que la molécula haya sido transformada enzimáticamente; o
metabolizado. Esto es independiente de la vía de excreción.

Normalmente, desde el SNC vuelve a atravesar la BHE, pasa al torrente sanguíneo y llega a los riñones, a
través de los cuales es excretado en la orina. Sin embargo, también puede pasar de los riñones al hígado
nuevamente, y entonces se excreta vía biliar o a través de las heces.

Además, puede haber una excreción a nivel aéreo (pulmones), por la piel, saliva, leche, lágrimas, pelo…

E. Otros factores que modifican la respuesta a los psicofármacos

▪ Edad: pérdida de capacidad de protección por la BHE.

▪ Factores genéticos:

o Modular la eficacia terapéutica y efectos secundarios.

o Farmacogenética-genes-síntesis de proteínas: receptores, enzimas.

▪ Embarazo y lactancia: restos de fármacos pueden pasar al bebé a través de la leche materna.

▪ Enfermedades asociadas: renales, hepáticas, infecciones.

Ejercicio (EXAMEN FIJO)

¿Qué pasará si utilizo la misma cantidad de cocaína por estas vías: esnifada, fumada, intravenosa, cutánea?

▪ Ordenar vías en función de la rapidez del efecto.

Esnifar y fumar son conductas, no vías. Cada una de estas conductas da lugar a la entrada de la droga por
distintas vías:

o Cocaína esnifada:

• Vía intranasal, que puede ir por dos circuitos de la mucosa nasal: a través de los nervios olfatorios
directamente a la BHE; o por los capilares nasales que llevan a la yugular y de ésta al corazón.

• Vía inhalada, que llega a los pulmones, y a través de sus capilares pasa directamente al corazón y al
torrente sanguíneo.

o Fumada:

• Vía inhalada, que llega a los pulmones, y a través de sus capilares pasa directamente al corazón y al
torrente sanguíneo.

• Vía similar a la sublingual o a la intranasal, ya que por la mucosa de la boca se pasa a los capilares
faciales que conectan con la yugular.

La sangre que llega al corazón pasa al pulmón para oxigenarse, después vuelve al corazón, y finalmente se
distribuye a través del torrente sanguíneo. Por ello, cuando llega a través de la yugular, pasa siempre por los
pulmones antes de distribuirse. Cuando una sustancia llega directamente a los pulmones, como en el caso de
la vía inhalada, solo pasa por ahí una vez, para ir directamente al corazón, que bombea la sangre al resto del
organismo. Así, la vía intranasal tiene más pasos que la inhalada, y es menos rápida. Como la mayor parte de
la cocaína esnifada se absorbe a través de los capilares sublinguales, y por tanto llega al corazón por medio
de la yugular, su efecto es más lento que en el caso de la cocaína fumada.

Por tanto, la vía más rápida es la intravenosa, ya que la droga va directamente al torrente sanguíneo, y por
las demás vías tiene que atravesar membranas; después la inhalada, porque va directamente a los capilares
del pulmón; después la intranasal, y por último la cutánea. Es decir:

Cocaína intravenosa > cocaína fumada > cocaína esnifada > cocaína cutánea

▪ Ordenar vías en función de la cantidad disponible en plasma.

Suele cumplirse el mismo orden que en la pregunta anterior.

▪ Pasos necesarios para llegar al cerebro de cada vía.

INTRAVENOSA  Torrente  Corazón

BHE  Nervios olfatorios  ESNIFADA  Yugular  Torrente  Corazón

Pulmones  Torrente  Corazón

FUMADA  Pulmones  Torrente  Corazón

CUTÁNEA  Capilares dermis  Torrente  Corazón

3. Farmacodinámica

La farmacodinámica estudia el efecto del fármaco en el lugar de acción; en este caso, las sinapsis, una vez que
está en el SNC tras atravesar la BHE.

El efecto (celular/conductual) de un fármaco depende de distintos factores:

A. Lugar de acción del fármaco

Los fármacos ejercen sus efectos en el SN sobre la sinapsis neuronal en 4 procesos diferentes:

▪ Síntesis: modifican la capacidad de crear NT.

▪ Liberación y almacenamiento: influyen en la creación de las vesículas que transportan el NT a la

membrana.

▪ Actuación de los receptores: regulación al alza o a la baja.

▪ Recaptación e inactivación enzimática: por ejemplo, inhibidores de la bomba de recaptación de 5-HT;

inhibidores de la enzima MAO (IMAO), que degrada el NT.

B. Grado de afinidad con los receptores (EXAMEN)

Hace referencia a la cantidad de receptores (% de receptores) a los que es capaz de unirse un fármaco.

Su cuantificación se realiza calculando la concentración de fármaco necesaria para unirse a la mitad de los
receptores. Así, la afinidad es mayor cuanta menos cantidad sea necesaria para unirse a la mitad de ellos.

Curva dosis-respuesta

Es la representación de la relación entre la dosis de un fármaco y la magnitud del efecto. Hay tres tipos:

▪ Lineal: a mayor dosis, mayor efecto.

▪ Sigmoidea: a partir de una cierta cantidad el fármaco no tiene más efecto (efecto techo), pero sí se
incrementan los efectos secundarios.

▪ Ventana terapéutica: aumentar la dosis hace desaparecer el efecto.

C. Eficacia y potencia (EXAMEN)

La eficacia es el efecto terapéutico máximo que puede obtenerse con una sustancia dada,
independientemente de la dosis.

La potencia es la dosis concreta necesaria para producir un efecto determinado. Por ejemplo, si el efecto que
se busca es la reducción del 10% de la ansiedad, la potencia de un fármaco concreto es la dosis necesaria
para que su curva llegue al 10% de respuesta (reducción de los síntomas). Siguiendo este criterio, el más
potente de la tabla es el fármaco 1, ya que necesita 50 mg; el fármaco 2, 100 mg; el fármaco 3, 140 mg; y el
fármaco 4, 200 mg.

Otra manera de medir la potencia es calculando la concentración eficaz (CE50), que es la dosis con la que se
produce la mitad del efecto máximo. Normalmente se utiliza este índice para calcular la potencia. En este
caso, el fármaco 1 también es el más potente, ya que alcanza su CE50 con 70 mg, una dosis más baja que los
otros. ¿Cuál es la mitad de 70? EXAMEN

Índices de seguridad

▪ Dosis letal (LD50): es la dosis con la que se produce un 50% de muertes. A mayor índice, mayor seguridad
del fármaco, ya que significa que hay que aumentar mucho la dosis para que esto ocurra.

▪ Índice terapéutico (IT): se obtiene calculando el cociente entre la máxima dosis tóxica (aquella dosis que
ya se considera tóxica o inaceptable) y la dosis efectiva mínima. Este índice es la medida de seguridad del
fármaco utilizada actualmente, y permite establecer si un fármaco es más seguro que otro.

Un resultado pequeño indica que hay poca diferencia entre la dosis mínima y la tóxica, lo que implica un
menor índice de seguridad. Por tanto, más seguridad a mayor índice.

D. Tolerancia y sensibilidad

Tras administraciones repetidas de una misma sustancia, pueden producirse dos efectos:
 ▪ Tolerancia: estado progresivo de disminuida
respuesta a un fármaco. La curva se desplaza
a la derecha porque es necesaria una dosis
cada vez mayor para obtener el mismo
efecto. Es buena en los efectos secundarios:
con la misma dosis van disminuyendo.

▪ Sensibilización: incremento de los efectos de

una sustancia con su uso. La curva se desplaza a la izquierda, porque se necesita cada vez menos dosis
para conseguir el efecto deseado. Hacia arriba porque es hacia la izquierda.

Mecanismos de producción de tolerancia

▪ Metabólica: aumento de las enzimas de metabolización del hígado en el organismo (p. e., si se consume
alcohol habitualmente, cada vez hay que beber más para emborracharse). Así, al estar expuesto
repetidamente a una sustancia, se dan órdenes para producir más enzimas de degradación. La tolerancia
se produciría por un aumento del proceso de metabolismo y degradación de la sustancia. Se consigue así
que pase al torrente sanguíneo la menor cantidad posible de una sustancia identificada por el organismo
como tóxica y peligrosa.

▪ Celular o funcional (celular adaptativa o farmacodinámica):

o Disminución de la afinidad fármaco-receptores.

o Regulación a la baja en el número de receptores.

▪ Cruzada: tolerancia a una sustancia no consumida previamente, por efectos de otra previamente
consumida que tiene las mismas vías de acción, y por tanto comparte el mismo efecto (p. e., alcohol +
ansiolíticos).

o Sensibilidad cruzada: la sensibilización a la sustancia es modificada por otra sustancia diferente (p.
e., cocaína y otros estimulantes).

E. Otros: edad, genética…

Ejercicio

¿Cuál es…?

▪ Más eficaz: los dos son igual de eficaces, ya que tienen el mismo efecto máximo.

▪ Más potente: el tóxico A, porque tiene un índice CE50 menor que el tóxico B, es decir, alcanza la mitad de su
efecto máximo con menor dosis.

Para el tóxico B, dibujar la curva si se introduce una sustancia y aumenta su sensibilidad.

B’
Índice terapéutico: Si para A, la dosis efectiva mínima es 3 mg y la de máxima toxicidad es 30 mg; y para B la
efectiva mínima es de 1 mg y la de máxima toxicidad es 50 mg, ¿cuál es el IT de cada uno? ¿Cuál es el más seguro
y por qué?

ITA = 30/3 = 10

ITB = 50/1 = 50

El tóxico B es más seguro, ya que tiene un IT más alto; es decir, un mayor rango de aumento de dosis segura.
 TEMA 4. Antidepresivos

1. Trastornos depresivos y síntomas depresivos

En el DSM-IV, tanto los trastornos depresivos como los bipolares se encontraban en la categoría de trastornos
del estado de ánimo. Sin embargo, en el DSM-5 pasan a configurar categorías diferentes. El trastorno depresivo
más destacado es el trastorno de depresión mayor:

▪ Síntomas principales (al menos uno de los dos debe estar presente para el diagnóstico):

o Estado de ánimo o humor deprimido.

o Anhedonia: pérdida de interés o de placer.

▪ Otros síntomas:

o Irregularidad de ritmos: trastornos de peso/apetito, trastornos del sueño (insomnio o hipersomnia).

o Agitación o retraso psicomotor.
o Anergia: falta de energía o fatiga generalizada.
o Síntomas cognitivos: dificultades en la toma de decisiones, problemas de concentración… Son los más
arraigados y los que más hay que trabajar desde el punto de vista de la psicoterapia. Además, están más
ligados a la historia personal que a factores biológicos.

Los síntomas de labilidad emocional (exceso de sensibilización, llanto) y ansiedad son los que más se benefician
del tratamiento con psicofármacos. Es por ello que los fármacos antidepresivos pueden utilizarse tanto en
trastornos depresivos como de ansiedad. Sin embargo, a la hora de elegir el tipo de fármaco antidepresivo más
adecuado, hay que tener en cuenta que no todos los pacientes desarrollan los mismos síntomas. La mejora de
estos síntomas permite afrontar mejor la psicoterapia.

2. Bases neurobiológicas de los trastornos depresivos

Antes de administrar un fármaco concreto hay que tener en cuenta sobre qué sistema o región cerebral actúa,
ya que los síntomas depresivos pueden tener varias causas orgánicas o biológicas. No es adecuado considerar
trastornos, sino síntomas depresivos, puesto que se pueden manejar diferentes hipótesis causales de
desregulaciones a nivel cerebral. Por eso no todas las personas responden igual ante el mismo tratamiento.

A. Bases neuroendocrinas

Eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA)

Cuando nos encontramos ante un estímulo amenazante, la corteza envía señales de activación al
hipotálamo. Éste secreta una serie de hormonas, como la vasopresina y la CRH (hormona liberadora de
corticotropina), que, a su vez, activan la hipófisis, la cual libera al torrente sanguíneo ACTH (hormona
adrenocorticotrópica o corticotropina), que tiene receptores en la corteza adrenal de las glándulas
suprarrenales, situadas encima de los riñones, que secretan cortisol. Cuando la amenaza desaparece y ya no
es necesaria esta activación, se pone en marcha un circuito de retroalimentación negativa, cuyo objetivo es
informar a hipotálamo e hipófisis de que ya no es necesario que secreten sus hormonas, lo que permite la
vuelta a los niveles basales de cortisol en plasma.

Cuando se estimula a corto plazo provoca un estado de euforia o aumento de la energía, que permite la
lucha-huida. Sin embargo, las personas con depresión podrían tener cierta hiperactivación en este eje, o
ciertos fallos en el circuito de retroalimentación. Los estudios empíricos muestran que en torno al 50% de
pacientes con trastorno de depresión mayor tenían hipertrofia de hipófisis, producida por la
hiperestimulación de este órgano. Además, tenían un exceso de cortisol en plasma y orina.
 Se han hecho pruebas de supresión con dexametasona, un agonista del cortisol, que informa de que hay un
nivel elevado de cortisol para que se reabsorba. También se están estudiando otros fármacos con acción
sobre el eje, en concreto, un antagonista del receptor CRH-R1, que bloquea los receptores de CRH. Con ello
se impide la activación de la hipófisis y el resultado final es que desciende el nivel de cortisol.

Eje hipotálamo-hipofiso-tiroidal (HHT)

Este sistema no se activa ante situaciones de

amenaza.

El hipertiroidismo está relacionado con casos de

manía y síntomas de ansiedad, así como con
pérdida de peso.

El hipotiroidismo, en cambio, está relacionado con

síntomas depresivos, y con ganancia de peso.

B. Bases neuroquímicas

Hipótesis del déficit monoaminérgico

Los síntomas de la depresión estarían relacionados con niveles más bajos de 5-HT y NA, e incluso de DA
(todas ellas monoaminas). La causa de esta desregulación es desconocida.

Esta hipótesis comenzó a manejarse porque la reserpina, un fármaco para el tratamiento de la hipertensión,
inducía síntomas depresivos. Este fármaco impide el almacenamiento en vesículas de las monoaminas, que
no pueden ser expulsadas, lo que provoca una mayor degradación presináptica de los NT.

Los primeros fármacos antidepresivos, por tanto, fueron los IMAO, que inactivan la MAO, una enzima
degradadora de monoaminas (5-HT e histamina). El resultado es una menor degradación y mayor
disponibilidad del NT en la neurona presináptica. Así, estos antidepresivos favorecen la neurotransmisión de
monoaminas, lo que alivia los síntomas de depresión. Los nuevos fármacos antidepresivos también tienen
como efecto el aumento de NT disponible, aunque gracias a otros mecanismos de acción.

Todo ello supone mucho apoyo empírico a esta hipótesis, pero presenta un problema: aunque los
antidepresivos producen un aumento inmediato de monoaminas, los efectos terapéuticos no aparecen hasta
2-4 semanas después.
Hipótesis de regulación de receptores

Esta hipótesis completa la anterior, ya que se

formuló para explicar por qué los efectos
terapéuticos de los antidepresivos comienzan 2-4
semanas después del inicio del tratamiento, a
pesar de que estos fármacos inducen de forma
inmediata un aumento de monoaminas. La
evidencia que apoya esta hipótesis procede de
estudios sobre el cambio en la cantidad y
sensibilidad de los receptores de 5-HT y NA.

En el estado deprimido los receptores están regulados al alza (sensibilización), ya que hay poco NT. Cuando
se administra el fármaco aumenta el NT disponible, y aparecen inmediatamente los efectos secundarios,
debidos a la sobreestimulación de la célula por el exceso de NT y receptores. Esto ocurre porque el nuevo NT
no solo va a donde se desea, sino que viaja por todo el cuerpo, llegando también a núcleos en los que no es
deseable este aumento del NT y causando otros efectos no deseados.

Los efectos terapéuticos aparecen cuando la neurona se adapta a los nuevos niveles de NT y hace una
regulación a la baja de receptores (desensibilización), volviendo a su homeostasis, con estados más
normalizados de NT y de receptores. Esto proceso dura 2-4 semanas, lo que coincide con la aparición de los
efectos terapéuticos. Por tanto, este proceso de adaptación de la célula sería necesario para que
desaparezcan los efectos adversos y comiencen los terapéuticos.

Serotonina

La serotonina es un regulador de muchos procesos vitales, como el estado de ánimo, el sueño, la ansiedad,
el apetito o la conducta agresiva, porque es a su vez regulador de muchos otros NT. Media la
neurotransmisión, tanto inhibitoria como excitatoria, modulando la liberación de otros NT (GABA, DA, NA…).

Melatonina

La melatonina es una sustancia derivada de la 5-HT que

producimos de manera natural siguiendo el ritmo circadiano. Éste
dura 24h, pero va cambiando y puede verse afectado por factores
externos, como las condiciones de luz y oscuridad.

