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  INMUNOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

  FIGURA 384-8.  Nuevo algoritmo para la interpretación de las pruebas diagnósticas del VIH evaluado en EE. UU. entre 2011 y 2013. VIH = virus de la inmunodeficiencia humana. *Se
requieren pruebas adicionales para poder descartar una infección mixta por el VIH-1 y el VIH-2. (Tomado de Centers for Disease Control and Prevention. Detection of acute HIV infection
in two evaluations of a new HIV diagnostic testing algorithm—United States, 2011-2013. MMWR. 2013;62:489-494.

de cribado y confirmatorias. Los resultados se comunican telefónicamente utilizando
un código de identificación personal que se entrega al cliente con el producto.
Otros métodos para confirmar la infección por el VIH son el aislamiento del
virus y la detección cualitativa o cuantitativa del ácido nucleico del VIH mediante
técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, pruebas de ADN ramificado o ampli-
ficación de ácidos nucleicos basada en secuenciación. Los inconvenientes de estas
pruebas son su coste, la necesidad de llevar a cabo una punción venosa, los mayores
requerimientos técnicos del laboratorio, y el intervalo de tiempo entre la toma de
muestra y la emisión de resultados. Ninguna de estas pruebas se considera mejor que
las pruebas serológicas rutinarias. Sin embargo, la detección del virus puede ser útil
en situaciones concretas, como el diagnóstico de la infección neonatal por el VIH, en
que los anticuerpos transferidos pasivamente por la madre al feto pueden dar lugar a
resultados falsamente positivos, aunque el neonato no esté infectado, en los pacientes
con resultados serológicos indeterminados y en los que pudieran encontrarse en el
período ventana previo a la seroconversión.14
En 2013, los CDC evaluaron y, a continuación, publicaron un nuevo algoritmo para
el diagnóstico de la infección por el VIH15 (fig. 384-8). Según este algoritmo, la prueba
inicial en suero se ha de llevar a cabo siempre mediante un inmunoanálisis VIH-1/2
de cuarta generación autorizado por la FDA. Las muestras que presentan reactividad
al llevar a cabo esta prueba de cuarta generación deben volver a ser analizadas y
confirmadas mediante un inmunoanálisis de segunda generación capaz de diferenciar
los anticuerpos frente al VIH-1 de otros anticuerpos frente al VIH, y se obtiene
así un diagnóstico definitivo de infección por el VIH-1 o VIH-2. En el caso de los
individuos seropositivos se han de iniciar inmediatamente los cuidados médicos, entre
los que se deben incluir la realización de pruebas de laboratorio adicionales, como las
determinaciones de carga viral, células CD4+ y resistencia frente a los antirretrovirales,
encaminadas a establecer el estadio de la enfermedad y a diseñar el tratamiento farma-
cológico inicial. Las muestras que presenten reactividad en el inmunoanálisis de cuarta
generación, pero que sean negativas en la prueba de diferenciación de anticuerpos
frente al VIH-1/VIH-2, deben ser reanalizadas mediante un sistema de detección
de ARN del VIH-1 autorizado por la FDA. En esas circunstancias, la presencia de
ácido nucleico implica la existencia de una infección aguda por el VIH. Un resultado
negativo indicaría la ausencia del VIH-1 y, o bien un falso positivo en la prueba de
cuarta generación o, con menor frecuencia, una infección reciente por el VIH-2. Si
existe la posibilidad de la existencia de una infección por el VIH-2, se puede considerar
la posibilidad de llevar a cabo una prueba de amplificación de ácido nucleico (PAAN)
del VIH-2. No obstante, la infección por el VIH-2 es poco frecuente en EE. UU., y
no hay ninguna PAAN para el VIH-2 autorizada por la FDA. Si no se dispone de una
prueba de cribado de cuarta generación, se puede utilizar como prueba inicial un
inmunoanálisis de tercera generación frente al VIH-1/2, siguiendo después los res-
tantes pasos del algoritmo. Mediante esta estrategia escaparían a la detección algunos
casos de infección aguda por el VIH en personas que aún no presentan anticuerpos.
Con el inmunoanálisis de cuarta generación, el algoritmo descrito previamente
pretende conseguir una alta sensibilidad en la prueba inicial, aunque esto puede conducir
a que se produzcan resultados falsamente positivos con algunas muestras; el problema
puede solucionarse llevando a cabo las pruebas de laboratorio adicionales recomendadas
para la evaluación clínica inicial. En el nuevo algoritmo diagnóstico se sustituye la
inmunotransferencia de Western por la diferenciación entre VIH-1/VIH-2 como prueba
suplementaria, y se incluye una prueba de detección de ARN para los casos con inmu-
noanálisis positivo y pruebas suplementarias negativas. En estudios retrospectivos se ha
constatado que este algoritmo da mejor resultado que la utilización del inmunotrans-
ferencia de Western para la detección de personas seropositivas, y es capaz de detectar
infecciones agudas por el VIH y de diagnosticar infecciones inesperadas por el VIH-2.
