Comentarios clínicos en Alergia e Inmunología

https://doi.org/10.1007/s12016-019-08742-z

Los receptores tipo Toll, infecciones y artritis reumatoide

Marina I. Arleevskaya 1 y RV Larionova 1 y Wesley H. Brooks 2 & Eléonore Bettacchioli 3 & Yves Renaudineau 1,3

# Springer Science + Business Media, LLC, parte de Springer Naturaleza 2019

Resumen
receptores de tipo Toll (TLR) que pertenecen al grupo de receptor de reconocimiento de proteína (PPR) proporcionan una respuesta inmune innata después de la detección
de los patrones conservados patógenos associatedmicrobial (PAMP) y los cambios en los patrones moleculares asociados peligro-(amortigua) que se generan como
consecuencia de la lesión celular. Análisis de la vía de TLR ha ofrecido además nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la artritis reumatoide (RA). De hecho, una
respuesta disfuncional mediada por TLR caracteriza pacientes con AR y participa en el establecimiento de un estado inflamatorio crónico. Tal una respuesta inapropiada TLR
se ha atribuido (i) el informe de alteraciones importantes en la microbiota y respuestas anormales a los agentes infecciosos como parte de RA; (Ii) a la presencia anormal de
TLR-ligandos en el suero y el líquido sinovial de pacientes con AR; (Iii) a la sobreexpresión de TLRmolecules; (Iv) para la producción de un gran panel de citoquinas
pro-inflamatorias downstreamof la vía de TLR; y (v) a las variantes genéticas y factores epigenéticos en los pacientes con AR susceptibles que promueven una respuesta
hiper TLR. Como consecuencia, se está convirtiendo en el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a los TLR prometedores para el tratamiento y la prevención de la
artritis reumatoide.

Palabras clave Artritis Reumatoide . Receptores tipo Toll . infecciones

Introducción se encuentra en pacientes con AR que presentan erosión ósea temprana, una edad de

diagnóstico menor de 50 años, y un nivel elevado de autoanticuerpos (Abs) dirigidos a

Con una prevalencia de 0,5 ± 0,2% en la población general y un predominio la inmunoglobulina G, se hace referencia como el factor reumatoide (RF), y / o

doble hembra, la artritis reumatoide (RA) representa el más común crónica anti-cíclico autoanticuerpos de péptidos citrulinados (ACPA) [ 2 , 3 ].

sistémica autoinmune reumatismo [ 1 ]. RA presentación clínica típicamente

recupera la rigidez matinal, fatiga, dolor de poli-articular, y la inflamación de RA presenta un fuerte componente ambiental del factor además de
articulaciones y huesos y la destrucción. Una evolución más grave genética, epigenética, y factores de riesgo sesgo hembra [ 4 ]. factores de riesgo
ambientales incluyen el tabaquismo, la exposición de sílice, nivel de educación,
la deficiencia de vitamina D, la obesidad, los cambios en la microbiota y
agentes infecciosos [ 5 ]. Como se informó en la Fig. 1 y aunque se sospecha que
los acontecimientos primarios que ocurra fuera de la articulación en las
* Yves Renaudineau
superficies mucosas (boca, pulmonar, intestino), dando lugar a una
yves.renaudineau@univ-brest.fr Marina I.
inmunización primaria en los órganos linfoides secundarios, hay información
Arleevskaya marleev@mail.ru Wesley H.
coherente a partir de modelos humanos y animales que apoyan un papel crítico
Brooks
de la TLR ( Toll-like receptor) / IL1R (interleucina-1 receptor) vía, al menos
wesleybrooks@usf.edu~~V~~singular~~3rd como una segunda señal de acierto en la membrana sinovial. De hecho, la vía
Eléonore Bettacchioli de TLR amplifica la diafonía anormal existente entre las células presentadoras
de antígeno (APC), células T y células B, que conduce a la producción de altas
eleonore.bettacchioli@chu-brest.fr cantidades de citoquinas pro-inflamatorias, la expansión de linfocitos
autorreactivos y la detección local de los Abs incluyendo ACPA y RF. Después
1 Laboratorio Central de Investigación de la Universidad Federal de Kazán,
de varios meses o años, la activación inmune persistente puede conducir a FLS
Kazán, Rusia
(sinoviocitos tipo fibroblasto) hiperplasia, el reclutamiento de neutrófilos,
2 Departamento de Química de la Universidad de South Florida, Tampa, FL,