La glándula pineal transforma la 5-HT en melatonina. En el periodo

de vigilia y con luz natural hay una estimulación del núcleo
supraquiasmático del hipotálamo, que inhibe la actividad de la
glándula pineal, y por tanto no se produce melatonina.

Durante el sueño y en presencia de oscuridad no se estimula el

núcleo supraquiasmático, y por ello la glándula pineal se activa,
transformando la 5-HT en melatonina, cuyo nivel va en aumento.
Para mantener el estado de sueño se necesitan niveles intermedios
de melatonina. Cuando se llega a niveles muy altos, el individuo
despierta, por lo que el núcleo supraquiasmático vuelve a activarse y se reinicia el ciclo.

La melatonina se va degradando a lo largo del día (degradación principalmente hepática), y cuando se llega a
niveles bajos entra el sueño. Cambios bruscos de luz y oscuridad pueden generar una desregulación de estos
ciclos. Se piensa que puede estar relacionada con la depresión por la mayor prevalencia de este trastorno
en países con pocas horas de luz al año. Sin embargo, la luz no es el único estímulo que regula este ciclo
(caso de personas invidentes).
3. Clasificación y tipos de tratamiento antidepresivo

A. Tipos de fármacos psicoactivos

Las sustancias psicoactivas pueden clasificarse en tres grupos:

▪ Depresores de la actividad psíquica:

o Tranquilizantes mayores/neurolépticos/antipsicóticos.
o Tranquilizantes menores o ansiolíticos.

▪ Estimulantes de la actividad psíquica:

o Antidepresivos.
o Nicotina, cafeína, cocaína, anfetamina…

▪ Alteradores de la actividad psíquica: LSD, psilobicina, cannabis…

B. Antidepresivos clásicos

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO): fenelzina

La mayoría de NT aminérgicos se degradan a nivel presináptico por la acción de la enzima MAO. Por ello, los
IMAO, que fueron los primeros antidepresivos, inhiben la actividad de la MAO. De esta manera, no se
degrada tanta cantidad de NT recaptado en la neurona presináptica y aumentan los niveles de monoaminas.

El problema de los IMAO originales es que eran inhibidores inespecíficos e irreversibles. No solo no se podía
volver a activar la enzima, sino que se inactivaban los dos tipos de MAO: MAOA, más relacionada con la
degradación de 5-HT y NA; y MAOB, encargada de degradar la DA y otros NT. Interesa inactivar la primera, lo
que tiene efectos antidepresivos, pero no la segunda, que está relacionada con la prevención de procesos
neurodegenerativos.

Además, tenían muchos efectos secundarios y peligrosidad. Uno de los principales efectos adversos era el
efecto queso o efecto tiramínico, que se producía al comer alimentos ricos en tiramina (AA esencial), como
queso y vino, estando en tratamiento con IMAO. La tiramina aumenta los niveles de NA, cuyos excesos
normalmente se degradan en el hígado. Sin embargo, como no solo se bloquea la MAO a nivel del SNC, sino
también a nivel periférico y en el hígado, se produce un aumento excesivo de NA en el sistema nervioso
autónomo simpático (SNAS), dando lugar a crisis hiperadrenérgicas que causan dolor de cabeza e
hipertensión. Otros síntomas hiperadrenérgicos son sequedad de boca, estreñimiento, mareos, vómitos,
sudoración, y alteraciones de la libido, erección y eyaculación.

Inhibidores reversibles de la MAOA (IRMA)

Los siguientes antidepresivos fueron inhibidores reversibles y específicos de la MAO: inhiben únicamente la
MAOA, por lo que tienen un efecto antidepresivo y no los efectos secundarios derivados de inhibir la MAOB; y
al retirar el fármaco la enzima puede volver a funcionar.

Por tanto, se reducen los efectos secundarios de los IMAO clásicos, aunque todavía causan efectos adversos
como problemas gastrointestinales o cefaleas. Por ello son agentes de segunda elección.

Además, minimizan el efecto queso o tiramínico: como el fármaco es reversible, si hay demanda de
degradación de NA, el propio NT desplaza al fármaco, que es degradado, y la MAO puede volver a funcionar
a nivel hepático, por lo que también se degrada la NA. Este es un efecto periférico sobre la NA periférica, y
por tanto no disminuye los efectos antidepresivos por el aumento de NA en el SNC.
 Antidepresivos tricíclicos (ATC): imipramina

*Concepto de modulación alostérica: el fármaco modula la acción del NT en su receptor natural y en

presencia del NT, pero causando su efecto en un lugar diferente al lugar de acción del NT. Por ejemplo, si la
NA abre un canal de Ca2+, lo que provoca que entren 4 cargas positivas, una modulación alostérica positiva
potencia esa acción: entrarían más cargas positivas. Por el contrario, un modulador alostérico negativo
disminuye el efecto del NT; en este caso entrarían menos cargas positivas. Otro ejemplo: si un canal iónico
deja pasar el Cl- en presencia de GABA, un modulador alostérico positivo haría entrar más cargas negativas,
aumentando la negatividad de la célula. Por tanto, la valencia de la modulación alostérica es independiente
de la valencia de las cargas y de la positividad o
negatividad que se provoca a la neurona; solo indica si se
potencia o disminuye el efecto del NT.

Los ATC bloquean las bombas de recaptación de 5-HT,

NA y, en menor medida, DA. Así, hay más NT disponible
en el espacio sináptico, lo que facilita la respuesta en la
célula postsináptica. El bloqueo se produce mediante
modulación alostérica negativa para la unión NT-bomba
de transporte. Se consigue así que menos NT se unan a la
bomba y vuelvan a la neurona presináptica, donde serían
degradados.

Los efectos adversos de los ATC se producen en receptores específicos de otros NT:

▪ Efectos antiadrenérgicos: bloqueo de receptores α1 adrenérgicos. Hipotensión y mareos

(cardiotoxicidad: no recomendados para pacientes son patología cardiaca).

▪ Efectos anticolinérgicos: bloqueo de receptores muscarínicos M1 (acetilcolina o Ach). Sequedad de boca,

visión borrosa, taquicardia, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, coma, muerte.

▪ Efectos antihistamínicos: bloqueo de receptores de histamina H1. Sedación, aumento de peso,

hipotensión, potenciación del efecto de otros depresores del SNC.

El IT es menor que en otros antidepresivos, por lo que hay riesgo de suicidio por sobredosis.

C. Inhibidores selectivos de la recaptación

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluoxetina, sertralina, paroxetina,

fuvoxamina, citalopram

Los ISRS inhiben la recaptación de 5-HT por bloqueo de las bombas de recaptación presinápticas.
Dependiendo del fármaco también hay un cierto bloqueo de otras bombas de recaptación de monoaminas
(NA y DA), pero en mucha menor medida que la de 5-HT.

Con el bloqueo de las bombas se facilita que haya un exceso de 5-HT en todas las vías serotoninérgicas, no
únicamente en las que están hipoactivas. Así, la propia 5-HT es también la responsable de algunos de los
efectos secundarios de los ISRS.

Los efectos secundarios aparecen durante las primeras semanas, mientras que los terapéuticos comienzan
después de 2-4 semanas. Esto se debe a los procesos de adaptación que necesita realizar la célula tras el
aumento de NT para restablecer el funcionamiento previo, mediante la regulación a la baja de los
receptores.

Por otra parte, los ISRS tienen un IT mucho mayor que los antidepresivos clásicos: son fármacos mucho más
seguros, por lo que al mezclarlos con otras sustancias hay menos peligro.
Los efectos terapéuticos aparecen por el incremento de 5-HT en el sistema serotoninérgico, concretamente
en los núcleos de Rafe y sus conexiones con la corteza cerebral y la amígdala.

Aunque estos fármacos tienen menos efectos adversos que los antidepresivos clásicos por la selectividad
hacia la 5-HT (menor sedación, aumento de peso o cardiotoxicidad), no dejan de tener algunos efectos
secundarios, ya que son antagonistas de los receptores muscarínicos (M1) postsinápticos y agonistas de los
de 5-HT2A, 2C…:

▪ Sistema límbico (5-HT2A, 2C): relacionado con la respuesta de estrés y de afrontamiento de amenazas.
Agitación mental, ansiedad, ataques de pánico.

▪ Ganglios basales (5-HT2A): cambios en el control motor y en la sensación de control del movimiento.

▪ Médula espinal (5-HT2A): inhibición de los reflejos espinales de orgasmo y eyaculación.

▪ Hipotálamo y tronco (5-HT3): náuseas o vómitos.

▪ Tronco-centros del sueño (5-HT2A): mioclonias, despertares nocturnos.

▪ Efectos anticolinérgicos: debidos al bloqueo de los receptores muscarínicos (M1). Sequedad de boca,
visión borrosa, taquicardia, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, coma, muerte.

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRN): reboxetina

Los IRN inhiben la recaptación de NA por bloqueo de las bombas de recaptación presinápticas (efecto
antagonista). El resultado es que hay más NA disponible en el espacio sináptico. La razón por la que se
desarrollaron estos fármacos es la existencia de casos cuyos síntomas son compatibles con un déficit
noradrenérgico en el lóbulo prefrontal.

Hay cuadros más relacionados con el síndrome del déficit noradrenérgico, que tienen síntomas atencionales
o ejecutivos, como apatía, dificultades de concentración, dificultades de memoria, retardo psicomotor y
otros trastornos cognitivos. En estos casos se utilizan los IRN. Otros cuadros se asocian con el síndrome del
déficit serotoninérgico, cuyos síntomas son depresión con trastornos de ansiedad comórbidos: ataques de
pánico, fobias, TEPT o TCA (trastornos de conducta alimentaria). Es más adecuado tratar estos pacientes con
ISRS, aunque los IRN pueden utilizarse como complemento, cuando los síntomas de apatía, retardo y falta de
concentración permanecen.

Los efectos terapéuticos se deben al aumento de NA en el sistema noradrenérgico, concretamente en el

locus coeruleus y sus conexiones con la corteza frontal y el sistema límbico.

Los IRN también tienen efectos secundarios por el incremento de NA en regiones donde no es necesaria:

▪ Cerebelo: activación motora y temblor.

▪ Centros cardiovasculares de tronco, médula y corazón: aumento del ritmo cardiaco, presión sanguínea.

▪ Sequedad de boca, mareos, náuseas.

La eficacia de estos fármacos es comparable a los ATC e ISRS, pero suele utilizarse como complemento de
otros antidepresivos en depresiones graves, no respondedores o que continúan mostrando los síntomas
atencionales y ejecutivos. Tienen además una acción potencial sobre el funcionamiento social y la capacidad
de trabajo, ya que actúan sobre la apatía.
 D. Nuevos antidepresivos

Bloqueadores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND): bupropión

El bupropión se utiliza para el tratamiento del tabaquismo, ya que reduce el síndrome de abstinencia y el
deseo de fumar, pero tiene además efectos antidepresivos.

Suele ser complemento de otros antidepresivos, en pacientes que no toleran los efectos secundarios
serotoninérgicos o personas resistentes a los ISRS. Además, no está asociado a disfunción sexual.

Los efectos adversos son agitación, inquietud motora, irritabilidad, cefalea, insomnio, temblor.

Bloqueadores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN): venlafaxina

Bloquean la recaptación de 5-HT, NA y DA (en menor medida, según aumenta la dosis). Son mucho más
afines a los receptores de 5-HT, pero cuando ya hay mucha 5-HT en el espacio sináptico empiezan a hacer su
efecto sobre los receptores de NA, y si estos están llenos sobre los de DA.

Tienen índices de remisión más altos que los ISRS, pero efectos adversos similares a éstos. En general se
tolera bien, el principal efecto secundario son las náuseas. Aumenta la eficacia con el aumento de dosis (NA).

Se utilizan en casos de depresiones resistentes a los ISRS o de ansiedad generalizada. Son fármacos de
liberación prolongada, por lo que el efecto serotoninérgico es más pequeño, pero mantenido en el tiempo.

Mirtazapina

Es antagonista de los receptores presinápticos α2 adrenérgicos, es decir, bloquea los receptores. Esto
provoca la desinhibición de la neurona noradrenérgica, ya que los receptores no señalizan a la neurona
presináptica que sigue habiendo NA en el espacio sináptico, y por tanto se sigue expulsando NT. Además, en
neuronas serotoninérgicas, en las que predomina la emisión de 5-HT, pero también tienen receptores para
NA, al desinhibirse la neurona presináptica, aumenta igualmente la emisión de 5-HT de forma indirecta.

Por otra parte, es antagonista de los receptores de 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3, por lo que la serotonina no se une
a ellos y se evitan los efectos adversos de ansiedad, náuseas y disfunción sexual que provocan los ISRS.

Sin embargo, el bloqueo de estos receptores también tiene como consecuencia sus principales efectos
adversos:

▪ Bloqueo de 5-HT2A e histamina (H1): sedación.

▪ Bloqueo de 5-HT2C y H1: aumento de peso.

4. Indicaciones terapéuticas

El inicio del tratamiento tiene lugar en atención primaria. Se deriva al paciente a un especialista en caso de:

▪ Riesgo de suicidio o heteroagresividad.

▪ Episodio depresivo grave con síntomas psicóticos.
▪ Sospecha de bipolaridad.
▪ Depresión moderada de alta recurrencia.
▪ Episodios depresivos prolongados.
▪ Abuso de sustancias.
▪ Negación del trastorno.
▪ Tras dos o más intentos fallidos de tratamiento.
▪ Cuando el cuadro plantea dudas diagnósticas o terapéuticas.
Hay tres niveles de tratamiento:

▪ Depresión leve: tratamiento desde el médico de atención primaria. Se recomienda psicoeducación, apoyo,
ejercicio físico, intervenciones psicológicas (IP).

▪ Depresión moderada: tratamiento farmacológico o IP.

▪ Depresión grave o resistente: tratamiento farmacológico e IP.

Los fármacos antidepresivos deben utilizarse en caso de:

▪ Trastornos depresivos.
▪ Persistencia de síntomas de ansiedad pese a la remisión de los síntomas depresivos.
▪ Tratamiento inicial por síntomas intensos de ansiedad.

Trastornos depresivos

▪ Primera línea:

o ISRS: cambiar a otro de la misma clase si no es tolerado por efectos adversos.

o Otro ISRS.
o Nuevos fármacos: mirtazapina, venlafaxina, nefazodona. Si no tolera al menos dos ISRS o es alérgico.

▪ Segunda línea (no respondedores):

o ATC.
o IMAO.
o Asociación de AD con diferentes mecanismos: p. e., ISRS y mirtazapina.

Normalmente se utiliza un único fármaco (monoterapia), pero cuando no se obtienen resultados se combinan
diversos medicamentos. El tratamiento farmacológico se mantiene de 6 (primer episodio) a 24 meses (si ha
habido episodios previos) tras la remisión, para evitar recaídas, y después se retira poco a poco.

Ejercicio

La paroxetina es un antidepresivo que bloquea la bomba de recaptación de 5-HT (ISRS), aumentando los niveles
de serotonina, pero también bloquea la acción de la Ach sobre sus receptores muscarínicos. ¿Qué efectos
secundarios podrá experimentar una persona que inicia el tratamiento con paroxetina en relación a…?

▪ La estimulación de receptores serotoninérgicos en:

o Sistema límbico: agitación mental, ansiedad, ataques de pánico.

o Médula espinal: inhibición de los reflejos espinales de orgasmo y eyaculación.

▪ El bloqueo de los receptores muscarínicos de acetilcolina: sequedad de boca, visión borrosa, taquicardia,
confusión mental, alucinaciones, convulsiones, coma, muerte.

Sabemos que la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2A, 2B, 2C del sistema límbico y médula espinal. ¿Cuál de
los dos antidepresivos estaría más indicado para una persona con síntomas de depresión, ansiedad y problemas
en la respuesta sexual previos al inicio del tratamiento?

La mirtazapina, ya que no tiene efectos secundarios en la respuesta sexual, mientras que la paroxetina sí, y
podría agravar el problema previo. También se evita la ansiedad.
 TEMA 5. Estabilizadores del estado de ánimo

1. Trastorno bipolar: síntomas maniacos e hipomaniacos

El trastorno bipolar se debe a una alteración de los mecanismos de regulación del estado de ánimo que afecta
al 2-4% de la población. Consiste en la alternancia de dos estados, uno maniaco y otro depresivo, y hay dos tipos
en función de la intensidad del episodio maniaco.

A. Episodio maniaco

En el episodio maniaco del trastorno bipolar la persona tiene un estado de ánimo expansivo, caracterizado
por una autoestima elevada, irritabilidad y un aumento de la energía o actividad, durante un periodo mínimo
de una semana. Este estado roza con el trastorno delirante y los síntomas psicóticos, y puede requerir
hospitalización. Otros síntomas son:

▪ Sentimiento de grandeza.
▪ Menos necesidad de dormir.
▪ Aumento del habla o conversación.
▪ Fuga de ideas o experiencia de gran velocidad de pensamiento.
▪ Distraibilidad.
▪ Aumento de actividad dirigida a un objetivo o agitación no dirigida.
▪ Participación en actividades imprudentes.