Bibliografía de grado A
A1. Severe P, Juste MA, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected
adults in Haiti. N Engl J Med. 2010;363:257-265.
A2. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection
with early antiretroviral therapy. N Engl J Med. 2011;365:493-505.
A3. De Vicenzi I. Kesho Bora Study Group. Triple antiretroviral compared with zidovudine and single-dose
nevirapine prophylaxis during pregnant and breast-feeding for prevention of mother-to-child transmis-
sion of HIV-1 (Kesho Bora study): a randomized controlled trial. Lancet Infect Dis. 2011;11:171-180.
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult
(https://expertconsult.inkling.com).
385
INMUNOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN
POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA
HUMANA
JOEL N. BLANKSON Y ROBERT F. SILICIANO
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) origina
una desregulación progresiva del sistema inmunitario que termina en el síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (sida), un síndrome que se caracteriza por una
profunda depleción de linfocitos T CD4+ y la incapacidad para controlar infecciones

Descargado para Francisco Rojas Sabino (franciscoj-rojass@unilibre.edu.co) en Free University de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 21, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 385.  INMUNOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
oportunistas que no causan enfermedad en individuos con un sistema inmunitario
íntegro. A pesar de las décadas de investigación, todavía hoy no se conocen comple-
tamente los mecanismos patogénicos básicos. Este capítulo revisa los conocimientos
actuales sobre la inmunopatogenia de la infección por el VIH-1.
INFECCIÓN PRIMARIA
La figura 385-1 muestra la historia natural de la infección por el VIH-1. Durante la
infección aguda, se produce una replicación viral masiva en los linfocitos T CD4+
en ausencia de una respuesta inmunitaria adaptativa. Los linfocitos T CD4 + en el
tejido linfático asociado al tubo digestivo y otras mucosas expresan altos niveles de
correceptor CCR5 y, por tanto, son susceptibles a la infección y a la depleción por los
frecuentes variantes R5. En modelos animales se ha observado que aproximadamente
un 30% de las linfocitos CD4+ memoria se infectan y se agotan 4 días después de la
infección. Esto contrasta con la infección crónica, en la que menos de un 1% de todos
los linfocitos T CD4+ están infectados en cualquier momento dado. Como resultado
de esta infección temprana masiva, es posible detectar típicamente una concentración
plasmática de ARN del virión asociado a VIH-1 de más de 1 millón de copias por
mililitro en plasma a las 2 semanas de la infección y los pacientes tienden a presentar
una constelación de signos y síntomas conocidos como el síndrome retroviral agudo.
Pueden darse caídas importantes en el recuento de linfocitos T CD4 + periféricos
durante esta infección primaria que originan infecciones oportunistas. Al cabo de
varias semanas, el desarrollo de una respuesta específica anti VIH-1 de linfocitos T
citolíticos consigue un control parcial de la replicación viral y la concentración plas-
mática de ARN del VIH-1 (denominada habitualmente carga viral) disminuye hasta
alcanzar un valor estable que se denomina set point. La magnitud del set point de carga
viral durante la segunda fase asintomática de la infección refleja un equilibrio dinámico
entre la replicación viral y la respuesta inmunitaria específica contra el VIH-1. Este set
point determina la progresión hacia la fase final, el sida clínico. El set point medio es
  FIGURA 385-1.  Evolución natural de la infección por el VIH-1. Se muestran los recuen-
tos de CD4 y la carga viral en cada una de las tres fases de la infección. Sida = síndrome
de inmunodeficiencia adquirida.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
  FIGURA 385-2.  Parámetros implicados en la activación inmunitaria crónica y en la depleción de células CD4+. GALT = tejido linfoide asociado al tubo digestivo; IFN = interferón;
NK = citolíticas espontáneas.
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de aproximadamente 30.000 copias de ARN de VIH-1 por mililitro, y la mayoría de
los pacientes que tienen este nivel de viremia desarrollarán sida en un período de 5 a
10 años si no reciben tratamiento. Los pacientes con cargas virales muy por encima
de este set point tenderán a una progresión rápida y desarrollarán sida mucho antes;
los pacientes con cargas virales más bajas tienden a ser no progresores a largo plazo.