Estados Unidos

3 Laboratorio de Inmunología e Inmunoterapia, INSERM U1227,

Hôpital Morvan, Centro Hospitalario Regional de Universitario (CHU) de Brest, Brest,

Francia
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superficie de la mucosa linfoides secundarios Articulación

(boca, pulmón, intestino) órganos

FLS
TLR2 / 3/4/7 IL6, MMP3,
VEGF
arginina

TLR2 / 9
MLS IL-6, TNF, L1β Lage? En

célula T
ósea? Destruc
citrulina IL-6, TNF
APC

(Tabaco, HLA-DR4) PADI APC APC

daños erosión
célula T
células B TLR3 / 9

Los factores de riesgo

Conjunto de coches
RF, ACPA
células B
TLR2 / 6/7/9

TLR4
Calprotec? N
PMN

1St tih 2 Dakota del Norte HIT (TLR-dependiente)

Figura 1 UNA segundo dos hits ^ modelo para el desarrollo de la AR: papel fundamental de los TLR. Los
primeros eventos de la aparición de la AR se supone que tener lugar fuera del conjunto de las
superficies de la mucosa, conduciendo a una inmunización primaria en los órganos linfoides
secundarios. Sin embargo, un papel crítico de TLR / IL-1R como una segunda señal de acierto para la
inducción de una respuesta inmune directamente dentro de la articulación tiene que ser tomada en
cuenta, como segundo conectó un TLRdependant. La activación de los TLR induce un ciclo perpetuo de
la inflamación con el aumento de la producción de pro-inflamatoria
moléculas como IL6, TNF alfa, o VEGF. Amicro-entorno se crea dentro de la articulación,
gracias a células locales (MLS, FLS) y activado por inmunes (monocitos, macrófagos, células
B y T, PMN), citoquinas inflamatorias y componentes celulares de la muerte, lo que provocó
una retroalimentación positiva para su posterior TLR inflamación mediada. PADI, peptidil
arginina deiminasa; RF, factor reumatoide; ACPA, anti-cíclicos autoanticuerpos de péptidos
citrulinados; FLS, sinoviocitos similares a fibroblastos; MLS, sinoviocitos tipo macrófago; PMN,
neutrófilos polimorfonucleares

El TLR e IL-1 receptor de señalización Pathway
La familia TLR es conservado evolutivamente y, en seres humanos, que se compone
de 10members, TLR1 a TLR10 [ 6 ]. TLR puede dicotomizó en dos grupos en función
de su localización, ya sea en la membrana celular para TLR1 / 2/4/5/6/10, o en las
membranas de los compartimentos intracelulares tales como los endosomas y
endolisosomas para TLR3 / 7/8/9 ( Higo. 2 ). TLRs se expresan predominantemente
por células inmunes, así como las células expuestas al ambiente externo, tales como
en la boca, los pulmones y el intestino (por ejemplo, mastocitos, células epiteliales) [ 7 ].
Sus perfiles de expresión varían entre los tejidos y tipos celulares (Tabla 1 ). Mediante
la detección de motivos estructurales muy conservadas conocidas como PAMP
(patrones microbianos asociados a patógenos), que se expresan exclusivamente por
patógenos microbianos, o DAMPS (patrones moleculares asociados peligro-) que son
moléculas endógenas liberadas de las células necróticas o moribundas, TLRs juegan
un papel crítico a principios del innata respuesta inmune [ 8 ]. Los TLR son proteínas
transmembrana de tipo I caracterizado por un extracelulares LRR (repeticiones ricas
en leucina) que contienen el dominio y una cola citoplasmática que contiene una
región conservada llamada TIR (Toll / receptor de IL-1) y capaz de reclutar a la
molécula adaptadora
MYD88 (proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide
88) después de la homodimerización o heterodimerización de los TLRs (por
ejemplo, TLR1 / 2 y TLR2 / 6) [ 9 ] (Higo. 3 ). El dominio TIR está presente tanto
en IL-1R (interleucina-1 receptor) y todos los TLRs con la excepción de TLR3.
MYD88 lleva un dominio de muerte que ayuda en la interacción con IRAK1 / 4
(interleucina 1/4-receptor de activación de quinasa) [ 10 ]. Posteriormente,
IRAK4 activa IRAK2 por fosforilación. Después de la dimerización, tanto
IRAK2 y IRAK4 dejar el complejo TLR-MYD88 asociar con TRAF6 (necrosis
proteína 6 factor asociado al receptor del tumor). Como consecuencia, el
reclutamiento y la fosforilación de TAK1 (TGF-b quinasa activada 1) y TRAF6
se ubiquitinada mediante la interacción con Bcl10 y MALT1 [ 11 ]. Además de
MYD88, hay otros cuatro adaptadores de TLR que puede orquestar aún más
la respuesta inflamatoria: TRIF / Ticam1 (TIR contiene el dominio de
adaptador molécula 1), TRAM / Ticam2 (molécula adaptadora que contiene el
dominio TIR
2), TIRAP (TIR proteína adaptadora que contiene el dominio) y Mal (proteína
adaptadora-como MYD88); cada uno de ellos interactúan con un conjunto específico
de TLR [ 12 ]. La señalización intracelular TLR también es controlada por inhibidores
endógenos tales como IL-1R8, una molécula transmembrana que actúa sobre TLRs,
y el corto
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Membrana celular:
TLR1 / 2

