Preparation and Characterisation of Pharmaceutical Solids - A Review - En.es

En t. J. Pharm. Sci. . Rev. Res, 43 (2), marzo-abril, 2017; Artículo No.
35, páginas 185-193: ISSN 0976 - 044X
Artículo de revisión
Preparación y caracterización de sólidos Farmacéutica - Una revisión
Sneh R Patel 1, P.Kamaraj * 2, J.Arockiaselvi 1, T.Pushpamalini 1, S.Devikala 1, M.Arthanareeswari 1

1 Departamento de Química, Universidad de SRM, Kattankulathur, India.
2 Departamento de Química, Universidad de SRM, Chennai-600 026, India.
* Correspondiente author'sE-mail: kamaraj97@yahoo.co.in
Recibido: 25-02-2017; Revisado: 28-03-2017; Aceptado: 16-04-2017.
RESUMEN
sólidos farmacéuticos son las drogas farmacéuticas en forma sólida, o bien cristalinos o amorfos en función de las disposiciones atómicas. Este breve
revisión documento se centra en la preparación de sólidos farmacéuticos en ambas formas y también sobre las técnicas de caracterización. Técnicas de
preparación incluyen técnicas convencionales, así como las técnicas avanzadas que han sido surgiendo como micronización mecánica, la reducción del
tamaño de partícula por la novela ingeniería de partículas, nanopartículas lipídicas sólidas y muchos otros métodos. Un número de técnicas
característicos se tabulan para amorfo, así como sólidos cristalizados y la información relacionada en estas técnicas también se afirma. La dependencia
de sólidos sobre varias propiedades higroscópicas y la movilidad molecular también se trata. Por último,
palabras clave: sólidos Pharmaceutical, nanopartículas, micronización.
INTRODUCCIÓN contiene dos moléculas diferentes, o como consecuencia de un molecular

el reconocimiento incluso entre diferentes
T
él estudio de la química de estado sólido de sólidos farmacéuticos se
especies moleculares.
centra en todas las disciplinas derecha desde el descubrimiento de
fármacos para la comercialización exitosa. Una comprensión clara de la Amorphous Pharmaceutical Sólidos
estructura molecular puede conducir a un mejor diseño y el control de
Los sólidos amorfos son de importancia añadido en comparación con sus
rendimiento de drogas. Por otra parte, el interés en el tema de sólidos
homólogos cristalinos en los aspectos de solubilidad, velocidad de
farmacéuticos se deriva en la parte de guía de sustancia de la FDA que los
disolución, la estabilidad y la ocurrencia. Los sólidos amorfos se dice que
estados “adecuado” procedimientos analíticos a usarse para detectar
tienen una gama mayor solubilidad comparativamente y en cierta medida
formas polimórficas, amorfas hidratadas o de la sustancia de fármaco.
eso incluso
Estas directrices sugieren la importancia de controlar el cristal
probado experimentalmente. Debido a su naturaleza de partícula minutos,
tienen la ventaja de conseguir fácilmente disuelto en muchos disolventes.
forma de la droga, sus
Los estudios sobre la indometacina y ritonavir demostró que las formas
biodisponibilidad, etc.
amorfas tenían tasas de mayor solubilidad en comparación con sus formas
Los productos farmacéuticos son sustancias que se suministran a nuestros cristalinas, aunque no tan alta como se esperaba a partir de datos
cuerpos cuando se altera el funcionamiento normal del sistema. Pueden termodinámicos 1. Mayor estabilidad en estados amorfos experimentalmente
estar en diversas formas, como sólidos (comprimidos, cápsulas) o líquidos se ha demostrado por Pikal et al, trabajando en la insulina 2.
(jarabes). sólidos farmacéuticos tratan con productos farmacéuticos en
forma sólida. La fase sólida se clasifica basado en el orden de
empaquetamiento molecular en dos formas principales - cristalino y amorfo.
Preparación de Amorphous Pharmaceutical Sólidos
fase cristalina tiene una disposición regular a lo largo y tiene tanto a corto,
así como orden de largo alcance, mientras que en los sólidos amorfos el Los sólidos amorfos se preparan generalmente por tres procesos principales:
rango está limitado sólo a los átomos vecinos. También tienen conformación liofilización, secado por pulverización y por molienda o procesamiento.
molecular adicional en comparación con los sólidos amorfos que son
conformacionalmente
La liofilización o liofilización es una técnica conocida para mejorar la estabilidad y
almacenamiento a largo plazo la estabilidad de fármacos lábiles. Con el fin de
más flexible. Cristalino
diseñar un proceso de liofilización óptima se requiere primero saber cómo aplicar
farmacéutico sólidos se clasifican además en
propiedades de formulación críticos como colapso temperatura, la estabilidad y
polimorfos, hidratos / solvatos y co-cristales.
las propiedades de excipientes utilizados. Este proceso implica tres etapas
El polimorfismo es la capacidad de un farmacéutica sólida de existir en
principales: la congelación, secado primario y secado secundario. En la
múltiples formas cristalinas; solvatomorphism es fenómeno en el que el sólido
congelación, la mayoría de los disolventes se evaporan por lo tanto, conduce a
farmacéutica está relacionada con moléculas de disolvente (si el agua es la
un aumento en la concentración de soluto. etapa primaria es el estado de la
molécula de disolvente entonces se le llama “hidratos”) mientras que los
sublimación del hielo y se considera la etapa más larga. En la etapa final, el
cristales de CO son un tema completamente fresco de discusión en
agua es
comparación con las otras formas. Se define ya sea como un cristal mixto que
185
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desorbido del producto final 3,4. diseños de liofilización por medición de la espectroscopia Raman (RS), sólido Resonancia Magnética Nuclear de
temperatura manométrica se llevó a cabo con el fin de desarrollar un Estado (ssRMN ^) o transformada de Fourier espectroscopia infrarroja
“sistema experto” que permitirá el desarrollo de un proceso de liofilización (FT-IR); calorimetría diferencial de barrido (DSC) y XRPD.
optimizado durante un experimento de laboratorio individual. Los
experimentos llevados a cabo demostraron que esta técnica es
comparativamente mejor y no cumple con las expectativas requeridas 5.
Una dispersión secada por pulverización es de una sola fase, la dispersión