INMUNIDAD ESPECÍFICA PARA EL VIRUS
DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
El huésped pone en marcha una respuesta inmunitaria vigorosa a la infección por el
VIH-1. Se piensa que el virus activa las células dendríticas plasmocitoides a través
de los receptores de tipo toll, produciendo una secreción de interferón de tipo 1 y
otras citocinas inflamatorias. El interferón de tipo 1 tiene propiedades antivirales
y promueve una respuesta inmunitaria específica contra el VIH-1; sin embargo, su
secreción en exceso puede desempeñar un papel clave en la activación inmunitaria
patogénica de los linfocitos T CD4+ y CD8+ (fig. 385-2). Las células citolíticas
espontáneas (NK) son importantes células efectoras en la respuesta inmunitaria
innata que se activan cuando la infección de células diana por el VIH-1 o por otros
virus desemboca en una regulación a la baja de las moléculas HLA. Los pacientes
que expresan ciertos alelos del receptor NK tienen más probabilidades de convertirse
en no progresores a largo plazo, lo que sugiere que estas células pueden tener un rol
protector posiblemente mediante el control precoz de la replicación del VIH-1, lo que
lleva a una respuesta inmunitaria adaptativa eficaz. Las células mieloides dendríticas
desempeñan un papel también clave en la presentación de antígenos del VIH-1 a
células CD4+ y CD8+ específicas, lo que inicia la respuesta inmunitaria adaptativa.
Expresan moléculas CD4 y se ha observado que se unen al VIH-1. Se piensa que
durante el proceso de presentación de antígenos, estas células pueden transmitir
inadvertidamente el VIH-1 a agregados de células T CD4+ activadas.
El papel que desempeña la respuesta humoral en la infección por el VIH-1 no se
conoce bien. Los anticuerpos específicos anti-VIH-1, empleados en el diagnóstico de
la infección, no se desarrollan hasta que se llega al pico de viremia. Existe, por tanto, un
período ventana en la infección por el VIH-1 primaria en el que hay viremia, pero en
ausencia de anticuerpos detectables. Un subgrupo de anticuerpos que eventualmente
aparece es capaz de prevenir la infección mediante el bloqueo de la interacción de la
proteína de envoltura gp120 del VIH-1 con CD4 y proteínas del correceptor en la super-
ficie de las células diana. Estos anticuerpos, llamados neutralizantes, están presentes a
títulos relativamente bajos y tienen acceso limitado a las regiones críticas de la gp120.
Estudios llevados a cabo recientemente indican que los anticuerpos neutralizantes
más eficaces no aparecen hasta que han transcurrido 2 o 3 años desde el momento de
la infección.1 Estos anticuerpos neutralizantes de amplio espectro podrían ser la base
de una futura vacuna, al prevenir la infección por el virus. No obstante, aunque los
anticuerpos neutralizantes en general pueden ejercer una importante presión selectiva
sobre el virus, es frecuente que este eluda los mecanismos inmunitarios mediante
mecanismos evolutivos rápidos, y casi todos los datos apuntan a que estos anticuerpos
no desempeñan un papel importante en el control de la replicación viral en la mayoría
de los pacientes con enfermedad de larga duración no progresiva.
La depleción selectiva de las células CD4+ es la razón principal por la que la
infección por el VIH-1 origina una inmunodepresión tan profunda; estas células lla-
madas T cooperadoras desempeñan un papel importante en todos los aspectos de la
respuesta inmunitaria adaptativa. La capacidad de las células CD4+ específicas de
2280 386.  BIOLOGÍA DE LOS VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
proliferar y secretar citocinas clave, como la interleucina 2 (IL-2), se pierde al poco
tiempo de iniciada la infección primaria, lo que lleva al fracaso en la construcción de
la respuesta completa específica para VIH-1.
Las células T CD8+ contribuyen al control de la infección por el VIH-1 mediante
la lisis directa de las células infectadas y la secreción de factores solubles como la
proteína inflamatoria de los macrófagos 1β que se une a receptores de quimiocinas,
lo que previene la entrada del VIH-1 en las células diana.2 Sin embargo, la respuesta
T CD8+ específica que controla parcialmente la replicación del VIH-1 tras el pico de
viremia en la infección primaria, no consigue una inmunidad esterilizante en parte
porque poco tiempo después de la infección se crea un reservorio latente de virus
en las células CD4+ memoria en reposo. Estas células quiescentes probablemente
no producen proteínas VIH-1 y por ello no son reconocidas por los linfocitos T
citolíticos. Además, la respuesta citolítica en los pacientes con enfermedad progresiva
es de mala calidad y con capacidad proliferativa limitada. Lo más importante es que la
poca fidelidad de la transcriptasa inversa da lugar al desarrollo de mutaciones en cada
ronda de replicación. Las mutaciones que dan lugar al escape de la respuesta linfocítica
T citolítica tienen una ventaja selectiva y, por tanto, son rápidamente seleccionadas.