TLR6 / 2

TLR4

endosoma:
TLR3
TLR4

MYD88 TRIF

IRAK / TRAF

8 TLR9
IRF3 / 7
IRF5 / 7 NF-KB

productos gen ble Endosoma:? TLR7 /

El interferón-α / β IFN Induc En citoquinas inflamatorias Induc interferón-β IFN?

Las quimiocinas productos gen ble
Figura 2 La familia TLR y vía de señalización. TLRs se activan a través de la unión de vías se inducen: las vías de NF-KB y IRF (interferón factor de regulador). En cuanto a la
ligandos exógenos o endógenos. Cada uno de los diez miembros de la familia TLR se ruta de NFkB, la fijación MyD88 provoca la fosforilación de IRAK (quinasa
clasifican en subtipos extracelulares o intracelulares. MyD88 (proteína de diferenciación asociada-interleucina-1-receptor), que resulta en el reclutamiento de TRAF (factor
mieloide primaryresponse 88) y TRIF (Tir-contiene el dominio de proteína adaptadora inducir asociado a receptor de TNF). Algunos TLR, como TLR3 y TLR4, se puede producir una
IFN-beta) son los dos principales vías de adaptación para la transducción de la señalización señal MyD88independent. Tras la activación, la proteína TRIF está asociada, lo que
de TLR. Predominantemente, la activación del receptor conduce a la asociación de MyD88. permite IRF3 y IRF7. Todas estas vías de activación de promover la producción de
Por lo tanto, dos de señalización corriente abajo importante proteínas inflamatorias como interferones o citocinas inflamatorias

MYD88, actuando onMYD88 [ 13 ]. TLR4 presenta varias características y, en
particular, la necesidad de reclutar el adaptador MD2 (proteína-2 de
diferenciación mieloide) y la molécula accesoria CD14 con el fin de formar un
complejo con LPS que conduce a una señal pro-inflamatoria dependiente de
MyD88. La segunda particularidad está relacionada con la capacidad del
complejo / MD2 / CD14 TLR4 a trasladar desde la membrana plasmática a los
endosomas, que está asociada con el reclutamiento de TRIF, como se observa
con TLR3, que desencadena la producción de IFN β de una manera MyD88
independiente [ 14 ].
La estimulación de TLRs por los PAMP o DAMPS correspondientes inicia
cascadas de señalización dependientes de MyD88 que conducen a la activación
de la TAK1 que a su vez fosforila la IKK
complejo (I κ B quinasa, IKK α, IKK β, y IKK γ) que conduce a la activación del NF- κ B
(kappa B factor nuclear) y la vía y de la vía MAPK (proteína quinasas activadas
por mitógenos) que incluye ERK1 / 2 (quinasa regulada por señal extracelular),
JNK (cinasa c-Jun N-terminal), y P38 necesaria para inducir citocinas
proinflamatorias ( TNF α, IL-1, e IL-12) [ 12 ]. Después de ácido nucleico viral
unión a la endosomal TLR3 / 7/8/9, la IRF (factor regulador de interferón)
activado induce la producción de interferón de tipo I [ 15 ]. IFN tipo I la
producción estimulada por TLR3 y TLR4 implica IRF3 y IRF7, mientras que
TLR7, TLR8 y TLR9 implican IRF5 y IRF7. Por último, pero no menos
importante, la expresión de TLR está estrechamente regulada por varios
medios incluyendo citoquinas pro-inflamatorias tales como IFN- γ.
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tabla 1 ligandos microbianos y de acogida endógeno reportados para activar los receptores de tipo Toll de células inmunes (TLR)