El episodio maniaco es característico del trastorno bipolar I.

B. Episodio hipomaniaco

El episodio hipomaniaco tiene las mismas características y síntomas que el maniaco, pero la duración mínima
desciende a 4 días, es de menor gravedad y tiene una menor repercusión en la funcionalidad de la persona.
No suele llevar a ingreso hospitalario, y es característico del trastorno bipolar II.

C. Episodio depresivo

Esta fase alterna con los episodios maniaco e hipomaniaco en cada uno de los tipos de trastorno bipolar. Se
caracteriza por síntomas como tristeza, apatía, insomnio o hipersomnia, aumento o disminución del apetito,
pensamiento enlentecido, tendencia a la culpa, frecuente ansiedad asociada e ideación autolítica.

Sin embargo, en el tratamiento no se utilizan antidepresivos, ni siquiera en los episodios de depresión, sino
estabilizadores del estado de ánimo, porque hay una desregulación de estructuras subcorticales que genera
los cambios anímicos. El tratamiento antidepresivo puede ser muy grave, ya que, aunque se tratan los
síntomas depresivos, pueden aumentar los maniacos.

2. Bases neurobiológicas

A. Bases neuroquímicas

Dopamina

Las concentraciones de ácido homovalínico (AHV), que es el metabolito de DA, son altas en el episodio
maniaco y bajas en el depresivo. Es lógico teniendo en cuenta que es un NT excitatorio.

Los niveles de DA en orina pueden utilizarse como un aviso de los virajes anímicos.

Los fármacos antidopaminérgicos (antagonistas de la dopamina) mejoran los síntomas maniacos.

 Noradrenalina

Las concentraciones de NA y su metabolito (MHPG) en orina y líquido cefalorraquídeo (LCR) son altas en
manía e hipomanía y bajas en depresión, ya que, al igual que la DA, es un NT excitatorio.

Acetilcolina

Este NT tiene generalmente acciones antiexcitatorias en el SNC. Las concentraciones están alteradas en
manía (bajas) y en depresión (altas). Se piensa que está implicado en el trastorno bipolar porque la arecolina
(agonista de los receptores muscarínicos) produce síntomas depresivos en pacientes bipolares.

Serotonina

En el LCR hay concentraciones disminuidas de 5-HT y su metabolito 5-HIAA, tanto en depresión como en
manía, especialmente en pacientes con intentos de suicidio.

Como consecuencia, hay una alta densidad de receptores de 5-HT2, es decir, una regulación al alza
(sensibilización por la falta de NT).

GABA

Es el principal NT inhibitorio del SNC, pero es deficitario en este tipo de trastornos. Por ello, los fármacos
más utilizados (litio, carbamazepina, ácido valproico, clonacepán, propanolol) aumentan su actividad,
reduciendo los síntomas de manía.

La gabapentina (agonista de GABA) es eficaz en el trastorno bipolar refractario (resistente).

B. Bases neuroendocrinas

Eje hipotálamo-hipofiso-gonadal (HHG)

Se sabe de su implicación en estos trastornos porque se ha visto que las mujeres 2 semanas después del
parto tienen riesgo de padecer un episodio maniaco, debido a la caída de los niveles de hormonas sexuales.
Esto provocaría una posible hiperactivación del eje por un mecanismo de retroalimentación, que detecta
este déficit hormonal, disparando la actividad del hipotálamo.

Alteraciones en NT

▪ Disfunción del sistema límbico, que en condiciones normales mantiene un ánimo estable, regular y
coherente con el mundo externo. En el paciente con trastorno bipolar el estado de ánimo es más
intrínseco, independiente del ambiente.

▪ Reducción de la actividad del córtex prefrontal: desinhibición, falta de control de impulsos, asunción de
riesgos, distracción/desatención.

▪ Cambios estructurales: disminución de la sustancia blanca, en concreto hay una desconexión de los
circuitos fronto-subcorticales en los que están implicados amígdala, corteza prefrontal, cingulado
anterior, tálamo medial y ganglios basales.

Vídeo: “Uso del litio en el tratamiento del trastorno bipolar”

▪ Datos de farmacocinética del litio.

Biodisponibilidad del 100%, se absorbe totalmente. El pico plasmático (concentración plasmática máxima)
oscila entre los 30 minutos y las 2 horas. Como es un ion no se metaboliza, y no tiene efecto sobre el hígado.
Vida media de 20-24h. El 95% se excreta por riñón, el resto secundariamente por saliva, sudor y materia fecal.
 ▪ Síntomas de hiperlitemia (intoxicación).

Diarrea, pérdida de sales, vómitos, fiebre alta, sudoración profusa, temblor, mareo, problemas de memoria.

▪ ¿Qué tipo de pacientes responden peor al litio?

Manía mixta (cuadro mixto), cicladores rápidos (4 o más episodios por año), síntomas psicóticos, historia
familiar negativa (no hay otros bipolares en la familia), pacientes con secuencia depresión-manía-intervalo,
muchos episodios previos (la repetición de las crisis provoca una resistencia cada vez mayor al litio),
comorbilidad con adicciones (alcohol, y particularmente cocaína).

▪ ¿Cuáles pueden ser secuelas neurológicas de la intoxicación?

Déficits de memoria reciente, ataxia a largo plazo, movimientos anormales.

Temblor y cansancio (síntomas más leves), fasciculaciones (sacudidas musculares), temblor grueso, ataxia (la
persona puede tambalearse y caer), disartria (lengua empastada), síntomas extrapiramidales.

▪ ¿Es el nivel plasmático en litio el que más se relaciona con sus efectos terapéuticos? ¿De qué dependen dichos
efectos?

En los efectos terapéuticos del litio se observan muchas variaciones intra e interindividuales, y dependen
también del estado clínico o fase del trastorno: en la manía es necesario un nivel mayor de litio, ya que el
cerebro absorbe mayor cantidad, mientras que en la depresión o en el intervalo el mismo nivel puede
resultar tóxico. Además, hay distintas tasas de concentración en cerebro y en sangre: que dos personas
tengan la misma concentración plasmática no quiere decir que la concentración en SNC (donde queremos
que el litio tenga su efecto) sea la misma, y la correlación entre ambas concentraciones es moderada. Por
tanto, el mejor indicador de los efectos terapéuticos del litio no es la litemia, sino la observación clínica.

3. Tratamiento del trastorno bipolar

A. Sales de litio

El litio es un metal alcalino similar al calcio o al magnesio. Se encuentra en la naturaleza en forma de sales y
en el cuerpo humano como ion, aunque en baja cantidad.

En el S. XIX se utilizaba para tratar diversas patologías, como cáncer, gota e incluso como antiepiléptico. En
1940, John Cade propuso el litio como tratamiento para la manía, contra la que hasta entonces se habían
utilizado barbitúricos (sedación) o neurolépticos (clorpromazina).

Diversos estudios en 1960 mostraron la eficacia del litio en la reducción de los síntomas maniacos, por lo que
a partir de entonces se usó de forma sistemática para el trastorno bipolar, y actualmente es el tratamiento
principal.

Mecanismos de acción

El litio palia la sintomatología maniaca (81% de respuesta), disminuyendo los síntomas de insomnio,
hiperactividad, verborrea o agitación; provoca la remisión de los episodios depresivos (79% remite VS 34%
en depresión unipolar), y previene la aparición de nuevos episodios.

El objetivo de este tratamiento es impedir las fluctuaciones excesivas del estado de ánimo, es decir, actúa
como un regulador o estabilizador. Por tanto, administrar una mayor o menor dosis no implica el aumento
de los síntomas de manía o depresión a costa de disminuir los contrarios. Esto sucede así porque normaliza
los sistemas hiperactivados del SNC sin afectar al estado basal de otros sistemas no alterados.
 Hay varias hipótesis sobre sus mecanismos de acción sobre el organismo, aunque no se sabe cuál es el
fundamental:

▪ Inhibición de los sistemas de segundo mensajero (fosfoinositoles), reduciendo la respuesta neuronal.

▪ Modificación de la excitabilidad de las membranas celulares: puede atravesar los canales de Ca2+ y Na+,
disminuyendo la transmisión del PA al inducir una menor excitabilidad neuronal.

▪ Modificación de los niveles monoaminérgicos:

o Inhibición de la liberación de DA y NA, ya que facilita la recaptación.

o Aumento de liberación de 5-HT (hipocampo).

Efectos secundarios

El tratamiento con litio es generalmente bien tolerado, pero solo es eficaz en el 40-50% de los pacientes, ya
que hay altas tasas de abandono.

En la fase inicial puede provocar náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, polidipsia (ingesta de líquidos), poliuria
(micción), fatiga o debilidad muscular.

La intoxicación supone temblores, mareos, sequedad de boca, diarrea, sacudidas musculares y cansancio.
Por ello es necesario realizar controles periódicos de las concentraciones de litio en sangre (litemia).

Otros síntomas son alteraciones tiroideas (bocio), aumento de peso, o problemas cognitivos (memoria,
velocidad de procesamiento).

Aplicaciones terapéuticas

▪ Palia la sintomatología maniaca.

▪ Prevenir/disminuir la intensidad de los episodios del trastorno bipolar.

▪ Tratamiento de primera elección de las fases maniacas de los trastornos bipolares.

▪ Tratamiento profiláctico para la prevención de episodios cíclicos.

▪ Mejora de múltiples áreas personales: conflictos interpersonales, problemas maritales, funcionamiento

académico y laboral, dificultades económicas, abuso de alcohol y sustancias.

▪ Problema: en cicladores rápidos, que alternan muy rápidamente entre las fases de manía y depresión,
no es tan efectivo, por lo que es mejor utilizar ácido valproico.

B. Ácido valproico (valproato)

Es un anticonvulsionante que se utiliza en pacientes resistentes a las sales de litio, cicladores rápidos,
cuadros mixtos o intolerantes al litio. Tiene una mayor eficacia que la carbamazepina en profilaxis.

Mecanismos de acción

▪ Potenciación de la actividad GABA: aumenta los niveles de GABA.

▪ Reducción de la transmisión y/o los efectos de los AA excitadores.
▪ Bloqueo de canales de Na+ voltaje-dependientes.
▪ Efectos terapéuticos y sedantes (GABA).

Efectos secundarios: ganancia de peso, caída de pelo, sedación.

 C. Carbamazepina (CBZ)

Es un anticonvulsionante de estructura similar a los ATC. Comenzó a utilizarse para tratar las crisis maniacas
en 1975. Su uso podría ser adecuado en casos de resistencia a sales de litio, cicladores rápidos o cuadros
mixtos, pero es menos aceptado como primera línea de tratamiento debido a la gravedad de sus efectos
secundarios, que no son tolerables a largo plazo. Además, existen dudas sobre su papel profiláctico.

Mecanismos de acción: desconocidos

▪ Reduce la liberación de glutamato (GLU), NA y DA (efecto antipsicótico).

▪ Estabiliza las membranas celulares por su efecto sobre los canales de Na+ y K+ (efecto inhibitorio de
membrana-PA).

▪ ¿Potencia la acción de GABA?: aumento de receptores GABAB en el hipocampo.

Efectos secundarios: sedación, problemas hematológicos (efecto grave).

D. Antipsicóticos

▪ Tratamiento coadyuvante para la agitación y psicosis en fase de manía por su inicio rápido.

▪ Uso junto a litio en casos resistentes.

▪ Uso junto a estabilizadores para prevenir recaída de fase maniaca.

▪ Eficacia en fases de manía, pero no en fases depresivas.

E. Benzodiacepinas

▪ Acciones sedantes (transmisión gabaérgica).

▪ Tratamiento coadyuvante para la agitación en fase de manía.

4. Indicaciones terapéuticas

A. Tratamiento de episodios de manía aguda

Si un paciente desarrolla un cuadro de manía aguda y no está tomando medicación antimaniaca las opciones
terapéuticas incluyen comenzar con antipsicóticos, valproato y/o litio. Para hacer la elección, el psiquiatra
tiene que tener en cuenta las preferencias para su futuro uso profiláctico, su perfil de efectos secundarios y
considerar:

▪ Prescribir un antipsicótico si los síntomas maniacos son graves o si existe una alteración conductual
marcada como parte del cuadro maniaco.

▪ Prescribir litio o valproato si los síntomas han respondido previamente a estos fármacos y la persona ha
demostrado una buena adherencia.

▪ Evitar el valproato en las mujeres en edad fértil.

▪ Utilizar el litio en monoterapia solo si los síntomas no son graves, ya que tiene un comienzo de su acción
más lento que los antipsicóticos y el valproato.

El manejo inicial de las alteraciones de conducta y la agitación puede requerir añadir benzodiacepinas a
corto plazo, además del agente antimaniaco.
 ▪ Para el manejo de los episodios de manía aguda se recomienda la utilización de risperidona, olanzapina,
quetiapina, aripiprazol y litio.

▪ Se recomienda la utilización de valproato, en su formulación estándar o de liberación prolongada, en el

tratamiento de la manía aguda.

▪ La carbamazepina y la oxcarbamazepina no se deben utilizar de forma rutinaria para tratar la manía

aguda.

▪ No deben utilizarse la gabapentina, la motrigina y el topiramato en el tratamiento de la manía aguda.

B. Tratamiento de los episodios depresivos agudos

▪ Los antidepresivos no aumentan la eficacia antidepresiva del tratamiento con estabilizadores en

monoterapia en la depresión bipolar tipo I.

▪ El riesgo de viraje a manía o hipomanía en pacientes deprimidos con trastorno bipolar tratados con
antidepresivos en monoterapia es alto. Esta probabilidad es baja cuando los antidepresivos se prescriben
junto a un estabilizador.

▪ Existe una evidencia sólida acerca del efecto específico del litio de prevención del suicidio en pacientes
bipolares.

▪ No existe una evidencia clara de la superioridad del litio frente al valproato en la prevención del suicidio
en pacientes con trastorno bipolar con alto riesgo suicida.
 TEMA 6. Ansiolíticos y sedantes-hipnóticos

1. Respuesta de ansiedad y trastornos de ansiedad

A. La respuesta de ansiedad

La respuesta de ansiedad es adaptativa, cuando es provocada por un estímulo amenazante real, en

situaciones de lucha/huida. Sin embargo, cuando alcanza una intensidad excesiva o es desencadenada por
estímulos potencialmente no amenazantes, interfiriendo con la vida de la persona, se vuelve
desadaptativa, originando un trastorno psicopatológico. En estos casos, la sensación de angustia tiene
señales objetivas y subjetivas.

B. Los trastornos de ansiedad según el DSM-5

▪ Ansiedad por separación.

▪ Mutismo selectivo: situaciones sociales específicas con expectativa de hablar.
▪ Fobia específica.
▪ Ansiedad social (fobia social).
▪ Trastorno de pánico: ataques de pánico imprevistos y recurrentes.
▪ Ansiedad generalizada: ansiedad y preocupación (anticipación aprensiva).
▪ Agorafobia: transporte público, espacios abiertos, sitios cerrados, hacer cola, estar fuera de casa solo.
Miedo, ansiedad y evitación.

C. El sistema nervioso autónomo (SNA)

El SNA se divide en dos ramas:

SNAP (parasimpático) SNAS (simpático)

Contrae la pupila
Estimula la salivación
Contrae bronquios, tráquea y bronquiolos
Reduce el latido cardiaco
Estimula la actividad digestiva
Estimula la vesícula biliar
Relaja esfínteres
Estimula la erección
Vasoconstricción orgánica, vasodilatación muscular
Dilata la pupila (midriasis)
Inhibe la salivación
Relaja bronquios, tráquea y bronquiolos
Acelera el impulso cardiaco
Inhibe la actividad digestiva
Estimula la liberación de glucosa
Contracción de esfínteres
Estimula la eyaculación
Secreción de adrenalina y NA
Retención de líquidos

Cuando una de las dos ramas está activada, la otra

se inhibe, ya que tienen funciones opuestas: el
SNAS se dispara en situaciones de actividad (como
las situaciones de amenaza), mientras el SNAP lo
hace en estado de reposo y relajación. Además, el
segundo parte del tronco cerebral, mientras el
primero tiene su origen en la médula espinal.

Los trastornos de ansiedad tienen en común que la

mayoría de sus síntomas físicos se deben a la
hiperactivación del SNAS.
2. Sistemas de neurotransmisión

A. Sistema noradrenérgico

La vía noradrenérgica se origina en el tronco del

encéfalo, concretamente, en el locus coeruleus, y envía
proyecciones a diversas regiones del neocórtex, al
hipotálamo, al lóbulo temporal… y a la médula espinal,
de donde parte el SNAS.