EFECTO DE LA REPLICACIÓN DEL VIRUS
DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA 1
EN EL SISTEMA INMUNITARIO
Mientras que la respuesta inmunitaria específica contra el VIH-1 limita la tasa de
replicación viral, no se consigue nunca una inmunidad esterilizante y la replicación
viral continua tiene un impacto negativo en el sistema inmunitario. La replica-
ción viral continua origina una activación inmunitaria crónica (v. fig. 385-2).3 Este
mecanismo se desconoce. La respuesta inmunitaria crónica al virus puede resultar
en inflamación inespecífica y la translocación microbiana que resulta de la depleción
de células CD4+ en el tejido linfático asociado al tubo digestivo también puede ser
importante. Independientemente del mecanismo, la activación inmunitaria condicio-
na la depleción de las células CD4+. En pacientes no tratados, el nivel de marcadores
de activación inmunitaria en las células CD8+ se correlaciona mejor con la tasa de
pérdida de CD4 que en la magnitud de la replicación viral.
Las células NK, células B y células CD4+ y CD8+ muestran niveles altos de marca-
dores de activación. La activación se acompaña de un aumento de la tasa de recambio
de estas células. La función de las células NK está comprometida, lo que puede
predisponer a un peor control de otros virus. Los defectos de las células B producen
hipergammaglobulinemia y la producción de autoanticuerpos. Según se pierden
células CD4+ se observan peores respuestas de anticuerpos a las vacunas.
Los estudios de dinámica viral muestran que las células más infectadas viven aproxi-
madamente solo 1 día antes de sucumbir a los efectos virales citopáticos, a los linfocitos
T citolíticos o a las células NK. Aunque la destrucción de las células T CD4+ infecta-
das es uno de los motivos de la depleción de células CD4, esta depleción es acusada
independientemente del hecho de que en cualquier momento de la infección crónica
solamente un 1% de las células, como máximo, se encuentran infectadas de forma
productiva. No obstante, estudios recientes indican que las células T CD4+ infectadas de
forma no productiva también pueden ser destruidas mediante respuestas inflamatorias y
apoptóticas del huésped. Por ello, en la actualidad se cree que los mecanismos principales
que conducen a la depleción de las células CD4 son la muerte de las células T CD4+
infectadas de forma no productiva y la activación inmunitaria crónica que da lugar a la
muerte de células T CD4+ no infectadas.4,5 Esta idea se basa en estudios sobre el virus
de la inmunodeficiencia de los simios, que se replica en huéspedes simios naturales sin
causar activación inmunitaria o depleción de CD4. Además de la pérdida cuantitativa de
células T CD4+ en la infección por el VIH-1, se observa una marcada reducción del reper-
torio de células T CD4 y la respuesta de memoria ante antígenos se ve cualitativamente
reducida, incluso antes de que el recuento de T CD4+ baje por debajo de 200 células/µl.
La activación crónica y la elevada tasa de recambio de estas células condicionan al final
una pérdida progresiva de CD4, que caracteriza a la infección por el VIH-1.
Existe evidencia de que se produce un agotamiento tanto de las células CD4+
como CD8+ y hay una reducción de las características cualitativas de la respuesta de
células CD8+ a otros virus crónicos, como el citomegalovirus y el virus de Epstein-
Barr. Esto puede ser el resultado de anergia o depleción de las células T CD4+ que
se precisan para mantener respuestas de T CD8+ funcionales.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN
POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA
HUMANA
La inmunodeficiencia clínica se asocia a estadios tardíos de la infección por el VIH-
1, cuando la depleción de T CD4+ ya es profunda. Sin embargo, poco tiempo des-
pués de la infección puede existir ya cierto nivel de inmunodeficiencia debido a los
cambios cualitativos en la respuesta inmunitaria en relación con la replicación viral
persistente. Como resultado de esto, los pacientes son más susceptibles a infecciones,
por ejemplo, por Mycobacterium tuberculosis antes de que el recuento de CD4 baje
hasta 200 células/µl, umbral de definición de sida. Los pacientes también son más
susceptibles a las neoplasias malignas, como el linfoma no Hodgkin con cualquier
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recuento de T CD4+. Otras infecciones oportunistas acontecen con recuentos de
linfocitos T CD4+ relativamente predecibles. Las infecciones por Pneumocystis
jirovecii aparecen con recuentos de CD4 por debajo de 200 células/µl, las infecciones
por Cryptococcus neoformans y Toxoplasma gondii lo hacen con recuentos de CD4
inferiores a 100 células/µl, y las causadas por el complejo Mycobacterium avium y
citomegalovirus con recuentos de CD4 por debajo de 50 células/µl. Aunque estas
infecciones son consecuencia de una debilitada inmunidad celular, también hay un
marcado incremento de infecciones neumocócicas invasivas en pacientes con infec-
ción por el VIH-1, posiblemente en relación con defectos en la inmunidad humoral.