TLR Células inmunes ligando Microbial (PAMP) ligando endógeno adaptador de señal La producción de

(apaga) citocinas

TLR1 La superficie celular Mo, M Φ, lipoproteínas triacilados (Pam3CSK4), HSP, HMGB1, MyD88, Mal Pro-INF
(+ TLR2) DC1, célula B LPS, PGN proteoglicanos
TLR2 La superficie celular Mo, M Φ, Zymosan, LPS, PGN HSP, HMGB1, MyD88, Mal Pro-INF
MC, célula B proteoglicanos
TLR3 Endosomas de células B, los virus ARN de doble cadena (poli (I: C)) mRNA, tRNA TRIF Pro-INF, IFN tipo 1
células T, NK, DC1
TLR4 de la superficie celular / endosomas LPS HSP, HMGB1, MyD88, tranvía, Pro-INF, IFN tipo 1
Mamá Φ, DC, MC, IE proteoglicanos, TRIF, Mal
fibronectina
TLR5 La superficie celular Mo, M Φ, flagelina MyD88 Pro-INF
DC, IE
TLR6 La superficie celular Mo, M Φ, lipoproteínas diacilado (FSL-1),
(+ TLR2) MC, célula B zymosan
TLR7 Endosomas Mo, M Φ, los virus ARN de cadena simple complejos de ARN de cadena simple / IgG MyD88 Pro-INF, IFN tipo 1
DC2. segundo

TLR8 Endosomas Mo, M Φ, virus ARN de cadena simple, imidazoquinolinas complejos de ARN de cadena simple / IgG MyD88 Pro-INF, IFN tipo 1
DC, MC (R848), análogos de guanosina
(loxoribina)
TLR9 Endosomas Mo, M Φ, CpG no metilado La cromatina, IgG complejos MyD88 Pro-INF, IFN tipo 1
DC2, B, T (CpG ODN)
TLR10 Endosomas Mo, M Φ, proteínas DC Profilin-como MyD88 Pro-INF

Mes monocitos, METRO Φ macrófagos, DC1 células dendríticas de tipo 2, DC1 células dendríticas de tipo 2, MC mastocitos, ES DECIR epitelio intestinal, Pro-INF citoquinas proinflamatorias, HSP proteínas de
choque térmico, HMGB1 proteína grupo de alta movilidad 1, LPS lipopolisacáridos, PAMP patrones microbianos asociados a patógenos, DAMPS peligro-patrones moleculares asociados, PGN peptidoglicanos

TLR y la artritis reumatoide espacio, los neutrófilos expresan TLR y contribuyen a daños en las articulaciones por la

liberación de citoquinas pro-inflamatorias y MMPs.

Lecciones de Estudios Clínicos

En individuos sanos, la membrana sinovial es importante para proporcionar
nutrientes al cartílago y lubricantes para permitir la movilidad del cartílago. Con la
iniciación RA, se observaron cambios importantes en la membrana sinovial
incluyendo la expansión de la íntima revestimiento sinovial compuesto de FLS y
MLS (sinoviocitos tipo macrófago). Tal expansión se asocia con FLS con la
sobreexpresión de TLR2 / 3/4/7 y la producción de una alta cantidad de IL-6 y
MMP3 (metaloproteinasa 3). En cuanto a MLS, que producen un gran panel de
citoquinas pro-inflamatorias en respuesta a TLR sobreexpresión y la respuesta
hiper. Además de estar sobreexpresada en el FLS y de la superficie celular de la
MLS, una presencia anormal de ADN bacteriano y peptidoglicanos bacterianos ha
sido reportado en articulaciones de pacientes con AR [ dieciséis , 17 ], Así como la
demostración de que activos TLR-4 ligandos se incrementan en el suero y líquido
sinovial de pacientes con AR [ 18 ].
Lecciones de modelos de ratones
En modelos animales con AR, la activación de la vía de TLR se utiliza para inducir la
enfermedad en cepas susceptibles (Tabla 2 ). La enfermedad puede ser reproducida
en IL-1 antagonista del receptor (Ra) ratones deficientes que se desarrollan
espontáneamente artritis autoinmune debido a IL-1R excesiva / señalización de TLR
[ 21 ]. la artritis autoinmune en este modelo depende de la flora microbiana puesto
que los ratones libres de gérmenes no desarrollan artritis. Acoplamiento de IL-1Ra y
knockdown TLR2 revelaron una artritis más grave con la reducción de Treg, mientras
que el knockdown IL-1Ra y TLR4 tenía una marcadamente menor capacidad para
producir IL-17 [ 22 , 23 ]. Análisis de la microbiota en los ratones IL-1Ra deficientes
reveló un aberrantes flora intestinal y, cuando la microbiota fecal se transfirió a los
ratones de tipo salvaje, se reproducen de IL-17 por la lámina propia y T helper (TH)
17 de expansión [ 23 ].