Como los estímulos ansiógenos aumentan la actividad

noradrenérgica en locus coeruleus, hipocampo,
amígdala, hipotálamo, corteza cerebral y médula
espinal, se induce una respuesta de ansiedad física.

Se piensa que este sistema está involucrado en los trastornos de ansiedad porque la estimulación eléctrica
del locus coeruleus provoca un estado análogo a la ansiedad (ansiedad inducida: aumento TC, midriasis,
temblor, sudor…). Además, se sabe que en los ataques de pánico y en el TEPT aumenta la actividad de los
receptores adrenérgicos α2.

Receptores adrenérgicos

Los receptores presinápticos α2 adrenérgicos, cuando hay

mucha NA en el espacio sináptico, informan de que ya no
es necesaria la liberación de este NT, por lo que inhiben la
activación simpática.

Los receptores postsinápticos β1 adrenérgicos, en cambio,

cuando llega la adrenalina, provocan la excitación
neuronal y, en último término, la activación simpática que
causa la ansiedad.

Un fármaco antagonista de los receptores α2 bloquea

estos receptores, aumentando la liberación de NA;
mientras que uno agonista la disminuye, causando
bradicardia, vasodilatación, hipotensión, ansiólisis,
sedación, hipnosis y anestesia.

Un estímulo ansiógeno, en fobias específicas, aumenta los

niveles de adrenalina y NA en plasma, la tasa cardiaca, la
presión sanguínea y la ansiedad subjetiva. Por ello se piensa en una posible disfunción noradrenérgica en
algunos cuadros de ansiedad.

B. Eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA)

Cuando nos encontramos ante un estímulo amenazante, la corteza envía señales de activación al
hipotálamo. Éste secreta una serie de hormonas, como la vasopresina y la CRH (hormona liberadora de
corticotropina), que, a su vez, activan la hipófisis, la cual libera al torrente sanguíneo ACTH (hormona
adrenocorticotrópica o corticotropina), que tiene receptores en la corteza adrenal de las glándulas
suprarrenales, situadas encima de los riñones, que secretan cortisol. Cuando la amenaza desaparece y ya no
es necesaria esta activación, se pone en marcha un circuito de retroalimentación negativa, cuyo objetivo es
informar a hipotálamo e hipófisis de que ya no es necesario que secreten sus hormonas, lo que permite la
vuelta a los niveles basales de cortisol en plasma.
 Como el cortisol activa el SNAS, una alteración en este eje, que tendría como consecuencia el aumento de
los niveles de cortisol, provocaría síntomas de ansiedad y estrés.

En el TEPT el eje se encuentra alterado, y en el estrés crónico hay una disfunción en el circuito de
retroalimentación negativa.

C. Sistema gabaérgico

El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el principal NT inhibitorio del SNC. Al unirse a los receptores
postsinápticos afines a él, hiperpolariza la membrana postsináptica, generando potenciales inhibitorios.
Es sintetizado a partir del GLU mediante la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD). Los
autorreceptores de la neurona presináptica, ante una elevada concentración de GABA en el espacio
sináptico, provocan el cierre de canales de Ca2+, el cual permite la liberación de NT.

Existen dos tipos de receptores postsinápticos GABA:

▪ GABAA: apertura de canales de Cl-, que entra a la célula.

▪ GABAB: apertura de canales de K+, que sale de la célula.

El primero es un receptor ionotrópico de 5 dominios. Cuando el NT se une a él, deja entrar iones Cl-, lo que
provoca la hiperpolarización de la neurona. Otras sustancias, como alcohol (etanol), benzodiacepinas,
barbitúricos, anestésicos o la picrotoxina, son también afines
al receptor GABAA, en el que tienen distintos sitios de unión.

Modulación alostérica en el receptor GABAA

Cuando una sustancia tiene un efecto de modulación

alostérica, significa que modifica la afinidad de otras
sustancias con sus sitios de unión. En este caso, facilitan o
inhiben la apertura del canal de Cl-. Hay dos tipos de
modulación alostérica:

▪ Modulación alostérica positiva: facilita la acción de la

unión del receptor con su agonista. Por ejemplo, mayor apertura del canal (BZD) o mayor tiempo de
apertura (barbitúricos)  Efecto ansiolítico

▪ Modulación alostérica negativa: dificulta la acción de la unión del receptor con su agonista. Por
ejemplo, cierre de canales y crisis convulsivas (picrotoxina)  Efecto ansiogénico

El efecto del GABA sobre el receptor GABAA es modulado por la sustancia desde un lugar distinto a su sitio
de unión:

Sabemos que este receptor está relacionado con la ansiedad porque en casos de estrés crónico y agudo hay
una reducción en la concentración de receptores GABAA. Este proceso está mediado por la exposición
crónica a glucocorticoides, como el cortisol, que alteran la síntesis de subunidades del receptor GABAA. Por
tanto, la vía gabaérgica sería vulnerable a los efectos del estrés y del eje HHA.

Además, se ha comprobado el efecto de distintos fármacos en función de su posición en el espectro agonista

con respecto al GABA:

▪ Fármacos agonistas: en sistema límbico y tronco del encéfalo. Reducción de ansiedad.

▪ Fármacos agonistas inversos: aumento de presión sanguínea, TC, cortisol.
▪ Fármacos antagonistas: ansiedad por el bloqueo del GABA.
3. Fármacos con efectos ansiolíticos

A. Alcohol etílico (etanol)

El alcohol, al ser afín al receptor GABAA, tiene efectos desinhibidores y ansiolíticos a dosis bajas, y efectos
sedativos a dosis altas.

B. Barbitúricos

▪ Aislamiento de morfina (opio): sedativo y anestésico.

▪ Síntesis de hidrato de cloral.

▪ Morfina y escopolamina: tratamiento prevalente para excitación y agitación a principios del S. XX.

▪ Síntesis de ácido barbitúrico.

▪ Primer hipnótico barbitúrico: barbital

o Acción ultracorta: anestesia intravenosa.

o Acción corta e intermedia: hipnóticos, sedación preoperatoria.

o Acción prolongada: sedación continua, ansiolíticos y anticonvulsionantes.

▪ Estos fármacos tienen el problema de que pueden causar adicción y muerte por sobredosis.

C. Benzodiacepinas (BZD)

A finales del S. XX comenzaron a utilizarse estos fármacos para tratar la ansiedad. El primer compuesto
sintetizado fue el clordiazepóxido (1957), del que se derivó el diazepam (Valium). Tiene una dosis
terapéutica muy segura, aunque es letal con alcohol y barbitúricos.

En 1985 disminuyó el uso de BZD ansiolíticas y aumentó el de las hipnóticas.

Acciones terapéuticas principales

▪ Ansiolítica.

▪ Anticonvulsionante.

▪ Relajante muscular.

▪ Sedante-hipnótica (inducción al sueño).

Casi todas tienen estos efectos, pero cada una se caracteriza por un efecto principal. Tienen el problema de
provocar una sedación indeseada, además de crear tolerancia y efecto rebote en la abstinencia: la ansiedad
vuelve a aparecer cuando se dejan de consumir.

Farmacodinámica

Las BZD actúan mediante la modulación alostérica positiva de la unión GABA-GABAA, que favorece la
apertura de los canales de Cl- en presencia de GABA. Esto causa la inhibición de las neuronas y efectos
ansiolíticos.
Espectro agonista del sitio de unión benzodiacepínico

Un fármaco agonista, además

de causar una reducción muy
fuerte de la ansiedad, va
acompañado de diversos
efectos no deseados, como
dependencia y tolerancia. Por
tanto, el fármaco que más nos
interesa es uno agonista
parcial, ya que los efectos
ansiolíticos serían en todo caso
beneficiosos, pero no tan
extremos, y no habría tantos
efectos secundarios.
Actualmente este tipo de
fármacos no existen todavía,
aunque se está investigando
cómo producirlos.

Un agonista inverso tiene como consecuencia una DBI (encelopatía hepática).

En caso de intoxicación y coma inducido por las BZD, se utiliza el flumazenil, un antagonista de la unión BZD-
GABAA, que bloquea/revierte la acción del fármaco y reduce la inhibición neuronal.

Farmacocinética

▪ Administración oral:

o Buena absorción debido a su liposolubilidad: niveles máximos 30 min-8h.

o El equilibrio entre las concentraciones plasmáticas y en SNC se alcanza rápidamente.

▪ Administración intramuscular (lorazepam y midazolam).

▪ Alta solubilidad: fácil paso de la BHE.

▪ Duración dependiente de la vida media del fármaco y de los metabolitos activos. Por ejemplo:
flurazepam con vida media 2-3h y metabolito activo 50h.

▪ Metabolización principal por hígado. Eliminación por hígado y riñón.

▪ Efecto dependiente de las características de cada BZD. No todas se utilizan como ansiolíticos.

▪ Vida media: selección de las moléculas en función de la rapidez del efecto deseado y su duración.

o Efecto anestésico total (operación quirúrgica): preferencia de vida corta (mejor eliminación). Efecto
rápido y no muy duradero.

o Efecto inductor del sueño: vida corta, efecto rápido.

o Ansiolíticos: vida intermedia-larga, para que no haga falta tomar demasiada dosis. Especialmente en
tratamientos mantenidos.
 Efectos adversos

▪ Sedante-hipnótica: somnolencia, sedación, sueño menos reparador.

▪ Relajación muscular: enlentecimiento psicomotor, ataxia.

▪ Amnésicos: por su acción sobre hipocampo, amígdala, estriado…

▪ Efectos teratógenos en embarazo (diazepam).

Tolerancia y abstinencia

▪ Tolerancia a efectos sedantes y anticonvulsionantes.

▪ Tolerancia cruzada con alcohol y barbitúricos.

▪ Tolerancia a efectos ansiolíticos e hipnóticos a largo plazo.

▪ Síndrome de abstinencia tras supresión.

▪ Efecto rebote.

D. Tratamientos coadyuvantes (NA)

Son tratamientos complementarios, que ayudan a potenciar la acción de los otros fármacos. Tienen un
efecto rápido (vida media corta) y actúan sobre los síntomas vegetativos.

▪ Clonidina: es agonista de los receptores presinápticos α2 adrenérgicos, por lo que disminuye la cantidad
de NA liberada y los síntomas de ansiedad.

▪ Propanolol (Sumial): es antagonista de los receptores postsinápticos β1 adrenérgicos (betabloqueante),

por lo que la NA no produce la excitación de la célula. Reduce síntomas ansiógenos como midriasis,
temblor, taquicardia o sudor.

E. Tratamientos farmacológicos para el insomnio

Agentes hipnóticos no benzodiacepínicos (primera elección): zolpidem (Stilnox)

▪ Efecto rápido.

▪ Duración corta: evita el sueño residual.

▪ Sitio de unión cercano al de las BZD en los receptores GABAA.

▪ Tolerancia, dependencia, insomnio por abstinencia (menos común).

▪ Abstinencia: ansiedad, dolor de cabeza o muscular, confusión, irritabilidad.

▪ El tratamiento debe ser tan corto como sea posible (no se recomienda más de 4 semanas).

Agentes hipnóticos benzodiacepínicos: flumazepam, temazepam

▪ Preferencia por BZD de vida corta: evita efectos residuales.

▪ Vida corta: para la conciliación del sueño.

▪ Vida media: mejores para combatir los despertares en mitad de la noche.

 ▪ Efecto rápido.

▪ Efectos diurnos no deseados: sedación y problemas de memoria.

▪ Tolerancia (2 semanas máximo de tratamiento) y síndrome de abstinencia (en discontinuación total):

retirarse poco a poco para evitar el efecto rebote.

Agentes sin receta

▪ Dormidina:

o Agente anticolinérgico: escopolamina (antagonista Ach), induce el sueño. En dosis elevadas, esta
sustancia se utiliza para abusar sexualmente de una persona, ya que lleva a una pérdida de
conciencia (p. e., burundanga).

o Antihistamínico: bloquea los receptores histamínicos, lo que provoca sueño. Normalmente se

utilizan para tratar alergias.

o Salicilato: como la aspirina, que es un aliviador moderado del dolor.

▪ Melatonina (Circadín): es un agonista de los receptores de melatonina. Está indicado para el

tratamiento del insomnio primario en mayores de 55 años. Se utilizan dosis de 2 mg, 1-2h antes de
acostarse, y se mantiene un máximo de 13 semanas. Interacciona con algunas BZD, lo que provoca una
alteración de atención, memoria y coordinación. No obstante, tiene pocos efectos secundarios. Efectos
poco frecuentes son dolor torácico, irritabilidad, nerviosismo, inquietud, insomnio, sueños anormales,
pesadillas, ansiedad, migraña, dolor de cabeza… En ensayos clínicos (2 mg todos los días durante 3
semanas) se han observado mejoras en latencia del sueño, calidad del sueño y funcionalidad diurna
(sueño reparador) en comparación con el placebo, sin efecto sobre la duración del sueño REM. No
produce abstinencia ni insomnio de rebote al discontinuar el tratamiento. Mantenimiento entre 3
semanas y 6 meses. Población 18-80 años.

4. Indicaciones terapéuticas: síntomas de ansiedad e insomnio

Los antidepresivos tienen efectos ansiolíticos y son más seguros que los ansiolíticos, por lo que suelen ser el
tratamiento de primera línea no solo para el trastorno de depresión mayor, sino también para la el trastorno de
ansiedad generalizada y otros subtipos de trastornos de ansiedad.

Sin embargo, los ansiolíticos son el tratamiento inicial por síntomas intensos de ansiedad. En cualquier caso,
hay que limitar su uso por sus fuertes efectos de dependencia, que los antidepresivos no provocan.

Por otra parte, la primera línea de tratamiento debería ser la psicoterapia, antes que iniciar un tratamiento
farmacológico.
 TEMA 7. Trastornos psicóticos y antipsicóticos

1. Trastornos psicóticos: síntomas positivos y negativos

A. Definición

Los trastornos psicóticos se caracterizan por la presencia de tres tipos de síntomas cuya aparición varía en
función del tipo de síndrome:

▪ Síntomas positivos:

o Delirios.
o Alucinaciones.
o Discurso/pensamiento desorganizado.
o Comportamiento desorganizado o catatónico.

▪ Síntomas negativos:

o Expresión emotiva disminuida.

o Abulia (falta de capacidad para iniciar conductas o disfrutar).

▪ Síntomas cognitivos (procesos cognitivos afectados):

o Atención/concentración.
o Funcionamiento ejecutivo.
o Aprendizaje y memoria.

Hay varios tipos de trastornos psicóticos:

▪ Esquizofrenia.
▪ Trastorno esquizofreniforme.
▪ Trastorno esquizoafectivo.
▪ Trastorno delirante.
▪ Trastorno psicótico breve.

B. Hipótesis del neurodesarrollo anormal

La base de los trastornos psicóticos sería un trastorno del desarrollo y maduración del SNC, que ocurre en el
1% de la población general.

Se cree determinadas alteraciones genéticas (estudios con gemelos monocigóticos muestran un 48% de
probabilidades de coincidir ambos hermanos en el trastorno) llevan a un desarrollo anormal del SNC en la
etapa de desarrollo fetal. Esto generaría un cerebro susceptible de desarrollar un trastorno psicótico,
aunque no siempre va a ser así, sino que depende de factores ambientales moduladores.
2. Bases neurobiológicas

A. Bases neuroanatómicas

▪ Reducción de la masa cerebral general (6%):

o Menor volumen en córtex prefrontal.

o Menor volumen en lóbulo temporal.
o Menor volumen en tálamo, hipocampo, amígdala y ganglios basales.

▪ Mayor volumen ventricular.

▪ Irregularidades en las células (tamaño, orientación, mielinización): déficit en los procesos de migración
neuronal, establecimiento de sinapsis y mielinización.

B. Bases neuroquímicas

Dopamina. Hipótesis sobre la funcionalidad dopaminérgica

Hay cuatro vías dopaminérgicas principales:

▪ Vía mesolímbica (SML): del área tegmental ventral (ATV)

(mesencéfalo) al núcleo accumbens (sistema límbico). La
hiperfuncionalidad en esta vía causaría los síntomas positivos.

▪ Vía mesocortical (SMC): del ATV (mesencéfalo) a la corteza

frontal. La hipofuncionalidad de esta vía causaría los síntomas
negativos y cognitivos.

▪ Vía tuberoinfundibular: del hipotálamo a la hipófisis. Esta vía

funciona con normalidad.

▪ Vía nigroestriada (SNE): de la sustancia negra al estriado.

Relacionada con el control motor. Esta vía funciona con normalidad.

En los trastornos psicóticos se ha observado una hiperfuncionalidad dopaminérgica en el sistema

mesolímbico, cuya causa es desconocida. Esto se sabe porque agentes agonistas de la DA (anfetaminas,
cocaína) pueden inducir o agravar cuadros psicóticos, y los antipsicóticos (antagonistas de la DA) revierten
los efectos inducidos. Además, la acción terapéutica de los antipsicóticos sobre los síntomas positivos se
basa en el bloqueo de los receptores D2 postsinápticos en estructuras del sistema límbico.