molecular amorfa de un fármaco en una matriz de polímero. Es una solución
sólida con el compuesto molecularmente "disuelto" en una matriz sólida. Como el
nombre sugiere, SDDs se obtienen por disolución fármaco y el polímero en un
disolvente orgánico y, a continuación secar por pulverización la solución. Las
condiciones de formulación y de proceso se eligen de manera que el disolvente
se evapora rápidamente de las gotitas, lo que permite suficiente tiempo para la
separación de fases o cristalización 6,7.
La ventaja de proceso de secado por pulverización es que, junto con la

formación de sólido amorfo, se consigue también el secado de la
sustancia. Es muy ventajoso, ya que ayuda en la modificación de
tamaño, hábito cristalino, polimorfismo y contenido de humedad. Aparte
tecnologías de partículas, métodos implicados y ejemplos fueron revisados
de estos, hay beneficios de una mayor biodisponibilidad,
por Khadka et al 15.
mejora de drogas
compresibilidad, la formación de complejos y la encapsulación 8. Los anteriores sondean las muestras a nivel molecular mientras que estas
Hay una técnica llamada de la curva secado por pulverización de dispersión (SSD) últimas se utilizan para la obtención de información directamente a nivel
que se combina con la técnica de secado por pulverización normal a ofrecer intermolecular de partículas. Estudios recientes muestran que terahertz pulsada
soluciones a aproximadamente el 60% de compuestos que tienen una mala espectroscopia, resonancia cuádruple nuclear (TPS) segunda generación
solubilidad 9. El secado por pulverización ha dado lugar a mejoras en la ingeniería de armónica (SHG) y 14N (NQR) dieciséis también puede ser utilizado con el fin de
partículas farmacéutica también. investigar las propiedades de partículas.
En la molienda, los sólidos cristalinos formados se descomponen en pedazos más Varios tipos de información pueden ser obtenidos de la
pequeños. Las piezas más pequeñas o bien podrían ser amorfos caracterización física de los sólidos amorfos. Éstos incluyen
o microcristalina sólidos. Físico estructural información, termodinámico
transformaciones que tienen lugar en este proceso tienen una influencia propiedades, cambios que se producen cuando los sólidos amorfos se cristalizan y
directa sobre la estabilidad y solubilidad de los compuestos. La mejor también sobre las sustancias de múltiples componentes de caries que están
técnica para amorfización por este proceso se mantiene la temperatura por presentes en el sólido amorfo 17.
debajo de T G10. El proceso de molienda de sólidos farmacéuticos ha sido