Análisis de las células T y B presentes en la sublining sinovial con APC (DC,
macrófagos, mastocitos) revela células T CD4 + de memoria que se pueden
organizar o asociados con las células B maduras y plasmablastos productoras de
anticuerpos para formar centros germinales ectópicos difusiva. Se han propuesto las
células T de memoria periféricos como un biomarcador interesante asociado con la
respuesta biológica a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(FARME) [ 19 , 20 ]. Presentes en el líquido sinovial
Los ratones que expresan tanto el receptor de células T (TCR) KRN transgén y
la molécula MHC de clase II A (g7) (ratones K / BxN) desarrollar una artritis
severa, y los sueros de estos ratones causan una artritis similar en una amplia
gama de cepas de ratón, debido a Abs reconocimiento de isomerasa de
glucosa-6-fosfato. Este mecanismo es dependiente de la vía de IL-1R / TLR ya
que ni IL-1R ni ratones MyD88 desmontables desarrollan sinovitis después de la
transferencia de los sueros arthritogenic [ 24 ]. el funcional
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Nega? Ve
Posi? Ve
impacto de
impacto de
Prevotella
lactobacilos
copri
Porphyromonas
gingivalis
Intes? Virus herpes

Microbiota nal simplex

Ac? Va? En de TLRs

microbioma Infec? Encendido y

RA-asociado reac? Va? En

Periodon ?? s

↗ de INTES?
↗ de calprotec? N ↗ destruc mineral ósea? IFN-α secre? En
permeabilidad nal produc? A por los En (RANKL ↗
neutrófilos
por osteoblastos)

↗ proinflamatorias ↗ proinflamatorias
↗ IL-1 y IL-33
citoquinas produc? En por citoquinas
monocitos
↗ de trombospondina

Fig. 3 Efectos de microorganismos en vía de IL1 / TLR y el desarrollo RA. Varios agentes
infecciosos se han relacionado con el desarrollo de la AR. El más famoso es Porphyromonas
gingivalis, responsable de la infección periodontitis. La bacteria es bien conocido para la
producción de una enzima, la PPAD (procariota deiminasa peptidylarginine), capaz de
convertir la arginina de diversos péptidos en citrulina. Las proteínas citrulinados son luego
reconocidos por el sistema inmune y, especialmente, cuando es presentado por la HLA-DR4.
Este germen también activa el TLR2 sobre una base crónica, lo que lleva a la expresión de
muchos marcadores de inflamación y estimular osteoclastos para la destrucción ósea en la
AR. Algunos
particulares perfiles microbiota intestinal también se han descrito en pacientes con AR,
caracterizado por la presencia de copri Prevotella entre otros, y que conduce a enfermedades
autoinmunes como la enfermedad inflamatoria del intestino y colitis, sino también RA, a través de la
activación de la vía IL-1R / TLR. Algunas bacterias protectoras también se han identificado, como
los lactobacilos, reducción de la inflamación y la restauración de la microbiota intestinal sana. los
pacientes con AR se refiere también por una mayor frecuencia de infecciones por HSV o
reactivaciones, causando un TLR2 y TLR9 una activación que resulta en la producción de
moléculas inflamatorias