Por otra parte, el SML está sometido al control inhibitorio frontal: cuando las concentraciones de DA en esta
región son normales, la inhibición límbica es normal; sin embargo, cuando la DA a nivel frontal es menor, se
produce una pérdida del control inhibitorio, que lleva a su vez a un aumento de la DA a nivel mesolímbico.
Esto ha llevado a formular la hipótesis de la hipofrontalidad dopaminérgica, que contribuiría a la
hiperfuncionalidad mesolímbica.

Así pues, se ha planteado que habría una desregulación dopaminérgica del sistema mesocorticolímbico,
consistente en una reducción de la actividad dopaminérgica en el SMC, que tendría como consecuencia una
menor actividad dopaminérgica prefrontal que a su vez provocaría el fallo de la inhibición del SML, donde
habría un aumento de la actividad dopaminérgica. El exceso o déficit de DA y sus metabolitos en cada uno de
los dos sistemas se suma a las diferencias en el número o sensibilidad de los receptores dopaminérgicos: se
han observado concentraciones bajas del receptor D1 a nivel prefrontal (sintomatología negativa) y mayor
presencia de receptores D2 en las regiones subcorticales (sintomatología positiva).
Serotonina

La 5-HT tiene una acción moduladora sobre otros

sistemas de neurotransmisión, como DA, GLU o
Ach.

El déficit de DA a nivel prefrontal puede tener

relación con una hiperfuncionalidad del sistema
serotoninérgico, ya que esta región está
sometida al control serotoninérgico.
Concretamente, altos niveles de 5-HT o la
presencia de agonistas del receptor 5-HT2A
conllevan la inhibición de liberación de DA en el
córtex prefrontal. En cambio, bajos niveles de 5-
HT o la presencia de antagonistas del receptor 5-
HT2A permiten la liberación de DA en esta área.

Así, habría una sobreactivación del sistema serotoninérgico predominante en los periodos entre crisis
psicóticas, responsable de los síntomas negativos al inhibir la función dopaminérgica a nivel frontal.

Por otra parte, la estimulación de los receptores 5-HT3 provoca el aumento de la liberación de DA en el
sistema límbico, que causa los síntomas positivos.

Agonistas de los receptores 5-HT (mescalina, LSD) tienen efectos alucinógenos. Otras sustancias, como los
antidepresivos o el MDMA, aumentan los niveles de 5-HT, lo que a dosis muy altas puede provocar síntomas
psicóticos positivos.

Interacción serotonina/dopamina

La 5-HT, al inhibir la liberación de DA en el córtex prefrontal, provoca síntomas negativos y cognitivos y una
pérdida de la inhibición sobre el SML, responsable de los síntomas positivos.

Los fármacos antagonistas de los receptores 5-HT2A, al bloquear la actividad de la 5-HT, permiten una mayor
liberación de DA en la corteza prefrontal, controlando así los síntomas negativos. Como se restablece la
inhibición prefrontal del SML, se controlan también los síntomas positivos.

Glutamato

El GLU es el principal NT excitatirio. Se ha propuesto la hipótesis de la hipofuncionalidad glutamatérgica

porque se han observado menores concentraciones de GLU en la esquizofrenia en regiones como la corteza
frontal, hipocampo y lóbulo temporal medial, causando problemas cognitivos, así como en el LCR.

El GLU es agonista de los receptores NMDA, que provocan la excitación de la membrana celular y la
liberación de DA en el córtex prefrontal. Esta hipofuncionalidad glutaminérgica podría ser otra de las causas
de la hipofrontalidad dopaminérgica.

Antagonistas del receptor NMDA como la ketamina inducen síntomas positivos, negativos y deterioro
cognitivo. Por su parte, fármacos como la glicina potencian la actividad de GLU en el receptor, mejorando
algunos de los síntomas de la esquizofrenia.

Acetilcolina

Una hipofuncionalidad colinérgica en el SML provoca una sobreactivación dopaminérgica a este nivel,
mientras que en la corteza frontal se ha asociado a la sintomatología cognitiva (la Ach está implicada en la
sintomatología cognitiva de enfermedades tipo Parkinson). Se piensa que la Ach está implicada en este tipo
 de trastornos porque se han encontrado menores niveles de enzimas de síntesis y degradación de Ach en la
corteza cerebral, y los antipsicóticos típicos mejora la sintomatología cognitiva al aumentar los niveles de
Ach en la corteza prefrontal.

La nicotina es un agonista de la Ach en los receptores nicotínicos. Esta puede ser la razón por la que el 75%
de los pacientes esquizofrénicos fuman y su sintomatología empeora al dejar de fumar, ya que la nicotina
puede revertir los déficits de memoria y atención inducidos por los antipsicóticos.

Por otra parte, aunque la principal acción terapéutica de los fármacos antipsicóticos es a nivel de DA y 5-HT,
algunos (clozapina, olanzapina) presentan una alta afinidad a los receptores muscarínicos, de los que son
agonistas parciales.

Noradrenalina

Hay mayores niveles de NA y su principal metabolito en áreas relacionadas con la esquizofrenia. Sin
embargo, no estarían en la base de la explicación de los síntomas psicóticos, sino que causarían los síntomas
de ansiedad y agitación asociados a la activación del eje HHA en las crisis psicóticas.

GABA

▪ Concentraciones reducidas de GABA en el LCR (aunque los niveles de GABA van aumentando en cuadros
crónicos y con mucha presencia de síntomas negativos).

▪ Potenciación de la eficacia en sintomatología positiva y negativa con BZD.

▪ La hipofunción de GABA está relacionada con la pérdida de inhibición parcial sobre las neuronas
dopaminérgicas subcorticales, que causa el incremento de la actividad dopaminérgica subcortical.

Ejercicio

En personas con esquizofrenia,

▪ ¿Cómo se puede llegar a producir la hipofrontalidad dopaminérgica?

Puede haber dos causas: o bien la hiperfuncionalidad serotoninérgica, puesto que la 5-HT inhibe la liberación
de DA a nivel prefrontal; o bien la hipofuncionalidad glutamatérgica, ya que el GLU favorece la liberación de
DA en esta área.

▪ ¿Qué síntomas puede producir la hipofrontalidad dopaminérgica?

Síntomas negativos y cognitivos de manera directa, al descender la actividad dopaminérgica a nivel

prefrontal; y síntomas positivos de manera indirecta, porque no se inhibe al sistema mesolímbico, donde hay
una hiperactivación dopaminérgica que causa este tipo de síntomas.

o ¿Cómo se puede llegar a producir la hiperactividad dopaminérgica en el sistema mesolímbico?

Por la falta de inhibición frontal.

o ¿Qué síntomas puede producir la hiperactividad dopaminérgica?

Síntomas positivos.
3. Tratamiento de síntomas psicóticos

Antiguamente, el tratamiento de los trastornos psicóticos consistía en encerrar y sedar a la persona

(tratamientos sedativos), lo que efectivamente provocaba la desaparición de los síntomas, ya que la persona
quedaba totalmente incapacitada. A mediados del siglo XX se introdujeron los primeros fármacos antipsicóticos:
los neurolépticos, antagonistas de los receptores D2 con efectos terapéuticos en pacientes con psicosis y
agitación. Se inicia así un planteamiento farmacológico moderno para el tratamiento de los trastornos psicóticos.

El término neuroléptico se utiliza actualmente para hablar de los antipsicóticos típicos o clásicos, el primer grupo
de fármacos, cuyo efecto terapéutico está limitado a los síntomas positivos (nulo efecto sobre los negativos) y
tienen, además, riesgo de provocar efectos extrapiramidales. Los antipsicóticos atípicos o de nueva generación
tienen afinidad a más receptores, por lo que también mejoran la sintomatología negativa.

A. Antipsicóticos clásicos o típicos: clorpromacina, reserpina

Sus efectos terapéuticos generalmente se restringen a la sintomatología positiva en episodios agudos y

previniendo recaídas. Sin embargo, no son eficaces sobre los síntomas negativos, cognitivos y afectivos, por
lo que no proporcionan una calidad de vida suficientemente buena. Además, debido a sus importantes
efectos secundarios tienen una alta tasa de abandono.

Mecanismos de acción

Los antipsicóticos clásicos se basan en el antagonismo generalizado de los receptores D2 postsinápticos,

bloqueando la acción de la DA. Por tanto, actúan a nivel de todas las vías dopaminérgicas:

▪ Vía mesolímbica (SML): al reducir la actividad dopaminérgica permiten la normalización de la

funcionalidad mesolímbica, reduciendo los síntomas positivos.

▪ Vía mesocortical (SMC): como reducen la actividad dopaminérgica en una vía en la que ya hay
hipoactivación, no solo no tienen efecto sobre los síntomas negativos y cognitivos, sino que además los
agravan. Provocan así el síndrome deficitario neuroléptico, caracterizado por síntomas como
embotamiento emocional, aplanamiento afectivo y falta de motivación/voluntad.

▪ Vía nigroestriada (SNE): al reducir la actividad dopaminérgica, se incrementa la actividad colinérgica,

impidiendo el funcionamiento normal de este sistema. La hipofuncionalidad dopaminérgica inducida
provoca efectos extrapiramidales (EPS) motores:

o Distonía: movimientos anormales por contracción muscular involuntaria de cara, boca, nuca y
espalda.
o Pseudoparkinsonismo (50%): temblor en extremidades en reposo, trastornos de la marcha debidos a
la rigidez.
o Discinesia tardía (5-70%): movimientos de masticación irregulares, movimientos involuntarios en
dedos, extremidades, boca. Posible regulación al alza de receptores D2 por bloqueo prolongado.

▪ Vía tuberoinfundibular: la hipofuncionalidad dopaminérgica inducida provoca hiperprolactinemia, ya

que la DA es inhibidora de la prolactina (y la 5-HT permite su liberación). Como consecuencia aparece
galactorrea (secreción de leche) y trastornos menstruales.

Otros mecanismos de acción: más efectos secundarios

▪ Bloqueo de los receptores muscarínicos (M1): efecto anticolinérgico. Visión borrosa, sequedad de boca,
estreñimiento, sedación.
▪ Bloqueo de los receptores noradrenérgicos (α1): efecto antiadrenérgico. Hipotensión, mareo, sedación.
▪ Bloqueo de los receptores histaminérgicos (H1): efecto antihistamínico. Aumento de peso, sedación.
B. Antipsicóticos atípicos o de segunda generación: clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina

Entre un 20 y un 40% de los pacientes no responde al tratamiento con antipsicóticos típicos, ya que no
benefician a la sintomatología negativa. Esto provoca problemas en la reincorporación social, una alta tasa
de recaídas, y efectos adversos en un alto porcentaje de pacientes.

Los antipsicóticos atípicos o de segunda generación son más caros, pero reducen los costes a largo plazo
debido a la reducción del número de hospitalizaciones. Además, mejoran la calidad de vida de muchos
pacientes al provocar menos efectos secundarios y actuar sobre los síntomas positivos y negativos,
reduciendo el número de recaídas.

Mecanismos de acción

Estos fármacos no solo son antagonistas de los receptores D2, bloqueando la acción de la DA, sino que
también tienen efecto antagonista sobre los receptores 5-HT2A, impidiendo la actividad de la 5-HT.

▪ Vía nigroestriada (SNE): no solo hay menor unión a los receptores D2 en los ganglios basales, sino que al
bloquear la 5-HT se libera DA, por lo que se compensa el déficit dopaminérgico y provocan menos EPS.

▪ Vía tuberoinfundibular: el bloqueo de los receptores 5-HT2A provoca la liberación de DA y la inhibición

de la secreción de prolactina (por dos vías: aumento de DA y disminución de 5-HT), por lo que se
compensan los efectos endocrinos.

▪ Vía mesocortical (SMC): en este sistema no solo hay mayor densidad de receptores 5-HT2A que D2, sino
que los fármacos son más afines a los primeros, por lo que provocan un mayor bloqueo que en los
segundos. Así, el bloqueo de 5-HT aumenta la liberación de DA, mejorando los síntomas negativos y
cognitivos.

▪ Vía mesolímbica (SML): en este sistema no solo hay mayor densidad de receptores D2 que 5-HT2A, sino
que los fármacos son más afines a los primeros, por lo que provocan un mayor bloqueo que en los
segundos, reduciéndose la actividad de la DA. Por otra parte, la mejor funcionalidad dopaminérgica
prefrontal beneficia a la reducción de la liberación de DA en esta vía. Por tanto, se mantiene la eficacia
sobre la sintomatología positiva.

Por tanto, los antipsicóticos atípicos tienen mayores efectos terapéuticos que los neurolépticos:

▪ Mantienen la eficacia sobre los síntomas positivos.

▪ Reducen los EPS.
▪ Mejoran los síntomas negativos, cognitivos y afectivos.
▪ Mejora de la sintomatología por agonismo de los receptores presinápticos 5-HT1A (mismo efecto que el
antagonismo sobre 5-HT2A).
▪ Antagonismo sobre los receptores D3, fundamentalmente en áreas mesolímbicas.

Debido a estas ventajas son tratamientos de primera elección. Si no son tolerados o no funcionan puede
ponerse un neuroléptico clásico. Por otra parte, mantienen efectos secundarios importantes por el bloqueo
de otros receptores:

▪ Efectos anticolinérgicos.
▪ Efectos antiadrenérgicos.
▪ Efectos antihistamínicos.
▪ Efectos dudosos de la acción sobre otros receptores.
▪ Efectos sin explicar: efectos adversos hematológicos (agranulocitosis), crisis epilépticas.
4. Indicaciones terapéuticas

A. Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo

▪ Casi todos los síntomas positivos quedan mitigados por la medicación.

▪ Todos los subtipos de esquizofrenia presentan una mejoría parecida con todos los antipsicóticos clásicos.

▪ Pacientes que deberían tener una terapia alternativa:

o Los síntomas no mejoran o incluso empeoran con medicación.

o Los efectos secundarios son demasiado severos.

▪ La psicoterapia y el tratamiento farmacológico dan mejor resultado aplicados de manera conjunta.

▪ El tratamiento reduce el número de hospitalizaciones.

Mantenimiento profiláctico de la esquizofrenia

▪ Mantener el tratamiento produce menos recaídas.

▪ El 72% de pacientes que abandona la medicación tiene recaídas durante el primer año, frente al 23% de
recaídas en los pacientes que continúan con la medicación.

B. Depresión con síntomas psicóticos

▪ La combinación de antidepresivos y antipsicóticos mejora la sintomatología.

▪ Fundamentalmente los pacientes con delirios parecen beneficiarse más del tratamiento coadyuvante
con antipsicóticos.

C. Episodio maniaco y fase maniaca del trastorno bipolar

▪ Todos los antipsicóticos son capaces de reducir la excitación maniaca.

▪ Tienen un comienzo de acción más rápido que otros antimaniacos.

▪ En las fases iniciales se suele administrar el antipsicótico. Cuando otros fármacos (litio, CBZ) empiezan a
hacer efecto, debe retirarse el antipsicótico.

▪ Los pacientes maniacos son más vulnerables a padecer trastornos del movimiento que los
esquizofrénicos.

D. Otras aplicaciones

▪ Trastorno de ideas delirantes persistentes.

▪ Trastornos psicóticos agudos y transitorios.
▪ Trastorno de ideas delirantes inducidas.
▪ Trastorno de inestabilidad emocional de la personalidad (borderline).
▪ Trastorno obsesivo-compulsivo.
▪ Demencia con psicosis.
▪ Psicosis tóxica (inducida por consumo de drogas).
▪ Anticonvulsivo (síndrome de Gilles de la Tourette).
 TEMA 8. Introducción a las farmacodependencias

1. Trastornos relacionados con sustancias

A. Grupos de sustancias y clasificación

Hay 10 tipos de sustancias psicoactivas que pueden provocar dependencia:

▪ Alcohol.
▪ Cafeína.
▪ Cannabis.
▪ Alucinógenos: fenciclidina, otros alucinógenos.
▪ Inhalantes.
▪ Opiáceos.
▪ Sedantes, hipnóticos y ansiolíticos.
▪ Estimulantes: sustancia anfetamínica, cocaína, otros estimulantes.
▪ Tabaco.
▪ Otras sustancias o sustancia desconocida.