La información estructural obtenida ayuda en la comprensión de si el sólido
revisado por Bruno y col 11.
es verdaderamente amorfa o no. Johari et al calorimetría utiliza para
distinguir entre sólidos amorfos y microcristalinas. Un ensayo colorimétrico
El objetivo último de los métodos convencionales, así como los nuevos métodos de dos etapas fue capaz de hacer lo que los difractogramas habituales no
de preparación de estos sólidos es mejor solubilidad, mejor bioactividad y podía 18.
estabilidad. Los siguientes comentarios de mesa en tecnología de partículas Del mismo modo el grado de cristalinidad, la heterogeneidad micro y
como un medio para desarrollar fármacos con problemas de solubilidad en agua polimorfismo presente en el sólido amorfo se puede ver a través del
menor. El procesamiento y aplicaciones están muy bien explicadas por Hovione 12-14. conocimiento obtenido a partir de la estructura.
Termodinámica
Termodinámicamente, se dice que los sólidos amorfos que poseen

CARACTERIZACIÓN
propiedades exceso con respecto a sus homólogos cristalinos. Teóricamente,
La técnica de caracterización de los sólidos amorfos varía de la de los sólidos este exceso de propiedades pueden calcularse a partir de las capacidades de
cristalinos debido a las variaciones estructurales. Al igual que en los sólidos calor más de un intervalo de temperatura específico. La energía interna
cristalinos, elucidaciones estructurales nivel molecular como la difracción y almacenada significa que la forma es inestable. Este exceso de energía se
métodos espectroscópicos no es posible en el caso de sólidos amorfos. Por lo retira ya sea a través de cristalización o por procesos de relajación
tanto sobre qué base pueden ser clasificadas a continuación? La respuesta a irreversibles. La mejor manera a través del cual estas características de
esto es la movilidad estructural y cambios. Como la función característica energía pueden ser mejor visualizadas son por una representación
importante más de un sólido amorfo es su T sol, es obligatorio para caracterizar esquemática de entalpía (o volumen) variaciones en función de la temperatura.
los sólidos basados en él. Por lo tanto, las técnicas relacionadas con este y La pendiente representa la capacidad de calor 19.
usados incluyen
186
Tecnología de partículas Método ejemplo fármacos
El ibuprofeno
molienda de chorro
cilostazol
Danazol La
micronización mecánica molienda de bolas carbamazepina, dipiridamol,
indometacina
Prednisolona, carbamazepina
La homogeneización a alta presión (HPH)
nifedipina
proceso de pulverización criogénica / pulverización, congelación danazol La
reducción de tamaño de partículas por en líquido carbamazepina
la novela ingeniería de partículas Glibenclamida

ingeniería de cristal
Febantel, Itrazonazole
Nimodipina
flurbiprofeno
dexibuprofeno
El secado por pulverización, en el lugar formación de sal, Docetaxel
La tecnología SEDDS sólida
solidificación con polímeros Crucumin
meloxicam
fenofibrato
Ibuprofeno
El praziquantel
complejos con
Liofilización, evaporación al vacío, amasado bifonazol, clotrimazol
ciclodextrinas
celecoxib
Paclitaxel etopósido,
Las micelas poliméricas La diálisis, liofilización Docetaxel, 17-AAG
Anfotericina B
Sirolomus (rapamicina)
liposomas liofilizados Secar en frío
paclitaxel
HPH, disolvente emulsification- El ácido todo trans-retinoico

nanopartículas lipídicas sólidas
evaporación / difusión tretinoína
Debido a una mayor energía libre de Gibbs de sólidos cristalinos, sólidos amorfos identificar moléculas. Se examinan las propiedades de la molécula en sí y
tienen mayor solubilidad aparente y velocidades de disolución más rápidos, lo que los cambios que ocurren en las propiedades del estado sólido de la
a su vez conducen a una mayor biodisponibilidad de los medicamentos que sustancia se infieren de los cambios que ocurren en la conformación
exhiben-velocidad de disolución de absorción limitada (de acuerdo clasificada molecular y el entorno molecular. Este es un resultado de la diferencia en
al las condiciones de embalaje de la molécula y puede estudiarse desde la
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BSC) como drogas de Clase II) 20. Sin multa cambios observados en las posiciones de los picos 21. Una revisión
embargo, debido al exceso de entropía, entalpía y la energía libre que breve sobre esta técnica, sus aplicaciones y otros contenidos relacionados
cuenta para una mejor solubilidad, la amorfo ha sido realizado por Ying y Chrurch 22.
estado es inherentemente inestable y
se puede producir recristalización. Recientemente se ha utilizado para distinguir entre las diferentes formas
amorfas de la misma sustancia. Karmwar y otros trabajaron en la
cambios
indometacina y simvastatina mostrar esta 23, 24. espectroscopia de Raman
Cuando las condiciones correctas se aplican existe la posibilidad de convertir también se utilizó para estudio y el trastorno de cuantificar en una
los sólidos amorfos en cristales o someterse a la relajación estructural debido sustancia 25. Sin embargo, en contraste con esto, Boetker et al encontró
a su inestabilidad. que era incapaz de distinguir entre el amorfo
formas de
Sistema de componentes múltiples
amlopodine 26.
La farmacéutica final puede contener o bien la sustancia activa o el
Sólido de Resonancia Magnética Nuclear de Estado (SSNMR)
excipiente en estado amorfo o ambos en el estado amorfo y
cristalino. RMN de estado sólido se utiliza ampliamente en el análisis farmacéutica
para la caracterización de principios activos farmacéuticos, productos de
Técnicas de caracterización
drogas, y excipientes. La sensibilidad de RMN en estado sólido espectros a
Espectroscopía Raman la estructura molecular y la flexibilidad experimental de la técnica
proporcionan muchos incentivos para aplicaciones a sistemas cada vez más
espectroscopia Raman es un método espectroscópico que se utiliza para
complejos. Lefort et al estudiaron métodos SSNMR y DSC para
observar modos de frecuencia de vibración, de rotación y de los bajos de un
sistema. Se utiliza con el fin de
187
cuantificar la cantidad de contenido amorfo en formas sólidas de trehalosa 27. Atómica por parejas Distribución
Tran et al estudiaron la capacidad de ssRMN ^ para caracterizar la