significado de TLR2 y TLR4 se ensayó después de la transferencia de suero
revelando el papel protector de TLR2 en la inflamación articular y erosión ósea
mediante el control de la Fc γ R (Fc receptor gamma) respuesta en los macrófagos [ 25 ],
Mientras que TLR4 mediada por la producción de citoquinas pro-inflamatorias por los
macrófagos conjuntas y mastocitos [ 26 ]. Los mecanismos por los que la microbiota
intestinal afecta el desarrollo de la artritis se exploraron adicionalmente revelando la
importancia de ayudante folicular diferenciación de células T, en lugar de un
mecanismo dependiente de TH17 [ 27 ].
Lecciones de estudios genéticos y epigenéticos
Más de 100 variantes genéticas se han caracterizado para la AR, y entre
ellos, varios implicar la vía de TLR (Tabla 3 ). En cuanto a TLR2, un
polimorfismo dinucleótido presente en el intrón 2 se sospecha que
confieren susceptibilidad a la AR en una población de Corea [ 28 ], Mientras
que es el TLR3
rs3775291 alelo A que se asocia significativamente con la AR en pacientes
daneses sero-negativas [ 29 ]. Varios grupos han evaluado más polimorfismos de
TLR4 de apoyo papeles para una mutación TLR4 Asp299Gly (rs4986790) en la
patogénesis de la AR, en la prevención de la enfermedad periodontal crónica
mediada por
Porphyromonas gingivalis, y en proporcionar una respuesta más eficaz
siguiente anti-TNF bioterapia [ 30 - 32 ]. TLR4 rs1927911 está asociada con
actividad de la enfermedad [ 33 ]. Para rs5741883 TLR8, una asociación
moderada con positividad RF ha sido reportado por un grupo danés [ 34 ].
rs187084 TLR9 presenta variaciones regionales con una susceptibilidad a la
AR, y una respuesta a la terapia anti-TNF se informa en los pacientes con AR
de Turquía y Polonia [ 30 , 35 ]. Con respecto a TLRs aguas abajo, rs7021206
TRAF1 se asocia con la susceptibilidad RA en aquellos pacientes positivos
para RF y ACPA, y rs7514863 TRAF5 representa otro factor RA riesgo
susceptibilidad [ 36 , 37 ].
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Tabla 2 TLR-asociado factores de riesgo genéticos en la artritis reumatoide (RA)

polimorfismos localización de genes asociaciones clínicas Referencia

TLR2 (repetición de dinucleótido) intrón susceptibilidad a la AR [ 28 ]

TLR3 (rs3775291) región de codificación (Leu412Phe) seronegativos RA [ 29 ]
TLR4 (rs4986790, rs4986791) región que codifica Asp Gly 299 de TLR 399 Ile actividad RA, enfermedad periodontal, [ 30 - 32 ]
y la respuesta anti-TNF
TLR4 (rs1927911) intrón susceptibilidad a la AR [ 33 ]
TLR8 (rs5741883) intrón positividad de RF [ 34 ]
TLR9 (rs187084, rs5743836) Intrón y TF sitio de unión susceptibilidad RA y la respuesta anti-TNF [ 30 , 35 ]

IRAK1 (rs3027898) región de codificación (Ser532Leu) susceptibilidad a la AR [ 81 ]

TRAF1 (rs7021206) Intrón y TF sitio de unión Asociación con RF y ACPA [ 36 ]
TRAF5 (rs7514863) intrón susceptibilidad a la AR en Reino Unido [ 37 ]