Estas sustancias se clasifican en tres grupos:

Depresoras del SNC Estimulantes del SNC Perturbadoras del humor o de la

percepción

Ralentizan el funcionamiento del Aceleran el funcionamiento Provocan alteraciones de la

SNC y sus funciones, produciendo del SNC, dando lugar a un percepción o de la conciencia sin
relajación, somnolencia, analgesia, incremento de sus funciones que exista base objetiva, incluyendo
sedación e incluso coma alucinaciones, ilusiones ópticas o
auditivas…

Heroína, morfina, metadona, Cocaína, crack, anfetaminas, LSD, hongos psilocibes, peyote,
codeína, GHB, GBL, alcohol, metanfetaminas, mefedrona, cannabis, MDMA (éxtasis), MDA
barbitúricos, somníferos… cafeína, nicotina…

B. Trastornos relacionados con sustancias (DSM-5)

Los trastornos inducidos por sustancias pueden ser:

▪ Intoxicación.
▪ Abstinencia.

▪ Trastornos mentales inducidos por sustancias (puede ser durante la intoxicación o durante la
abstinencia): psicóticos, bipolar, depresivo, ansiedad, del sueño, disfunciones sexuales…

No todas las sustancias inducen todo tipo de trastornos, sino que, en función de sus efectos sobre el
organismo, es probable que provoquen determinado tipo de síndromes. Por ello, cuando tratamos un
paciente con una drogodependencia, tendremos que evaluar especialmente ciertos trastornos y no otros.

Los trastornos por consumo de sustancias son las dependencias (en el DSM-5 se ha eliminado el término
“adicción” por las connotaciones negativas asociadas), y solo pueden diagnosticarse en ausencia de un
trastorno mental concomitante que pueda explicar el cuadro clínico. Pueden tener tres niveles de gravedad:
leve (presencia de 2-3 síntomas), moderado (presencia de 4-5 síntomas) o grave (presencia de 6 o más
síntomas).
2. Conceptos básicos

▪ La intoxicación es el desarrollo de un síndrome clínico reversible con cambios significativos conductuales o

psicológicos de desadaptación debidos a la toma reciente de una dosis de un fármaco que actúa en el SNC.

▪ El abuso es la autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier fármaco que produce

consecuencias adversas. Se puede dar abuso sin llegar a manifestar dependencia por la sustancia, cuando se
ha desarrollado un patrón desadaptativo de uso de al menos 12 meses de duración.

▪ La dependencia es el estado fisiológico de neuroadaptación producido por la administración repetida de una

sustancia, necesitando de una administración continuada para evitar la aparición de un síndrome de
abstinencia. No solo debe darse el consumo repetido de la sustancia, sino que se tienen que cumplir ciertas
características que convierten el uso en un patrón desadaptativo grave de al menos 12 meses.

o La dependencia física es el estado de adaptación (tolerancia) que se manifiesta por la aparición de

intensos síntomas físicos cuando se interrumpe la administración de la droga (síndrome de abstinencia),
con signos físicos y psíquicos particulares.
o La dependencia psicológica (deseo/craving) es el impulso psíquico que exige la administración regular y
continua de la droga para producir placer o evitar malestar.

▪ El síndrome de abstinencia se refiere a las reacciones adversas, psicológicas y fisiológicas, que aparecen tras
la interrupción brusca de un fármaco que produce dependencia.

▪ La adicción es un patrón conductual del abuso de fármacos que se caracteriza por una dependencia
apremiante respecto del uso de una sustancia (uso compulsivo), por asegurarse el suministro de dicha
sustancia y por una gran tendencia a recaer tras su interrupción.

▪ La recaída es la reaparición, cuando se interrumpe un tratamiento médico efectivo después de un periodo

largo de tiempo, de los síntomas de la afección original que sufría el paciente.

▪ El rebote es la expresión exagerada de la afección original que experimentan algunas veces los pacientes tras
interrumpir un tratamiento efectivo.

▪ El refuerzo es la tendencia de una sustancia que produce placer a originar su autoadministración repetida.

Etapas previas a la dependencia

La predisposición tiene que ver con factores de riesgo y de protección biológicos, psicológicos y sociales. En
función de éstos se tiene un mayor o menor conocimiento sobre la sustancia, que, unido a la disponibilidad de la
droga en el ambiente, determina la experimentación o el inicio del consumo por parte de la persona. Las
consecuencias positivas y negativas del uso pueden llevar a la consolidación del consumo, lo que, a su vez,
puede originar un aumento del consumo, abuso y dependencia y experimentación con otras sustancias.

Finalmente, el tratamiento de una dependencia condiciona el mantenimiento, el abandono o la recaída en el

consumo. De todos los tratamientos posibles, la psicoterapia es el más importante: incluso si el tratamiento
farmacológico favorece la superación de la dependencia física, es necesario trabajar la dependencia psicológica.

Tolerancia

La tolerancia es el estado progresivo de disminuida respuesta a un fármaco, que se desarrolla cuando, tras la
administración repetida, una dosis dada de un fármaco produce un menor efecto, o a la inversa, cuando se
tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con la dosis inicial.
Hay varios mecanismos de producción de tolerancia:
 ▪ Metabólica: aumento de las enzimas de metabolización o degradación del hígado en el organismo (p. e., si
se consume alcohol habitualmente, cada vez hay que beber más para emborracharse). Así, al estar expuesto
repetidamente a una sustancia, se dan órdenes para producir más enzimas de degradación. Se consigue así
que pase al torrente sanguíneo la menor cantidad posible de una sustancia identificada por el organismo
como tóxica y peligrosa.

▪ Celular o funcional (celular adaptativa o farmacodinámica):

o Disminución de la afinidad fármaco-receptores.

o Regulación a la baja en el número de receptores.

▪ Cruzada: tolerancia a una sustancia no consumida previamente, por efectos de otra previamente consumida
que tiene las mismas vías de acción, y por tanto comparte el mismo efecto (p. e., alcohol + ansiolíticos).

o Dependencia cruzada: capacidad de una droga para suprimir el síndrome de abstinencia físico producido
por otra droga (ej.: metadona-heroína).

▪ Conductual o condicionada: la tolerancia es máxima en el ambiente en el que se ingiere la droga, ya que se

produce un aprendizaje por asociación entre los efectos de la droga y los estímulos ambientales que
preceden al consumo, en el que el organismo desarrolla una respuesta compensatoria a efectos concretos
de la droga en ese ambiente particular.

Una droga estimulante produce una respuesta compensatoria depresora, mientras que una sustancia
depresora origina una respuesta compensatoria estimulante. Con el uso repetido, los estímulos asociados al
consumo comienzan a provocar la misma respuesta compensatoria de la droga concreta (depresora si es
estimulante, y a la inversa). Es un mecanismo protector, cuyo objetivo es mantener la homeostasis en el
organismo mediante una reacción opuesta a los efectos de la sustancia, que lleva en último término al
desarrollo de tolerancia. Esta es la razón por la que el riesgo de sobredosis es mayor en un contexto
diferente al habitual, ya que en este caso no se desencadena la respuesta compensatoria.

Esta respuesta también puede explicar los síntomas del síndrome de abstinencia: cuando la persona se
encuentra en el ambiente de consumo habitual pero no ingiere la sustancia, aparece una respuesta
compensatoria que, en ausencia de los efectos de la droga, causa los síntomas de abstinencia.

Sensibilización

La sensibilización es el incremento de los efectos de una sustancia. Hay dos tipos:

▪ Sensibilización cruzada: la sensibilización a la sustancia es modificada por otra sustancia diferente (p. e.,
cocaína y otros estimulantes).

▪ Sensibilización condicionada: los estímulos anticipatorios (expectativa) asociados a la sustancia generan por
sí solos los síntomas de intoxicación antes del consumo de la droga, aunque en menor intensidad. Hay más
riesgo de intoxicación si se aumenta la dosis o incluso si se consume la dosis habitual, ya que antes del
consumo ya se están experimentando los síntomas de intoxicación, que se suman a los producidos por la
droga.

3. Neurobiología de las adicciones

Los pequeños consumos de una sustancia, cuando se realizan de forma repetida, pueden acabar provocando dos
efectos: un efecto priming o compulsión por seguir consumiendo (falta de control); y un efecto craving, que es
el ansia o la necesidad de consumo.

El consumo crónico resultante tiene como consecuencia la neuroadaptación del organismo, que provoca
tolerancia y abstinencia.
 El circuito cerebral de recompensa o placer

Los circuitos cerebrales de recompensa que se activan tras la realización de conductas que mantienen funciones
vitales, como comer, beber o reproducirse, son los mismos que se activan cuando se consumen sustancias
psicoactivas. Esto facilita el aprendizaje de la conducta y su repetición (perpetuar conductas placenteras) y
mantiene la memoria de estímulos contextuales asociados (desencadenantes de la conducta).

El sistema dopaminérgico: vía mesocorticolímbica

La vía mesolímbica está formada por las proyecciones

dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV)
hacia el núcleo accumbens, principalmente. Las
drogas con potencial adictivo provocan una
hiperactivación en esta vía, lo que tiene efectos de
euforia y placer.

El núcleo accumbens transforma las señales límbicas

en acciones motivacionales. La estimulación cerebral,
las recompensas naturales y las drogas adictivas
tienen efectos reforzantes sobre esta estructura.

El consumo agudo o puntual de sustancias adictivas

aumenta la liberación de DA en el núcleo accumbens,
lo que está asociado a la sensación del placer. En
consumidores crónicos, sin embargo, hay menor
liberación de DA. Esto se debe a una alteración de los
receptores dopaminérgicos consecuencia del consumo
de la droga, que lleva asociada la tolerancia al placer y,
en último término, la estimulación de la búsqueda y
consumo de la sustancia.

Las sustancias psicoactivas también influyen en las

proyecciones de otros NT que pueden regular la
liberación de DA en el sistema mesolímbico.

4. Factores asociados a trastornos por consumo de sustancias

Solo un 15-20% de todos los individuos que experimentan con una determinada sustancia con potencial adictivo
desarrollan un trastorno por consumo o dependencia. Hay tres tipos de factores de protección y de riesgo:

A. Factores asociados a la sustancia

Peligrosidad de la sustancia

La peligrosidad de la sustancia depende de varios factores:

▪ Tipo de sustancia.
▪ Dosis consumida.
▪ Vía de administración.
▪ Policonsumo.
▪ Valoración social de la droga.
▪ Potencial de abuso y dependencia.

Las sustancias de mayor peligrosidad crean dependencia física y con mayor rapidez, y poseen mayor
toxicidad.
 Las sustancias de menor peligrosidad crean solo dependencia psicológica y con menor rapidez, y poseen
menor toxicidad.

Vía de administración

La vía de administración influye en la intensidad y rapidez del efecto y en la peligrosidad de la droga.

La capacidad adictiva de una droga depende no solo de la propia sustancia en comparación con otras, sino
que el efecto es dependiente del tipo de presentación de la sustancia (compuesto o preparado) y sus
propiedades de distribución, así como de la vía de administración: las vías intravenosa e inhalada (fumada)
tienen efectos más rápidos, aunque una duración menor en el cuerpo, que la intranasal y la oral.

Cuando la droga tarda más en hacer efecto, tarda más en llegar al pico de máxima concentración, y por ello
se mantiene más tiempo su efecto. Sin embargo, cuanto más rápida es la vía, más rápido se pasan los efectos
y antes empiezan los síntomas de abstinencia. Esto influye también en la redosificación: cuanto más rápida
es la vía se deben tomar más dosis para mantener los efectos, por lo que la cantidad de droga consumida al
final es mayor en el mismo intervalo de tiempo.

La vía inhalada es casi igual de rápida que la intravenosa, pero ésta tiene un efecto más potente porque la
biodisponibilidad es mayor: llega el 100% de la sustancia al organismo.

B. Factores ambientales

▪ Factores familiares.
▪ Grupo de iguales.
▪ Sistema legal.
▪ Valores sociales.

C. Factores individuales

▪ Factores biológicos:

o Vulnerabilidad personal.
o Susceptibilidad del SNC.
o Factores genéticos.
o Sexo: hombre.
o Edad de riesgo: 15-34 años (maduración tardía del lóbulo prefrontal).

▪ Factores psicológicos/conductuales:

o Trastornos psiquiátricos (relación bidireccional): TDAH, conducta antisocial.

o Trauma en la infancia (abuso físico o sexual): mayor probabilidad a mayor repetición de episodios.
o Actitudes favorables hacia el consumo.

▪ Rasgos de personalidad:

o Alto neuroticismo, baja amabilidad y responsabilidad.

o Impulsividad: dificultad para esperar una recompensa demorada, necesidad de refuerzo inmediato.
o Búsqueda de sensaciones:

• Alta búsqueda de sensaciones: sustancias estimulantes.

• Baja búsqueda de sensaciones: sustancias depresoras (alcohol y cannabis).

o Evitación de sensaciones (tristeza, ansiedad).

 TEMA 9. Alcohol

1. Epidemiología

El alcohol es un depresor selectivo del SNC, ya que no afecta del mismo modo a todas las áreas cerebrales ni a
todos los receptores, y a dosis bajas causa un efecto de euforia. Con el consumo repetido la inhibición selectiva
pasa a ser generalizada y anula las funciones cerebrales, disminuyendo la actividad del cerebro y produciendo
sedación.

A dosis altas fue utilizado en el s. XIX como anestésico general antes del descubrimiento del cloroformo y el éter.

El alcohol es la droga psicoactiva legal más consumida en España. Actualmente predomina el consumo por
atracones (no continuo), que tiene efectos muy negativos por el estrés al que se somete al organismo, ya que, al
no ser un consumo regular, no está preparado para contrarrestar sus efectos. En concreto, hay datos que
muestran que tiene efectos neuropsicológicos muy similares a los de una persona alcohólica.

Las borracheras en jóvenes están asociadas al consumo de otras sustancias o policonsumo, siendo la
combinación alcohol y cocaína una de las más frecuentes. La disponibilidad y la baja percepción de riesgo
fomentan el consumo de esta sustancia. Por otra parte, los hombres consumen alcohol en mayor medida que las
mujeres. Los problemas iniciales de alcohol no se convierten en trastorno por dependencia hasta que no pasan
6-8 años de consumo continuado.

El consumo de alcohol tiene una alta comorbilidad con otros trastornos psicopatológicos: un 10% de los
consumidores tienen un trastorno psicopatológico grave, un 50% desórdenes de personalidad y un 80% síntomas
depresivos y ansiedad.

Uno de los problemas fundamentales de la sociedad es los costes que el alcohol que acarrea al sistema nacional
de salud, ya que conlleva el 3,4% de la actividad sanitaria pública y privada, y son 4 veces superiores a los de
otras drogas. Además, están asociados a las consecuencias graves o crónicas del consumo de alcohol:

▪ Enfermedad hepática (ya que el alcohol se metaboliza en el hígado).

▪ Enfermedad cardiovascular.
▪ Cáncer (esófago, estómago…).
▪ Hemorragias gastrointestinales.
▪ Pancreatitis.
▪ Enfermedades neurológicas (síndrome de Korsakoff).
▪ Trastornos cognitivos.
▪ Complicaciones psiquiátricas.

El diagnóstico se realiza mediante una entrevista clínica que permite llevar a cabo el análisis funcional de los
desencadenantes y mantenedores de la conducta.

2. Farmacología del alcohol

Los problemas causados por una sustancia están relacionados con su vía de administración. Como la vía de
consumo del alcohol es oral, afecta a todo el sistema digestivo, al hígado…

Es una sustancia hidrófila, pero como tiene un tamaño pequeño atraviesa bien la BHE.

La absorción se realiza fundamentalmente en el intestino delgado, aunque también hay un menor nivel de
absorción en la cavidad bucal, a través de las mucosas de la boca. Por su acción tóxica sobre el intestino delgado
provoca una mala absorción de vitaminas, lo que las personas con consumo crónico sufren la malnutrición o
desnutrición. El déficit de vitaminas del grupo B es la causa del síndrome de Korsakoff que aparece en muchos
alcohólicos.
El metabolismo se realiza en el hígado, donde la enzima alcohol-deshidrogenasa (ADH) convierte el alcohol en
acetaldehído (metabolito del alcohol), que a su vez es rápidamente transformado en acetato. Este proceso
consume glucosa, lo que explica que al consumir alcohol aumente el hambre de la persona.

Cuando el alcohol es consumido a dosis bajas, la ADH evita que entre en grandes proporciones en el torrente
sanguíneo. Un alto nivel de alcoholemia implica el aumento del nivel de alcohol en sangre por saturación,
distribuyéndose por todo el cuerpo y llegando al SNC. Además, las mujeres tienen menor concentración de ADH,
lo que es un factor que provoca más efecto de la sustancia.

El consumo exagerado de alcohol puede producir un hígado graso (atrofia), con frecuencia sin síntomas, aunque
puede derivar en una hepatitis alcohólica con síntomas como fatiga, debilidad, ictericia o dolor. Esta etapa es
reversible con abstinencia completa del alcohol, pero si continúa utilizándose esta sustancia se desarrolla cirrosis
e incluso cáncer, un daño irreversible para el organismo.