Este es un método para analizar la estructura local basada en el
estructura de dispersiones sólidas 28.
patrón de dispersión total desde el cristalino, cuasi nanocristalino
Un examen general de la técnica y sus varias aplicaciones en los
cristalina o amorfo
productos farmacéuticos está dada por Berendt et al 29.
materiales 39,40. Recientemente se ha aplicado en el
campo farmacéutico a corto estudio y orden de largo alcance materiales
Calorimetría diferencial de barrido (DSC) vítreos amorfos.
Junto con la cuantificación del contenido amorfo, DSC también se utiliza solución calorimetría
para investigar el comportamiento de fase de sólidos farmacéuticos 30. Para
obras de calorimetría solución disolviendo el material sólido en un disolvente y
la detección de la naturaleza amorfa técnicas DSC generalmente
midiendo el aumento de temperatura o una caída en el disolvente como un
empleadas incluyen DSC convencional; DSC temperatura modulada
resultado de la disolución. Puesto que las soluciones cristalinos y amorfos
(MTDSC)
31 o DSC de alta velocidad (HSDSC) 32. DSC también se utiliza para la tienen diferentes calores de solución, esta técnica puede ser utilizada para
cuantificar la amorficidad. Evaluación de la lactosa por esta técnica demostró
caracterización de los sólidos amorfos que tienen una temperatura de transición
que la solución de calorimetría es un método rápido y simple para la
vítrea débil 33.
determinación del contenido amorfo 41.
X Difracción de rayos de energía (XRPD)
Esta técnica también controla la transformación de fase, así como la microcalorimetrıa

cuantificación de la naturaleza amorfa. XRPD es una de las mayoría de las
La calorimetría micro se basa en los principios de la conducción de calor. El
técnicas de cuantificación utilizado debido a su simplicidad y también ya
proceso implica el mantenimiento de la muestra y una referencia a una
que mide periodicidades de átomos en la muestra de polvo 34. La
temperatura constante en una cámara adecuada en el instrumento. Esta
cuantificación de material amorfo por XRPD se puede lograr mediante tres
técnica ofrece un gran potencial como un ensayo para el contenido amorfo.
formas: la medición de las intensidades de los picos característicos
Esto se demuestra por Gaisford en su trabajo de investigación 42.
cristalinas, la medición de la intensidad de la zona característica de la
dispersión amorfa y midiendo las áreas de los picos integrados de los
principales picos cristalinos 35. Las mediciones de densidad
Los materiales cristalinos en general, tienen mayor densidad que sus

De rayos X de difracción en polvo amorfo de microcristalina
homólogos amorfos porque los átomos en la red cristalina están situados a una
celulosa, indometacina, y
distancia mínima posible entre sí. Un aumento en el trastorno de celosía
piroxicam done dio como resultado la asignación de estructuras en cada uno del
(disminuyendo la cristalinidad) por lo general resulta en un aumento de
sistema examinado 36.
volumen y por lo tanto una disminución en la densidad. Por lo tanto, cambios
Terahertz pulsada Spectroscopy (TPS) en la cristalinidad deberían ir acompañadas de cambios graduales, progresivos
en la densidad 43. Por lo tanto, diferentes técnicas de medición de densidad se
Terahertz pulsaba espectroscopia (TPS) es una nueva técnica para la
pueden utilizar para detectar los niveles de fase amorfa en productos
caracterización física de los materiales droga farmacéutica y la forma de
farmacéuticos cristalinos 44, o para determinar la cristalinidad de la muestra. Por
dosificación sólida final, utilizando la información espectral en el extremo
lo tanto, las mediciones de densidad también se pueden utilizar como una
región infrarroja del el
técnica alternativa
espectro electromagnético. Terahercios mentiras de radiación entre
el IR y microondas regiones
para determinar el sólido estado de
espectro electromagnético y puede definirse como que tiene una
productos farmacéuticos.
frecuencia de entre 0,1 y 3 THz, correspondiente a
3,3 a 100 / cm. Mientras que las respuestas de los espectroscopios infrarrojos y Los ensayos de disolución
NIR son debido a las vibraciones intermoleculares y de enlace de hidrógeno, los