Respuesta al tratamiento antirretroviral
El tratamiento con combinaciones de fármacos antirretrovirales, conocido como
tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), suprime la replicación viral
hasta niveles por debajo del límite de detección de las pruebas comerciales actuales
(50 copias de ARN de VIH-1 por mililitro de plasma). La evidencia actual sugiere
que el TARGA produce una parada completa o casi completa de la replicación viral
en pacientes que cumplen bien el tratamiento, pero persisten cantidades pequeñas
de carga viral debido a los reservorios virales estables, incluido el reservorio latente de
células CD4+ en reposo. Esta supresión de la replicación viral suele acompañarse de un
incremento sustancial en el recuento de T CD4+. El aumento inicial del recuento de T
CD4+ ocurre fundamentalmente como consecuencia de la migración de células desde
los ganglios linfáticos (donde reside un 98% de las células T CD4+) hacia la circulación
periférica a medida que se reduce la inflamación en el tejido linfático. Posteriormente,
se produce un aumento de la producción de células T CD4+ memoria en la mayoría
de los individuos. En ocasiones también se observa producción de células vírgenes
a menores niveles. Los ensayos clínicos han mostrado que los pacientes que experi-
mentan una reconstitución inmunitaria significativa6 pueden interrumpir la profilaxis
contra enfermedades oportunistas con seguridad. Sin embargo, se desconoce si los
pacientes que mantienen cargas virales indetectables con el TARGA, pero que no
consiguen una reconstitución inmunitaria de linfocitos T CD4+ significativa siguen
presentando riesgo de infección oportunista. Dos grandes estudios han mostrado que,
aunque la IL-2 junto con el TARGA produce un incremento significativo del recuento
de T CD4+, esta reconstitución no se asocia a beneficio clínico.
Al igual que tras la infección se observa una pérdida de la respuesta T CD4 +
funcional, nada más iniciar el TARGA se identifica también una mejora cualitativa
de la función de las células T CD4+. En algunos casos, las respuestas inmunitarias
frente a infecciones oportunistas son exageradas, y dan lugar al síndrome de recons-
titución inmunitaria (SRI; cap. 395), especialmente cuando la replicación viral se
controla rápidamente tras el inicio del TARGA. El SRI suele presentarse como un
empeoramiento paradójico de una enfermedad unas semanas después del inicio
del TARGA y puede acontecer incluso antes de que se hayan producido cambios
significativos en el recuento absoluto de T CD4+. Se ha descrito en prácticamente
todas las infecciones oportunistas y en algunos casos puede presentarse en respuesta
a infecciones previamente no diagnosticadas. No hay ensayos clínicos para valorar
el tratamiento del SRI, pero los antiinflamatorios no esteroideos y los corticoides se
han empleado de rutina con resultados variables (cap. 395).
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult
(https://expertconsult.inkling.com).
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BIOLOGÍA DE LOS VIRUS
DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
FRANK MALDARELLI
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) provoca un debilitamiento pro-
gresivo del sistema inmunitario y la muerte debido a infecciones oportunistas o
enfermedades neoplásicas. En la actualidad hay en el mundo más de 34 millones
de personas infectadas por el VIH, y más de 30 millones han fallecido desde que se
detectó por primera vez la enfermedad en 1981. Los avances en el diagnóstico, preven-
ción y tratamiento han reducido la morbilidad y mortalidad debidas al VIH, pero la
epidemia sigue siendo muy importante; en 2012 se produjeron 2,3 millones de nuevas
infecciones por el VIH y 1,6 millones de personas fallecieron como consecuencia
del VIH y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).1 Los avances en
el cuidado de los pacientes infectados por el VIH han sido posibles en virtud del
descubrimiento, la caracterización y la elucidación de la forma de replicarse del VIH.