Intoxicación por alcohol

Los síntomas de intoxicación por alcohol son:

▪ Habla pastosa.
▪ Incoordinación.
▪ Marcha insegura.
▪ Nistagmo (movimiento incontrolado de los ojos).
▪ Alteración de la atención o de la memoria.
▪ Estupor o coma en grandes cantidades y/o en combinación con otros depresores del SNC.

Los síntomas de intoxicación aguda a dosis altas son amnesia, ataxia (torpeza motora), sedación, pérdida de
conocimiento y disminución del rendimiento.

Los efectos depresores sobre el SNC se explican por su acción sobre dos tipos de receptores:

▪ Receptor GABAA: a dosis bajas el alcohol produce una modulación alostérica positiva del canal de Cl-, por lo
que entra más ion en la neurona, y se potencia la acción del GABA (efecto inhibitorio). Esta acción es la
responsable de la relajación inicial que causa el alcohol, y el motivo por el que se ha utilizado para inducir
anestesia. Sin embargo, a dosis elevadas (más de 250 mg/dl) es capaz de provocar directamente la apertura
del canal, sin requerir la presencia de GABA para ello, y teniendo efectos de sedación más fuertes.

Como actúa sobre el mismo receptor que las BZD y los barbitúricos, tiene tolerancia cruzada con este tipo de
sustancias, aunque su lugar de unión es diferente. Además, al principio su acción sobre el receptor GABAA no
es generalizada en todas las regiones, pero a grandes dosis se generaliza su efecto.

▪ Receptor NMDA: el GLU, al unirse a este tipo de receptor, da paso a iones positivos, provocando la
excitación de la neurona, y permitiendo procesos cognitivos como aprendizaje y memoria. Cuando se
alcanzan concentraciones superiores a 100mg/dl el alcohol es antagonista de esta unión, disminuyendo el
flujo de iones positivos, principalmente de Ca2+. Es por ello que la función de estos procesos cognitivos
empeora a dosis elevadas de alcohol. La acción sobre los receptores hipocampales provoca las lagunas de
memoria (blackouts).

Otros de los efectos que el alcohol tiene sobre el SNC tienen que ver con la DA. En concreto, a dosis bajas
favorece la síntesis y liberación de este NT, actuando a nivel del sistema de reforzamiento cerebral y
produciendo sensaciones de euforia y placer. No obstante, a dosis altas inhibe la liberación de DA por sus efectos
sobre otros receptores.

El mecanismo que relaciona el alcohol y la activación del sistema de recompensa es desconocido, aunque es
posible que exista una mediación de los receptores opioides o nicotínicos.
Abstinencia de alcohol

Los síntomas de abstinencia de alcohol son:

▪ Hiperactividad del sistema nervioso autónomo (sudoración, taquicardia).

▪ Incremento del temblor de las manos.
▪ Insomnio.
▪ Náuseas o vómitos.
▪ Alucinaciones o ilusiones transitorias visuales, táctiles o auditivas.
▪ Agitación psicomotora.
▪ Ansiedad.
▪ Convulsiones tonicoclónicas generalizadas.

Su aparición es dependiente de factores genéticos, patrones de uso, adaptaciones del SNC… Suele resolverse en
horas o días, pero un 5-10% de los pacientes hospitalizados sufre un delirium tremens. El síndrome de
abstinencia puede aparecer dentro de las primeras horas tras la última ingesta, y con diferentes grados de
severidad:

▪ Primer estadio: puede durar solo un día y remitir. Temblores, dolor de cabeza, dificultad para conciliar el
sueño y ansiedad.

▪ Segundo estadio: alucinosis aguda.

o Temblores, vómitos, náuseas y ansiedad más severos.

o Fenómenos alucinatorios/imágenes (con conciencia de irrealidad).
o Desesperación en la búsqueda de alcohol.
o Convulsiones.

▪ Tercer estadio: delirium tremens (1-15%). Se produce durante la primera semana del último consumo y
puede llevar a la muerte, siendo el alcohol la única sustancia que puede provocarla durante la abstinencia.

o Confusión, desorientación.
o Preocupación/miedo a los fenómenos alucinatorios (mayor realismo).
o Hipertermia, taquicardia, elevada presión sanguínea, elevada tasa cardiaca, insomnio.
o Tratamiento: desaparición de la sintomatología a las 24h (15%) o a los 3 días (80%).

Intoxicación VS retirada del consumo (EXAMEN)

Se cree que la adaptación de las células está en la base tanto del desarrollo de tolerancia como de abstinencia:

▪ Aumento de acción DA: regulación a la baja de

receptores postsinápticos noradrenérgicos
para no sobreestimular las células (tolerancia).
Con el aumento del consumo se agota la DA y
se produce una regulación al alza.

▪ Aumento de acción GABA: regulación a la baja

de los receptores postsinápticos GABAA, ya
que, aunque no hay más NT, el alcohol hace
pensar a la célula que sí y su aumento
implicaría la sobreexcitación celular
(tolerancia). Cuando se retira el alcohol, es
como si disminuyera la cantidad de GABA. Por
tanto, tiene lugar una regulación al alza y se
capta más GABA del necesario, ya que sus niveles no han disminuido realmente (síntomas de abstinencia).
 ▪ Disminución de acción GLU: regulación al alza de receptores postsinápticos NMDA, ya que el alcohol
bloquea todos los receptores y la célula necesita la excitación del GLU, que no hace su efecto (tolerancia).
Cuando se retira el alcohol el GLU pasa a provocar una excitación muy fuerte, y constituye un riesgo de
muerte neuronal. La célula se adapta regulando a la baja los receptores (síntomas de abstinencia).

3. Tratamiento

En algunas personas hay que trabajar la motivación para la reducción o el abandono del consumo. En esta etapa
es muy importante la terapia psicológica. El manejo de la abstinencia se logra mediante una terapia centrada en
el mantenimiento de la abstinencia.

A las 4-12h del fin o la reducción del consumo se inician los síntomas de abstinencia (convulsiones,
alucinaciones, delirios). A los 2 días se produce el pico sintomatológico.

No hay tratamiento específico para el síndrome de abstinencia por alcohol. Normalmente se utilizan BZD para
complementar la acción del alcohol y que la desintoxicación sea menos brusca. Además, cada síntoma o grupo
de síntomas se trata separadamente con los fármacos o sustancias necesarias. Así, como el consumo de alcohol
suele conllevar problemas de hidratación es importante controlar la toma de agua. También suelen aparecer
síntomas asociados a la destrucción del aparato digestivo, ya que los nutrientes no pueden absorberse bien, y se
desarrolla un déficit de tiamina (vitamina B), el síndrome de Korsakoff, reversible cuando se recuperan los
niveles de tiamina. Si desarrolla síntomas psicóticos, antipsicóticos; si tiene convulsiones, anticonvulsionantes.

Prevención de recaídas

El tratamiento más efectivo es la psicoterapia con tratamiento farmacológico psiquiátrico coadyuvante, así como
el tratamiento de patologías médicas consecuentes del consumo. En cualquier caso, las recaídas son normales
en el proceso de recuperación, por lo que se debe mantener la confianza en el tratamiento.

Los fármacos más utilizados como coadyuvantes son:

▪ Disulfiram (Antabus): es una terapia aversiva, ya que interfiere en el metabolismo del alcohol, provocando
una acumulación de acetaldehído (no se degrada hacia un metabolito inactivo) que tiene como consecuencia
una intoxicación muy fuerte con síntomas de consumo elevado de alcohol (con menos cantidad de la que
normalmente la provocaría). Se utiliza muchas veces como prueba de motivación: si la persona no está
suficientemente motivada para dejar el consumo, no va a tomarse este medicamento, ya que sus efectos
son muy desagradables. Si se consume alcohol con esta sustancia se tienen dolores de cabeza y náuseas.

▪ Acamprosato (Sulex, Campral): agonista de GABA y antagonista de GLU. Tiene sentido utilizarlo durante la
abstinencia, ya que se imita el efecto del alcohol, compensando los efectos de la retirada brusca y
permitiendo que sea más gradual. Se produce un efecto anti-craving: el deseo de consumo durante la
abstinencia es más manejable por la persona. Tiene mayores tasas de abstinencia y más prolongada.
 TEMA 10. Cannabis
1. Introducción

El cannabis procede de la planta del cáñamo (Cannabis sativa). Aunque se conocen más de 60 cannabinoides
diferentes, el principio activo cannabinoide con efecto psicoactivo es el tetrahidrocannabinol (THC), que puede
presentarse de varias formas:

▪ Marihuana: hoja, tallo (3-20% de THC).

▪ Quife (polvo): hojas y flores (se utilizan para hacer pasteles).
▪ Hachís (resina): flores de la hembra (15-50% de THC).

El cannabis es la droga ilegal más consumida en todo el mundo, en tercer lugar después de alcohol y tabaco. Los
datos disponibles estiman que entre 147 y 190 millones de personas (3,3-4,4% de la población mundial) han
consumido cannabis al menos una vez en la vida, y su uso se remonta a muchos años atrás en la historia.

Es una de las drogas menos peligrosas, porque solo el 4% de los consumidores desarrolla un trastorno por
dependencia de esta sustancia en los primeros 24 meses de consumo habitual.

En Europa, en población adulta (15-64 años), 22,1 millones de personas han consumido cannabis en el último
año. También hay una alta prevalencia entre los jóvenes (15-34 años), y aunque ha ido disminuyendo, está en
torno a los 17 millones. En España hay igualmente altas prevalencias de consumo en jóvenes (15-34 años).

2. Farmacología del THC

La biodisponibilidad (cantidad capaz de llegar realmente al organismo) de la marihuana fumada es del 10-20%,
ya que mucha proporción de THC se pierde en el aire. Los efectos iniciales por esta vía son rápidos (pico de
máxima respuesta 30 minutos-1h): es un cannabinoide muy liposoluble, es decir, atraviesa bien tejidos grasos
(BHE y otros tejidos), y su distribución es bastante rápida. Por esta misma razón se acumula también en muchos
tejidos, ya que es muy absorbible por el material graso de nuestros órganos: puede quedarse atrapado en ellos y
tener efectos mucho tiempo después de ser consumido; es decir, su eliminación es relativamente lenta (más
rápida en consumidores crónicos).

El metabolismo del THC es mayoritariamente hepático, aunque también tiene lugar en menor proporción en el
intestino y en el SNC. Su metabolito activo (11-OH-THC) tiene efectos similares, lo que también contribuye a que
los efectos puedan ser más mantenidos en el tiempo.

El THC es una sustancia similar a otras que tenemos en nuestro propio cuerpo, los endocannabinoides (p. e.,
anandamida), que tienen por ello efectos parecidos. Se sintetizan en la neurona postsináptica y tienen su efecto
en la presináptica, en un proceso denominado neurotransmisión retrógrada, en el que facilitan o inhiben la
neurotransmisión en la neurona presináptica de otros NT. Modulan la neurotransmisión de GLU, GABA y DA,
mediando en procesos como aprendizaje, refuerzo, ingesta, dolor…

Se cree que los endocannabinoides tienen efecto sobre los receptores cannabinoides CB1 y CB2 (presinápticos).
Los primeros se encuentran en determinadas áreas del SNC y periférico, y se encargan fundamentalmente de
inhibir neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas de hipocampo, amígdala, córtex frontal, ganglios basales… Los
segundos forman parte del sistema inmunológico, regulando la respuesta inmunológica/inflamatoria.

El THC es agonista parcial de los receptores CB1, por lo que tiene los mismos efectos que los endocannabinoides,
pero en menor intensidad. Probablemente favorece la expulsión de GABA y dificulta la del GLU, modulando su
neurotransmisión dependiendo de la zona. Es depresor del SNC, con efectos parecidos a los del alcohol. En el
sistema mesocorticolímbico aumenta la liberación de DA en el núcleo accumbens (sistema de recompensa).

Efectos fisiológicos

Los efectos son dependientes de la dosis: a dosis bajas causa relajación, pero a dosis altas se inducen más
cambios en la experiencia sensorial, hasta llegar a efectos alucinatorios. Por ello se considera una mezcla de
depresor del SNC con perturbador de la percepción y el estado de ánimo.
 ▪ Euforia inicial y descoordinación.

▪ Efecto sedante: depresión del SNC (relajación, pérdida de concentración, somnolencia).

▪ Efectos sobre la percepción/sensoriales:

o Enlentecimiento del tiempo.

o Percepción visual y auditiva (predisposición: no todas las personas llegan a tener efectos alucinatorios).

▪ Efecto analgésico/antiemético (frenar la sensación de náusea): posible uso terapéutico (p. e. cáncer).

▪ A grandes dosis: confusión, alucinaciones/delirios poco sistematizados (remisión en 12-48h).

Uno de los problemas principales en consumidores crónicos es el síndrome amotivacional, que implica una falta
de motivación por las actividades cotidianas, apatía, juicio empobrecido y relaciones personales pobres. Es muy
difícil de tratar: muchas veces se confunde con un cuadro depresivo, y por ello suele tratarse con antidepresivos,
pero responde mejor a la retirada de la sustancia.

Abstinencia de cannabis

Los síntomas de abstinencia son:

▪ Irritabilidad, rabia o agresividad.

▪ Nerviosismo o ansiedad.
▪ Dificultades para dormir (insomnio, pesadillas).
▪ Pérdida de apetito o de peso.
▪ Intranquilidad.
▪ Estado de ánimo deprimido.
▪ Dolor abdominal, espasmos y temblores, sudoración, fiebre, escalofríos o cefalea.

El síndrome de abstinencia comienza entre 1 y 3 días después de la interrupción del consumo (máximo 2-6 días
después) y puede durar hasta 14 días. Sin embargo, tiene menor intensidad que el de otras sustancias opioides,
ya que el cannabis tiene una larga vida media.

3. Tratamiento farmacológico

Al igual que en el alcohol, no hay un tratamiento específico, sino que se tratan los distintos síntomas con
diferentes sustancias:

▪ Intoxicación:

o Ansiedad: BZD.
o Síntomas psicóticos: antipsicóticos.

▪ Abstinencia:

o Insomnio, irritabilidad: BZD.

o Cefaleas, dolor, fiebre: paracetamol.

▪ Dependencia:

o Ansiedad: BZD, ISRS.

o Síntomas depresivos: ISRS (poca eficacia en síndrome amotivacional).
o Cuadro psicótico persistente: antipsicóticos.
 TEMA 11. Cocaína

1. Introducción

Los estimulantes incrementan la alerta, el arousal y causan una conducta excitada (hiperactividad locomotora y
de pensamiento). Hay dos tipos de estimulantes: vegetales (café, coca) y químicos (cocaína, crack, cafeína,
psicofármacos…).

La cocaína es un preparado a partir de la hoja del arbusto de coca, que se distribuye por Perú, Colombia o
Bolivia, y su uso ha sido descrito desde 1498. En el pasado se consumía el extracto crudo (pasta de coca),
mientras que actualmente se extrae de esta pasta clorhidrato de cocaína (polvo). Si se hierve el clorhidrato en
una solución de bicarbonato de sodio se forma una base, y los cristales residuo del proceso constituyen el crack.

España y Reino Unido son los mayores consumidores de Europa, con prevalencias de consumo del 3%. España,
Italia y Reino Unido conforman el 74% de todas las personas atendidas en Europa por consumo de cocaína.

2. Farmacología

El clorhidrato esnifado tiene efectos

rápidos debido a la gran vascularización de
la mucosa y a su entrada a través del aire.
Es adictivo más a largo plazo.

El clorhidrato endovenoso tiene efectos

inmediatos, pero menor duración, lo que
obliga a una mayor redosificación para
mantener los efectos. Por ello provoca
dependencia muy a corto plazo después
del consumo, ya que cuando se pasan los
efectos causa disforia e irritabilidad. A
veces se combina con heroína (speed ball).

La cocaína es una sustancia puramente estimulante del SNC, de ahí los principales efectos de la intoxicación:
taquicardia o bradicardia (dependiendo de la dosis), dilatación pupilar, tensión arterial elevada o reducida,
sudoración o escalofríos, náuseas o vómitos, pérdida de peso, agitación o retraso psicomotores; debilidad
muscular, depresión respiratoria, dolor torácico o arritmias cardiacas; confusión, convulsiones, discinesias,
distonías o coma.

Efectos agudos por consumo de cocaína

La cocaína inhibe la recaptación de monoaminas,

principalmente DA y NA (también de 5-HT en menor
medida). Por tanto, aumenta la cantidad de estos NT
disponible en el espacio sináptico y provoca una mayor
saturación de sus receptores postsinápticos.

A dosis moderadas, produce euforia (aumento de DA),

reduce la fatiga (aumento de NA, relacionada con la
activación del SN simpático), provoca una sensación de
agilidad/lucidez mental, aumenta el rendimiento, disminuye
el apetito y causa insomnio.