La velocidad de disolución depende de la movilidad molecular del sólido. A
resultados de terahercios sondas régimen enrejado vibraciones y también de
medida que la movilidad molecular de los sólidos amorfos es mucho mayor que
enlaces de hidrógeno de baja energía. Como modos de resultado en terahercios
los sólidos cristalinos, tienen una ventaja añadida en este método. La cantidad
región están directamente afectados por los cambios en la unión intermolecular
disuelta se utiliza para la cristalinidad de cuantificar en caso de dispersiones
y así los espectros de las diferentes formas de estado sólido del mismo
sólidas amorfas 45. Sin embargo, esta técnica tiene el inconveniente de
compuesto puede mostrar cambios espectrales más pronunciadas en el régimen
desvitrificación en el fluido de disolución 46.
de terahercios que en la región IR o NIR. A los efectos de cuantificación, picos
distintos mostraron cristalinidad mientras que no hay picos mostraron presencia
de la naturaleza amorfa 37. Zeitler et al Temperatura absoluta y de transición vítrea
Vaso temperatura de transición de un producto farmacéutico sólido

revisado el
amorfo de color es una propiedad física crítico que puede influir
desarrollo y rendimiento de las aplicaciones farmacéuticas de esta
drásticamente en su estabilidad química, estabilidad física y propiedades
tecnología y también en comparación con otras herramientas para la
viscoelásticas. Transición de sólidos amorfos se produce por lo general de
caracterización física 38.
un muy bajo estado líquido enfriado o por técnicas de enfriamiento lento. En
tanto
188
como cristalización se puede evitar las propiedades termodinámicas factores que afectan a la formación de cristales ha sido revisado por
pertinentes del vítreo metaestable y supercongelados fases líquidas se varios investigadores 58,59.
pueden medir por debajo y por encima de la temperatura de transición
Proceso de cristalización
vítrea, respectivamente 47.
Aunque la influencia del proceso de cristalización en las propiedades de las
Efecto de la composición en T sol
formas de dosificación y productos está bien documentada, información de
Hay dos relaciones fundamentales para el efecto de la composición partícula y la cristalización se han considerado como una zona de 'baja
sobre el T sol, un derivado de la condición de continuidad de entropía tecnología' de la producción química y por lo tanto se ha informado de algunos
(en Tg) y el otro de la condición de continuidad volumen 48. métodos.
Un número de factores, tales como la composición del disolvente, el grado de