Entre los factores epigenéticos asociados con la AR, la creciente evidencia
apoya un papel para miRNAs en la regulación de la vía de TLR [ 38 ]. MiRNAs se
definen como los ARN no codificantes cortos capaces de modulación de la
expresión génica a través de la unión directa a la 3 '- UTR (región no traducida)
de ARNm diana [ 39 ]. Una forma en que miRNAs pueden afectar a la IL1R / vía
de TLR es por TLRs que controlan y IL1R, y esto incluye miR19a y miR140-5p /
miR6089 que regulan TLR2 y TLR4, respectivamente [ 40 - 42 ]. Una segunda
manera es la de actuar como un ligando endógeno para TLR como se ha
demostrado con Let-7b que posee un dominio GU-rico capaz de estimular TLR7
en células mieloides que conducen a pro-inflamatoria M1 diferenciación de los
macrófagos [ 43 ]. Una tercera manera es apuntar a moléculas adaptadoras TLR /
IL1R, y el mejor ejemplo es miR146a, demostrado que se sobreexpresa en la
AR, que controla IRAK1 y TRAF6 excepto cuando el alelo C está presente, ya
que se considera que es de protección para el desarrollo de la AR [ 44 ]. Otro
ejemplo es miR10a que se downregulated en RA FLS con IRAK4 y TAK1 como
blancos y que está regulada positivamente en aquellos pacientes que
respondieron a metotrexato [ 45 , 46 ].
Infecciones, TLR, y la artritis reumatoide
Entre las posibles fuentes de infección de PAMP, microbiota oral y microbiota
intestinal comensales son sospechosos. En este sentido, se han presentado los
datos epidemiológicos que apunta a una
asociación positiva entre la AR y la infección del tracto respiratorio superior, por
una parte [ 47 ], Mientras que, por otro lado, es una asociación negativa que se
observó en relación con infecciones gastrointestinales y del tracto urogenital [ 48 ].
microbiota
Estudios recientes sugieren que la alteración de la microbiota intestinal,
conocida como disbiosis intestinal, contribuye a la aparición o el desarrollo de
la AR a través de una alteración del equilibrio entre las respuestas inmunes pro
y anti-inflamatorias [ 49 ]. En particular, copri Prevotella, un miembro bacteriana
anaerobia Gram-negativo de la phylum Bacteriodetes, define el microbioma de
pacientes con AR y está implicada en otras enfermedades autoinmunes,
incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal y colitis [ 50 ]. Los efectos
consecuentes de estos cambios incluyen alteraciones en la composición
metabólica del intestino, la hiperactivación de la vía de IL-1R / TLR, la
regulación al alza de citocinas pro-inflamatorias, aumento de la permeabilidad
intestinal, y aumento de la inflamación [ 51 ]. Existen composiciones microbioma
diferencial entre machos y hembras [ 52 ]. Por otra parte, la intervención a nivel
de la microbiota parece atenuar los síntomas según lo informado con
lactobacilos, jugando un papel positivo en el restablecimiento de la salud
intestinal, y la disminución de la inflamación [ 53 ].

Tabla 3 miRNA el control de la vía de TLR dysregulated en la artritis reumatoide (RA)

miARN Objetivo asociación clínica Referencia

↗ miR-146a (rs2910164) TRAF6, IRAK1 susceptibilidad a la AR [ 81 ]

↘ miR10a ↗ IRAK4, TAK-1 la respuesta al tratamiento MTX, la proliferación y la migración FLS [ 45 , 46 ]

Let-7b TLR7 (ligando) inflamación de las articulaciones (monocitos ➔ M1) [ 43 ]

↘ miR19a / b ↗ TLR2 ↗ IL-6 y MMP3 (FLS) [ 40 ]
↘ miR140-5p ↗ TLR4 ↗ IL-6, IL-8, la proliferación (FLS) [ 41 ]
↘ miR6089 ↗ TLR4 ↗ IL-6, IL-29, TNF α [ 42 ]
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Tabla 4 Toll-like sobreexpresión del

receptor y / o hiperrespuesta en la artritis Las células, área de TLR Función referencias

reumatoide (RA)
revestimiento sinovial ↗ TLR2 / 3/4/7 [ 18 ]
sinoviocitos tipo macrófago (MLS) ↗ TLR2 / 9 TNF α, IL-6, IL-1 β [ 67 ]
sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) ↗ TLR2 / 3/4/9 IL6, VEGF, MMP3 [ 82 ]
DC1 a partir de monocitos TLR2 / 4 respuesta hiper TNF α, IL6 [ 18 ]
CMSP la respuesta hiper TLR4 IL-6, G-CSF [ 83 ]
Los neutrófilos TLR4 hiper-respuesta calprotectina

MMP metaloproteasa, VEGF factor de crecimiento vascular endotelial, TNF factor de necrosis tumoral