Conforme se aumenta la dosis aparecen otros síntomas no

tan deseables:
 Efectos del consumo continuado

Las intoxicaciones repetidas provocan una serie de adaptaciones en el sistema dopaminérgico.

El incremento de monoaminas tienen como consecuencia una regulación a la baja de los receptores
postsinápticos (pérdida de sensibilidad). Esto implica que es necesaria cada vez más cantidad de droga para
lograr el mismo efecto (tolerancia).

Cuando se retira la sustancia (abstinencia) y bajan los niveles de monoaminas, se produce una regulación al alza
para poder captar todo el NT necesario. Debido a esta sensibilización de las células, volver a consumir la misma
dosis utilizada antes del periodo de abstinencia provoca mucho más efecto, lo que aumenta el riesgo de
sobredosis. De igual modo, dosis inductoras de euforia pasan a inducir psicosis, lo que es compatible con la
hiperfuncionalidad dopaminérgica en la vía mesolímbica en esquizofrenia. En estos casos, los antipsicóticos
típicos y atípicos pueden aliviar los síntomas de intoxicación.

Aunque el consumo repetido de una sustancia puede provocar tolerancia o sensibilización dependiendo de la
persona, en periodos de retirada siempre se da la sensibilización.

Síndrome de abstinencia

Cuando disminuyen los efectos agudos sobreviene una sensación de “estrellarse” (crashing) y el ansia (craving)
de volver a consumir cocaína, con síntomas como agitación, ansiedad, fatiga, depresión, hipersomnia e
hiperfagia. Estos síntomas son más intensos a mayor rapidez e intensidad de los efectos de la intoxicación.

Después de varios días en ausencia de nueva dosis o en consumidores crónicos aparecen síntomas más
pronunciados: falta de energía, descenso de interés/anhedonia, incremento del deseo/ansia de cocaína
(craving). Los síntomas depresivos (anhedonia) están relacionados con el agotamiento de DA y la
desensibilización de los receptores de este NT en el sistema de refuerzo.

3. Tratamiento farmacológico en consumidores

▪ Intoxicación: no existe un tratamiento específico. Se está tratando de desarrollar fármacos con efecto
antagonista dopaminérgico, que serían los más eficaces. Un fármaco agonista de los receptores
presinápticos pararía la sobreproducción de NT, pero no revertiría los efectos de la intoxicación. Un fármaco
agonista inverso tendría demasiado efecto contrario, provocando una inhibición excesiva de la célula e
impidiendo su funcionamiento normal.

Ante la inexistencia de tratamiento se lleva a cabo una hospitalización y monitorización en urgencias del
paciente. Los efectos graves disminuyen rápidamente por la semivida plasmática corta (50 min.). Sedación si
hay agitación o convulsiones. Antipsicótico si hay cuadro psicótico.

▪ Abstinencia: agonista parcial de NA y DA para que el efecto de la retirada de la sustancia sea menos brusco.
Sin embargo, no se ha encontrado todavía un agonista parcial eficaz en el tratamiento de la abstinencia.

▪ Dependencia: antidepresivos y eutimizantes.

 TEMA 12. Heroína

1. Introducción

Las drogas opioides proceden de la planta de la adormidera (Papaver somniferum). De ella se extrae el opio, que
tiene más de 20 alcaloides activos (opioides). Los principales son la morfina (9-17%) y la codeína (0,5-4%).

Aunque suelen utilizarse indistintamente, es importante matizar la diferencia entre dos términos:

▪ Opioides: alcaloides del opio (morfina, codeína…).

▪ Opiáceos: cualquier sustancia capaz de unirse a receptores opiáceos (heroína, metadona…).

La heroína o diacetilmorfina es un derivado de la morfina. En 1889 empezó a comercializarse como antitusivo y

analgésico, pero pronto se descubrió que causaba problemas de adicción. Otro de los opiáceos sintetizados es la
metadona, que suele utilizarse en el tratamiento de la dependencia por heroína.

En el sistema cerebral existen tres tipos de receptores opiáceos, mu, kappa y delta, a los que se unen las
endorfinas endógenas, cuyo efecto es el alivio del dolor. Por ello la heroína, que es afín a estos receptores,
especialmente a los receptores mu, tiene como efectos principales analgesia, depresión del SNC y euforia.

La heroína tiene tres vías principales de administración: fumada e inhalada (chino), intranasal e intravenosa. Es
una sustancia muy peligrosa por la gran cantidad de componentes con los que puede cortarse para su venta
callejera (el grado de pureza oscila entre el 5 y el 35%).

En EEUU (2013) un 1,8% de la población había consumido heroína alguna vez en la vida (4,8 millones de
personas), mientras que la prevalencia de consumo en el último mes desciende al 0,1%. Sin embargo, el uso de
esta droga se ha visto incrementado en los últimos años, y tiene un alto potencial adictivo: un 53% de los que
consumieron alguna vez desarrollaron un trastorno por consumo.

En España, el pico de consumo tuvo lugar en los años 80 y 90, resultando en la muerte por sobredosis de 20-25
mil personas, y 300000 personas tratadas. Aunque en los últimos años se ha producido un descenso en el
consumo, principalmente debido al aumento del consumo de cocaína, no ha desaparecido el problema.
Actualmente hay 8 inicios de consumo por cada 100000 habitantes. La estabilización en el número de personas
con trastorno por consumo de heroína está relacionada con el predominio de la vía fumada.

Consecuencias asociadas a la heroína

Las principales consecuencias del consumo de heroína están relacionadas con el hecho de compartir material de
administración o utilizarlo inadecuadamente:

▪ Infecciones sistémicas (esterilización inadecuada del material): celulitis, endocarditis…

▪ Enfermedades infecciosas (uso compartido de material): VIH (100000 personas), hepatitis B y C.

▪ Hiperalgesia (consumo crónico).

▪ Muerte: accidentes (burbujas de aire en la inyecciónendovenosa), sobredosis.

▪ Otros: afectaciones gastrointestinales, cardiovasculares, problemas dentales, abortos…

2. Farmacología

Por vía oral tiene una baja biodisponibilidad (50%), ya que sufre una primera
metabolización hepática. La biodisponibilidad de la vía intravenosa es del 100%.

La vida media es de 30 minutos y el efecto dura 4-5h gracias a sus metabolitos

activos (6-MAM y morfina).

La heroína es soluble en lípidos, más que otros opioides, por lo que atraviesa
rápidamente la BHE y alcanza altas concentraciones en SNC. Por vía intravenosa
alcanza el SNC en 15-30 segundos.

Las drogas opiáceas son agonistas de los receptores opioides mu postsinápticos, que son receptores
metabotrópicos acoplados a proteínas G. Esta unión disminuye la actividad de la adenil ciclasa, provocando la
inhibición o la reducción de la excitabilidad de la célula. Por tanto, tienen un efecto depresor del SNC.

Así, a dosis bajas causa analgesia y euforia (rush: refuerzo muy potente). Conforme se aumenta la dosis aparecen
otros efectos, como tranquilidad, somnolencia, cambios de humor, confusión mental, apatía y lentitud de
movimientos; es decir, comienza a dificultar la relación con el medio. A dosis altas puede provocar el coma e
incluso la muerte. En caso de sobredosis se utilizan antagonistas, como la naxolona o la naltrexona, de modo que
se impide la acción de la heroína sobre los receptores y se revierten sus efectos.

Intoxicación

Las endorfinas y encefalinas endógenas se encargan de la regulación del dolor, temperatura, hambre y conducta
reproductiva. El consumo crónico de heroína provoca una regulación a la baja de los receptores opiáceos
endógenos, principalmente de los receptores mu, lo que está en la base del desarrollo de tolerancia a la droga.

La disminución o retirada del consumo, por el contrario, tiene como consecuencia una regulación al alza de
estos receptores, causando los síntomas del síndrome de abstinencia: hiperactivación de adenilciclasa que lleva
asociada una hiperactivación noradrenérgica. Se activa la liberación de monoaminas, principamente NA.

Síntomas de intoxicación:

▪ Euforia inicial seguida de apatía, disforia, agitación o retraso psicomotores y juicio alterado.
▪ Contracción pupilar.
▪ Somnolencia o coma.
▪ Habla pastosa.
▪ Deterioro de la atención o de la memoria.
 Síndrome de abstinencia

El síndrome de abstinencia de heroína no constituye una amenaza para la vida de la persona, pero es muy
desagradable, por lo que la mayoría de los consumidores necesitan un tratamiento para dejar el consumo. Por
otra parte, puede causar la muerte si es inducida por antagonistas fuera de un tratamiento o si no se debe
únicamente al abandono del consumo de heroína sino también de otros depresores del SNC (alcohol, BZD…).

Debido a la vida media corta de la heroína tiene una alta intensidad, y aparece en poco tiempo de abstinencia.
Comienza a las 8h de la última dosis y tiene su pico a las 36-72h. Síntomas:

▪ Humor disfórico.
▪ Náuseas o vómitos.
▪ Dolores musculares (porque los receptores también están en el SNP).
▪ Lagrimeo o rinorrea.
▪ Dilatación pupilar, piloerección o sudoración.
▪ Diarrea.
▪ Bostezos.
▪ Fiebre.
▪ Insomnio.

3. Tratamientos farmacológicos

El tratamiento principal es el tratamiento con metadona, que es un agonista parcial opiáceo, consumida por vía
oral. Se trata de un tratamiento sustitutivo, en el que se administra una sustancia similar, pero por una vía de
menor peligrosidad y a dosis más bajas. Hay personas que desarrollan dependencia por el tratamiento, por lo
que pueden continuar a dosis muy bajas durante varios años (se prefiere a que vuelvan a consumir heroína).

Para tratar el síndrome de abstinencia se utilizan fármacos agonistas de los autorreceptores α2 adrenérgicos
(clonidina), lo que tiene como resultado una menor liberación de NA. Así, se compensan los síntomas de
abstinencia, que se deben a la hiperactivación noradrenérgica.

Para revertir sobredosis, así como tratar la abstinencia y prevenir recaídas, se emplean antagonistas opiáceos
(naltrexona), que impiden el refuerzo de los opiáceos y bloquean los efectos de euforia.
 TEMA 13. Nuevas drogas psicoactivas

1. Introducción

Las nuevas drogas psicoactivas (NDP), también conocidas como euforizantes legales, legal highs o research
chemicals (productos químicos de investigación), son drogas emergentes no necesariamente de nueva creación,
pero sí recientemente disponibles en el mercado y accesibles al uso recreacional.

Surgen de la búsqueda de nuevas sustancias “legales”, puesto que, cada vez que aparece una nueva, se
encuentra dentro del marco legal hasta que es estudiada y regulada (ilegalizada) bajo la Convención de
Narcóticos y Sustancias Psicoactivas. Por ello, constituyen una amenaza para la salud pública.

Se venden camufladas, como si fueran otro tipo de producto: incienso místico, limpiadores de pipas de agua,
sales de baño, artículo de coleccionista o abono para plantas. Además, se especifica que “no están destinadas al
uso por personas”, para eliminar la responsabilidad del vendedor. La venta se realiza mayoritariamente a través
de internet (en 2013, Europa contabilizó 651 webs que vendían legal highs), aunque también pueden
encontrarse en gasolineras, camellos…

Epidemiología

Entre 2009 y 2013 se duplicó el número de NDP detectadas. Además, se incautaron más NDP que otras
sustancias ilegales.

Es un mercado dinámico, porque se van ilegalizando algunas sustancias, lo que hace que se busquen nuevas
drogas para continuar vendiendo. Así, hasta 2008 se comerciaba con ketamina, fenetilaminas y peperazinas,
mientras que posteriormente proliferaron los cannabinoides y catinonas sintéticas, constituyendo el 50% de las
NDP detectadas en 2013.

En 2013, la mayor parte de consumidores europeos provenían de Reino Unido (22%), seguidos de Polonia,
Francia y Alemania. Se consumen mayoritariamente por gente joven por el ansia de probar nuevas sustancias y
la búsqueda de nuevas experiencias.

En España se localiza el 8% de los usuarios. Según el ESTUDES (2012-2013), un 2,2% de jóvenes de 14 a 18 años
había tomado setas mágicas alguna vez en la vida, 1,4% spice y 1,1% ketamina. Las drogas emergentes más
utilizadas son las setas mágicas, spice, GHB, ketamina, metanfetamina, salvia…

Categorías principales

▪ Cannabinoides sintéticos: simuladores de THC. Los más conocidos son spice (que puede ser 10 veces más
potente que la marihuana) y K2.

▪ Fenetilaminas: sustancias similares a las anfetaminas.

o Clásicas: anfetamina y derivados, metanfetamina y derivados, MDA, MDEA, MDMA o éxtasis.

o Catinonas sintéticas: mefedrona (la más conocida), efedrona, pentedrona, 4-MEC.

▪ Piperazinas: efectos similares a anfetaminas y éxtasis.

▪ Ketamina.
▪ Sustancias herbales.
▪ Otras.

Efectos

Los efectos son variados y dependen de la sustancia: estimulantes, sedantes, empatógenos (cercanía a los
demás), entactógenos (contacto con el interior), alucinógenos, analgésicos…
 Cuando se diseñan se busca que tengan varios de los efectos de las drogas clásicas, afectando a varios sistemas
de neurotransmisión en lugar de a uno solo principalmente.

Tipos de consumidores

▪ Psiconautas: realizan una búsqueda activa de productos específicos, informándose de la composición y

efectos de la sustancia. Saben qué sustancia están comprando y buscan experimentar con nuevas sustancias.

▪ Consumidor de legal highs: compran productos ofertados como legales, confiando en la veracidad de la
información. Sin embargo, la sustancia que compran no detalla información completa sobre la composición
de la sustancia, recomendaciones de dosificación, riesgo, interacciones…

▪ Consumidor de droga tradicional adulterada: las NDP suelen utilizarse para cortar y rebajar la pureza de las
drogas clásicas. Esto constituye un riesgo adicional, ya que muchos consumidores no saben realmente qué
están ingiriendo, los efectos son desconocidos y pueden llevar a intoxicaciones. Los adulterantes más
habituales son fenetilaminas, catinonas o triptaminas en cocaína, anfetaminas, MDMA o ketamina.

2. Fenetilaminas: estimulantes de tipo anfetamínico

Las fenetilaminas incluyen sustancias como anfetamina, dextroanfetamina o metanfetamina, que tienen una
estructura química análoga o derivada de la anfetamina. Sus efectos se deben a la activación del SNAS.

Algunos fármacos legales, como el metilfenidato (Rubifen, Concerta), pertenecen a esta categoría, y se utilizan
para el tratamiento del TDAH, cuidados paliativos…

Los efectos varían según la sustancia, pudiendo ser drogas anorexígenas, entactógenas (empatógenas) y
alucinógenas, teniendo efectos emocionales y sociales: empatía, introspección y análisis de sentimientos. Los
compuestos terapéuticos tienen efectos anorexígenos y causan poca dependencia, mientras que los ilegales
tienen un efecto alucinógeno al incrementarse su liposolubilidad.

A. Farmacocinética

La principal vía de administración es oral, aunque también pueden utilizarse por vía parenteral, fumada
(metanfetamina: ice) o esnifada. Tienen una buena distribución y penetración del SNC, ya que se han ido
haciendo modificaciones para aumentar la liposolubilidad. Su vida media es prolongada. La metabolización
es principalmente hepática, aunque en porcentaje variable, ya que también se eliminan a través de la orina
en forma activa. Existen 17 metabolitos de éxtasis.

B. Farmacodinámica

▪ Acciones anorexígenas: bloqueo de la recaptación e incremento de la liberación de DA en el hipotálamo,

lo que disminuye el apetito. Inhibición de la recaptación de 5-HT.

▪ Acciones entactógenas: incremento de la liberación de DA en la corteza motora y en el sistema límbico

(cambios de la experiencia sensorial). Inhibición de la recaptación de 5-HT.

▪ Acciones alucinógenas: mayor afinidad agonista por los receptores serotoninérgicos postsinápticos. Se
piensa que es así porque es un mecanismo similar al de alucinógenos clásicos como el LSD.

La estimulación adrenérgica tiene como consecuencia la activación simpática (taquicardia, sudoración, más
actividad motora…).
C. Efectos

▪ Trismo: tensión mandibular.

▪ Bruxismo: rechinar de dientes.

▪ Psicosis anfetamínicas (paranoide).

▪ Tolerancia a efectos objetivos y subjetivos.

▪ Peligro de sobredosis.

▪ Muerte: hipertermia maligna, insuficiencia hepática aguda, accidentes cerebrovasculares…

▪ A largo plazo: reducción de la transmisión serotoninérgica (neurotoxicidad), causando apatía, falta de

interés y motivación… En animales se ha observado atrofia de las neuronas serotoninérgicas por la
sobreactivación.

▪ En algunos casos (MDMA) los efectos adictivos son menores que los de otras sustancias.