Relación entre T sol y contenido de agua saturación, la temperatura, aditivos, pH, etc. influyen en el proceso de
cristalización.
Bancock et al concluido a partir de su investigación que el agua actúa como un
potente plastificante para los sólidos amorfos basados en la experimentación con el T sol La composición del disolvente utilizado se sabe que influyen en la
valores 49. cristalización, ya sea directamente o por influir en la temperatura a la
que se inicia la cristalización. Por ejemplo, en el sistema de manitol, la
Relación entre T sol y la movilidad molecular
α-polimorfo se forma por evaporación de etanol al 100%, mientras que
Los estudios sobre varias muestras de indometacina, poli (vinil el βpolymorph está formado por cristalización a partir de etanol acuoso 60.
pirrolidona) (PVP) y sacarosa mostraron que existía la movilidad
molecular muy alto por encima de T sol y los bajos niveles por debajo de T G50.
movilidad molecular como función de la temperatura y la humedad
Grado de sobresaturación cristalización afectados se mostró por Sudo
también se estudió en indometacina 51. La cantidad y la movilidad
mediante el uso de alcohol isopropílico. Se observó que no se produjo la
molecular del agua móvil en formulaciones liofilizadas se muestran para
cristalización espontánea 61.
afectar a la T sol de formulaciones liofilizadas, que a su vez gobierna su
estabilidad 52. La temperatura puede tener un efecto muy significativo sobre el polimorfo
producido. Los estudios realizados por Kitamura en la cristalización de ácido
L-glutámico mostraron que en 45 0 C los nuclea α-forma resultante lentamente en
Crystalline Farmacéutica Sólidos
el crecimiento β-forma, mientras que a 25 0 C los nuclea αform rápidamente
Un sólido cristalino o un cristal es una sustancia que tiene una estructura causar el crecimiento αform 62.
altamente ordenada dispuestos en una forma geométrica definida. ángulos
interfacial y simetría forman la propiedad característica básica de cristales.
El efecto de los aditivos sobre la cristalización ha sido de interés para muchos
Hay siete sistemas cristalinos básicos a saber cúbico, ortorrómbica,
años. Los primeros trabajos ha indicado que los aditivos poliméricos podrían
tetragonal, monoclínico,
prevenir la cristalización de ciertas fases. Significativamente, los estudios en
triclínico, hexagonal y romboédrica.
los últimos años por Lahav y colaboradores han demostrado que los aditivos
Bravais mostró que sólo hay 14 diferentes maneras por las cuales puntos
(tan poco como 0,03%) pueden inhibir la nucleación y crecimiento de cristales
similares pueden ser dispuestos en un espacio tridimensional 53.
de un polimorfo estable, favoreciendo así el crecimiento de un polimorfo
metaestable. También demostraron que es posible diseñar inhibidores cristal
Las formas cristalinas comunes para una sustancia fármaco son polimorfos, de nucleación a polimorfismo de control 63.
solvatos o hidratos. Dado que estos difieren en cristal de embalaje, hay una
diferencia significativa en sus propiedades físicas como la densidad, la dureza,
punto de fusión, propiedades termodinámicas, color, etc 54. La diferencia en las
La cristalización es un proceso crucial en la industria farmacéutica. Tres
propiedades físicas tiene un impacto en el procesamiento de sustancias
áreas principales de cristalización incluyen: 1) la nucleación, 2) la producción
farmacéuticas 55 mientras que las diferencias en solubilidad de plomo a
y la escala de formas sólidas novedosos, 3) procesamiento continuo. Esto es
implicaciones en la absorción de fármaco activo a partir de su forma de
en detalle revisado por Chen et al y se publicó como parte del crecimiento de
dosificación 56.
los cristales y el diseño 10 º perspectiva aniversario 64.
La cristalización es un proceso tecnológico para la formación de partículas en la

Caracterización de Cristalino sólidos
industria farmacéutica y, además, juega un papel importante en la definición de las
propiedades de estabilidad y liberación de fármaco de las formas de dosificación
Las diferentes formas de resultados sólidos en la variación de las propiedades
finales. cristalización Solution es ampliamente utilizado para la fabricación de
con respecto a la estabilidad, disolución,
sustancias farmacológicas bioactivos y excipientes de formulación durante las
biodisponibilidad, etc. sesenta y cinco. Varios métodos analíticos están siendo utilizados
etapas finales e intermedios de purificación y separación. Más del 90% de todos los
actualmente para caracterizar la forma cristalina del fármaco durante las diversas
productos farmacéuticos están en forma de partículas, especialmente la forma
etapas de procesamiento y el desarrollo. Algunos de los métodos son como se
cristalina 57.
describen a continuación.
La importancia de
mecanismos de cristalización y la cinética en la dirección de las vías
de cristalización de sólidos farmacéuticos y
189
Solo cristal de rayos X Difractometría durante la vibración 68. FTRs es ventajoso en comparación con IR debido a las
siguientes razones: (i) preparación de la muestra mínima, evitando de este
cristal único X-Ray difractometría es una técnica analítica no
modo la probabilidad de inducir algún cambio de fase; (Ii) la recogida rápida
destructiva que proporciona información detallada sobre el interior
de datos; (Iii) nondestructiveness; y (iv) una interferencia mínima de agua con
reticulares de las sustancias cristalinas,
los modos de vibración de la mayoría de las drogas 69.
incluyendo dimensiones de la unidad de células, longitud de enlace, ángulos de
enlace, y detalles de los pedidos de pantalla. Los principios fundamentales de
trabajo y se explican por Dutrow et al 66. El proceso y la técnica en detalle de estos han sido revisados por
Birju et al 70.
Espectroscopia vibracional
Espectrometría de Resonancia Magnética Nuclear
espectroscopia vibracional contiene información acerca de los movimientos de
los grupos funcionales presentes en el sólido y es a menudo específica de sitio RMN tiene la ventaja de análisis grueso de la muestra. Como con la mayoría
en la naturaleza. técnicas de absorción de infrarrojo y dispersión Raman entran de los otros informes, estos se utilizan en la investigación de productos
en esta. farmacéuticos polimorfos y
realizada en conjugación con otro analítico
técnicas de espectroscopia de infrarrojos reflejan importantes
técnicas. diferencias en formas polimórficas de
diferencias espectrales entre fases cristalinas y amorfas y por lo tanto
benoxaprofein, se informó nabilione, y seudo formas polimórficas de
se utilizan para cuantificar el contenido cristalino. procedimientos de
cefazolina través de esta técnica 71.
infrarrojos para medir el contenido cristalino se basan en el estudio de
el pico La tabla siguiente da las técnicas analíticas utilizadas y la
medición 67. Fourier-Transform Raman Spectroscopy (FTRs) está activo información que se obtiene de la
cuando hay un cambio en la polarizabilidad técnicas 71.
Técnicas analíticas Información
NIVEL MOLECULAR SPECTROSCOPHY
Mediados de IR (transformada de Fourier de infrarrojos (FT-IR) / difusa - vibraciones intramoleculares, formas polimórficas H-unión: bandas únicas, pico cambiantes forma amorfa: la
Espectroscopia de Reflectancia transmisión por infrarrojos ampliación de los picos
(DRIFTS) / reflectancia total atenuada. - Complementaria a la espectroscopia Raman
- información química espaciales con configuraciones de imagen
- vibraciones intramoleculares formas polimórficas: bandas
únicas, pico cambiantes forma amorfa: la ampliación de los picos