Porphyromonas gingivalis sistema que entonces aumenta la susceptibilidad a la infección o si los eventos
infecciosos predisponen uno a RA [ 66 ]. Además, la resistencia innata a la HSV
el apoyo de varios argumentos P. gingivalis como un factor etiológico importante se basa en la activación de TLR2 y TLR9, dos TLRs sobreexpresa en los
en la AR. Primero, P. gingivalis está asociada con periodontitis, una enfermedad monocitos de la AR activa y que muestran una mayor producción de citoquinas
inflamatoria de la boca, y es un conocido factor de riesgo ambiental asociado con proinflamatorias en respuesta a los agonistas de TLR [ 67 ] (Mesa 4 ). Esto
la AR [ 54 ]. Segundo, P. gingivalis tiene la particularidad de expresar un deiminasa entonces apoya un papel para los familiares de VHS y otra HHV (virus del herpes
peptidylarginine procariota (PPAD) capaz de convertir arginina en citrulina, humano) en la exacerbación de los síntomas de la AR [ 47 ]. De hecho, el ADN
convirtiéndose así en un objetivo para ACPA [ 55 ]. Esta capacidad parece ser genómico de HSV puede participar TLR9 y dar como resultado la secreción de
única y no se comparte con otros organismos procariotas orales comunes. Más IFN- α por PDC [ 68 ], Mientras que el sobre HSV glicoproteína gB y dUTPasa
apoyo probatorio que LPS (lipopolisacárido) a partir de P. gingivalis activa TLR2 están ambos reconocido por TLR2, lo que conduce a la activación de NF κ la
que conduce a la regulación positiva de la extracelular TSP1 proteína de la matriz secreción de B y de las citoquinas pro-inflamatorias [ 69 , 70 ].
(trombospondina-1) e IL-33 en monocitos. IL-33 es una citoquina de la familia IL-1
que es importante en la regulación de T helper de tipo 2 citoquinas
anti-inflamatorias y desarrollo de los mastocitos a la producción de calprotectina
por los neutrófilos y a la liberación mineral ósea y degradación de la matriz
mediante el aumento de la diferenciación de osteoclastos en respuesta a RANKL
conclusiones
(activador del receptor de NF-KB ligando) sobreexpresión [ 56 - 59 ]. Además, la
respuesta a TLR2 P. gingivalis se reduce en presencia de extracto de humo de
El descubrimiento de TLRs ha abierto nuevas perspectivas en las enfermedades
cigarrillo, otro factor de riesgo importante RA. Esto apoya la hipótesis de que la
autoinmunes y, en particular, en la AR. Como consecuencia, el bloqueo de señales
periodontitis es mayor en los fumadores de tabaco, y también que los fumadores
de TLR representa un enfoque terapéutico atractivo como se demuestra con un
tienen menos signos de inflamación [ 60 , 61 ]. En tercer lugar, los niveles elevados
anti-TLR2 mAb capaz de disminuir la liberación de citoquinas pro-inflamatoria
de P. gingivalis ADN se han aislado en los fluidos sinoviales de las articulaciones
espontánea de la AR cultivos de explantes de tejido sinovial [ 71 ], O con
inflamadas de pacientes con AR y, en particular, en aquellos que alberga la
hidroxicloroquina - un DMARD que suprime la capacidad de la célula B humana
susceptibilidad RA, HLA-DR epítopo compartido DR4 [ 62 ]. En cuarto lugar, el
TLR9mediated para diferenciar a plasmablastos [ 72 ]. Por lo tanto, el control de la
tratamiento de los pacientes con AR con mAb anti-TNF reduce P. gingivalis colonización
activación de TLR en la AR, así como la identificación de los pacientes con AR que
oral y enfermedad periodontal sino una enfermedad periodontal persistente
responden a estas terapias, y un mejor conocimiento de los mecanismos de
dificulta la respuesta al tratamiento [ 63 , 64 ]. En el modelo de ratón SKG RA, P.
inmunidad innata como se revisa en este número especial [ 49 , 73 - 80 ] Abrir nuevas
gingivalis inyección extra-articular en el peritoneo aumenta la gravedad de la
perspectivas terapéuticas.
enfermedad, y esto depende de la-7 IL vía de señalización TH17 / [ sesenta y cinco ].

Expresiones de gratitud Estamos muy agradecidos a Servier médica para proporcionar arte libre de las
figuras y de Simone Bosque y Genevieve Michel de secretaría para ayudar.

Fondos Este estudio fue apoyado por fondos de investigación de la

segundo Fundación Rusa de Ciencias ^ (n. ° 17-15-01099) y la segundo Asociación Francesa de
Herpes Simple y TLR
Gougerot Sjögren et des síndromes seg ^.

Durante mucho tiempo, el VHS (virus del herpes simple) es sospechoso de estar
El cumplimiento de las normas éticas
involucrado en la AR, aunque el debate sigue abierto en cuanto a si o no los informes
cada vez más de reactivación del VHS durante RA da, de hecho, de una alteración en Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
la respuesta inmune

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