Espectroscopía Raman
- Complementario a IR espectroscopia
- Sobretonos y combinaciones de vibraciones de la región mid-IR

De infrarrojo cercano (NIR)
- Sensible a los diferentes estados del agua
- Los núcleos y ambiente químico dentro de una molécula

resonancia magnética nuclear de estado sólido (ss-NMR)
- dinámica molecular
- interacciones; fármaco-fármaco o droga-excipientes
PARTÍCULAS DE NIVEL ESPECTROSCOPÍA
- Intramoleculares y celosía vibraciones (modos fonón) Las formas

Terahertz pulsaba espectroscopia (TPS)
polimórficas: picos únicos forma amorfa: hay características espectrales
- La información estructural de 5 a 90◦2 Las formas
polimórficas: picos de difracción único de la forma amorfa: no
radiografía hay picos, ancho de halo
Rayos X en polvo de difracción (PXRD) - Grado de cristalinidad
- Combinar con PDF para obtener información más estructural (es decir, las diferencias entre los estados amorfos
y / o fármaco nanocristalino)
Ver PXRD
cristal único de difracción de rayos X (SCXRD)
- Tradicionalmente utilizado para resolver estructuras cristalinas
Pequeño ángulo de dispersión de rayos X (SAXS) - La información estructural de 0,01 a 3◦2
- eventos térmicos; temperatura de transición vítrea (Tg), la temperatura de cristalización (Tc) y la temperatura de
Análisis térmico gravimétrico y análisis fusión (Tm), capacidad de calor, calor de fusión / transición / cristalización
calorimetría diferencial de barrido (DSC) - interacciones; fármaco-fármaco o fármaco-excipiente
- Ver DSC
190
temperatura modulada calorimetría diferencial de barrido - La separación en marcha atrás y no reversible de flujo de calor (es decir, más información disponible)
(MTDSC)
- Las transiciones que involucran ya sea una ganancia o una pérdida de masa
El análisis termogravimétrico (TGA) / de sorción de vapor dinámica
- temperatura de descomposición
(DVS)
- Uso en conjunción con Karl Fischer Titration
- cambio de calor en una reacción, por ejemplo, la relajación de entalpía de material amorfo (medida directa), el
microcalorimetrıa isotérmica (IMC)
calor de cristalización.
- cambio de calor en una reacción, por ejemplo, el calor de la solución (principal), el calor de humectación, la capacidad de calor de los líquidos,
La calorimetría solución (SC)
la capacidad de calor de sólidos (método de mezcla)
A GRANEL NIVEL SPECTOSCOPY
- Contenido de agua (adsorbida o hidrato)

valoración de Karl Fischer
- Uso en conjunción con TGA / DVS
- Superficie de las muestras (la ecuación de BET es una extensión de la

Brunauer, Emmett y Teller método (BET)
ecuación de Langmuir, para la adsorción de múltiples capas)
- La verdadera densidad de la muestra dividiendo la masa conocida con el medido

Densidad (picnómetro)
volumen
A través de resumen del proceso y los métodos espectroscópicos que 3. Xiaolin (Charlie) Tang, Pikal MJ, "Diseño de procesos de liofilización
de los medicamentos: Una revisión" Investigación farmacéutica Volumen
participan en la caracterización del estado sólido están dadas por Bugay 73.
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consolidación, fusión y más
importante evaluar críticamente su competitividad para garantizar un 10. Descamps M., Willart JF, Dudognon E, Caron V, "Transformación de
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crecimiento constante en un mercado cada vez más exigente, donde el costo
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de desarrollo de nuevos productos es continuamente
creciente. los farmacéutico 11. Bruno, JA "Método de molienda de sustancias farmacéuticas.,". NOSOTROS
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de dosificación orales sólidas están asociados con desventajas significativas y en 12. "http://www.hovione.com/products-and-services/contract-
fabricación-Servicios / partículas de ingeniería / tecnologías / jetmilling,"[en línea].
muchos casos proporcionan muchos problemas de procesamiento. Por lo tanto,
es bien aceptado que hay una creciente necesidad de procesos alternativos para
mejorar drásticamente procesamiento de polvo, y más importante para asegurar 13. Nykamp G, Coches Tensen U, Muller BW, "Jet fresadora una nueva técnica
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que las formas aceptables y reproducibles sólidas de dosificación pueden ser
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fabricadas. En consecuencia, las compañías farmacéuticas están empezando a
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En t. J. Pharm. Sci. . Rev. Res, 43 (2), marzo-abril, 2017; Artículo No.

35, páginas 185-193: ISSN 0976 - 044X

Preparación y caracterización de sólidos Farmacéutica - Una revisión

Sneh R Patel 1, P.Kamaraj * 2, J.Arockiaselvi 1, T.Pushpamalini 1, S.Devikala 1, M.Arthanareeswari 1

2 Departamento de Química, Universidad de SRM, Chennai-600 026, India.

* Correspondiente author'sE-mail: kamaraj97@yahoo.co.in

Recibido: 25-02-2017; Revisado: 28-03-2017; Aceptado: 16-04-2017.

palabras clave: sólidos Pharmaceutical, nanopartículas, micronización.

INTRODUCCIÓN contiene dos moléculas diferentes, o como consecuencia de un molecular

Una dispersión secada por pulverización es de una sola fase, la dispersión

La ventaja de proceso de secado por pulverización es que, junto con la

debajo de T G10. El proceso de molienda de sólidos farmacéuticos ha sido

Termodinámicamente, se dice que los sólidos amorfos que poseen

Tecnología de partículas Método ejemplo fármacos

proceso de pulverización criogénica / pulverización, congelación danazol La

reducción de tamaño de partículas por en líquido carbamazepina

la novela ingeniería de partículas Glibenclamida

HPH, disolvente emulsification- El ácido todo trans-retinoico

Tran et al estudiaron la capacidad de ssRMN ^ para caracterizar la

Esta técnica también controla la transformación de fase, así como la microcalorimetrıa

Los materiales cristalinos en general, tienen mayor densidad que sus

NIR son debido a las vibraciones intermoleculares y de enlace de hidrógeno, los

Vaso temperatura de transición de un producto farmacéutico sólido

Un número de factores, tales como la composición del disolvente, el grado de

La cristalización es un proceso tecnológico para la formación de partículas en la

Técnicas analíticas Información

NIVEL MOLECULAR SPECTROSCOPHY

- información química espaciales con configuraciones de imagen

- vibraciones intramoleculares formas polimórficas: bandas

únicas, pico cambiantes forma amorfa: la ampliación de los picos

- información química espaciales con configuraciones de imagen

- Sobretonos y combinaciones de vibraciones de la región mid-IR

- información química espaciales con configuraciones de imagen

- Los núcleos y ambiente químico dentro de una molécula

- interacciones; fármaco-fármaco o droga-excipientes

PARTÍCULAS DE NIVEL ESPECTROSCOPÍA

- Intramoleculares y celosía vibraciones (modos fonón) Las formas

- La información estructural de 5 a 90◦2 Las formas

polimórficas: picos de difracción único de la forma amorfa: no

radiografía hay picos, ancho de halo

Rayos X en polvo de difracción (PXRD) - Grado de cristalinidad

Pequeño ángulo de dispersión de rayos X (SAXS) - La información estructural de 0,01 a 3◦2

calorimetría diferencial de barrido (DSC) - interacciones; fármaco-fármaco o fármaco-excipiente

A GRANEL NIVEL SPECTOSCOPY

- Contenido de agua (adsorbida o hidrato)

- Superficie de las muestras (la ecuación de BET es una extensión de la

- La verdadera densidad de la muestra dividiendo la masa conocida con el medido

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