Neoplasias

Definiciones
• Neoplasia: Nuevo crecimiento
• Oncología: Estudio de las neoplasias.
Oncos: Tumor (Griego)

Neoplasia: Masa anormal de tejido con

crecimiento excesivo y descoordinado en
relación con el tejido sano que persiste de
forma exagerada cuando cesan los estímulos
que indujeron dichos cambios.
Alteraciones
genéticas
 Componentes comunes a todas las
neoplasias
1. Células neoplásicas que constituyen su parenquima.
2. Estroma reactivo formado por tejido conectivo, vasos
sanguíneos y cantidades variables de macrófagos y
linfocitos (células del sistema inmunitario innato y
adaptativo)

La nomenclatura de los tumores y su comportamiento

biológico se basan principalmente en el componente
parenquimatoso, pero su velocidad de crecimiento y
propagación dependen del estroma.

Desmoplasia: Cuando las células parenquimatosas estimulan

la formación de abundante estroma colágenoso.
 Nomeclatura

Tumores benignos: neoplasia con aspecto macro y

microscópico inocente, son localizados, sin propagarse a otros
lugares y son susceptibles de extirpación quirúrgica local.

Nombre del tipo célular originario + oma FIBROMA

Nomenclatura para tumores epiteliales: Es variable, se puede basar

en:
•Sus células de origen ADENOMA
•Patrón microscópico PAPILOMAS
•Arquitectura macroscópica PAPILOMAS, CISTADENOMAS, POLIPOS
Pólipo
Tumores Malignos: Pueden invadir y destruir las
estructuras adyacentes y propagarse a sitios remotos, causando la
muerte.

• Tejidos mesenquimatosos → sarcomas (del griego sar =

carnoso)

• Derivados de las células formadores de sangre→ Leucemias o

linfomas

• Origen epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas

germinales→ carcinomas

• Células epiteliales→ Carcinoma Carcinoma de células

escamosas o epidermoide y Adenocarcinoma

Tumor Maligno Indiferenciado

 Tumores Mixtos

Adenoma
pleomórfico

Ocurren cuando hay diferenciación divergente de un único

clon neoplásico hacia dos estirpes celulares.
 Teratoma

Contiene células o tejidos maduros o inmaduros reconocibles y

pertenecientes a más de una de las capas germinales totipotenciales (a
veces incluso de las tres)
•teratoma quístico (quiste dermoide) del ovario
 Otras definiciones
• Hamartoma: Masas desorganizadas, benignas
de células propias del lugar afectado. Se
consideran neoplasia porque muchos presenta
mutaciones somaticas,

• Coristoma: Anomalía congénita descrita como

resto heterotópico de células.
 Características de las Neoplasias
Benignas y Malignas

En general los tumores benignos y malignos pueden distinguirse basándose en la

diferenciación y la anaplasia, la velocidad de crecimiento, la invasión local y la metástasis,
 Diferenciación y Anaplasia
• Diferenciación: Magnitud en que las células parenquimatosas
neoplásicas se asemejan en su función y forma a las células
correspondientes del parénquima sano.

• Anaplasia: Ausencia de diferenciación.

Leiomioma Adenoma tiroideo

Neoplasias malignas
bien diferenciadas
 Anaplasia
• Se considera rasgo distintivo de la malignidad.

• Literalmente: Formar hacia atrás.

• En realidad el cáncer se origina de células menos

maduras con propiedades “similares a la célula
madre”, como las células madre tisulares.
Alteraciones morfológicas asociadas a
la anaplasia
Pleomorfismo
 Morfología nuclear anormal

o Núcleos grandes: Relación núcleo-citoplasma

1:1
o Forma nuclear irregular
o Núcleos hipercromáticos
o Cromatina agrupada de forma grosera a lo
largo de la membrana
o Nucléolos grandes
Aumento en el numero de
mitosis y mitosis anormales

Necrosis isquémica
 Metaplasia y Displasia
• Metaplasia: Sustitución de un tipo celular por otro.
• Displasia: Crecimiento desordenado
• Perdida de la uniformidad de las células individuales
(pleomorfismo, grandes núcleos hipercromáticos con alta
indice núcleocitoplasmatico)
• Perdida de la orientación arquitectural (perdida de la
maduración y sustitución por células de aspecto basal, Las
figuras mitóticas son abundantes y localizadas
anormalmente en el epitelio)
Carcinoma in situ
• Es cuando los cambios displásicos son intensos
y afecta a todo el espesor del epitelio, pero la
lesión no penetra la membrana basal.

• Se considera una neoplasia preinvasiva.

Invasión Local
Tumores benignos: Crecen como
masas expansivas cohesivas
que permanecen localizadas,
es decir, se mantienen en su
lugar de origen y carecen de
capacidad para infiltrar,
invadir o dar metástasis.

Cápsula
 El crecimiento de los cánceres se
acompaña de infiltración, invasión y
destrucción progresiva del tejido
circundante

Los tumores malignos suelen

delimitarse mal del tejido sano
circundante, y carecen de un plano
de resección bien definido.

Después del desarrollo de

metástasis, la capacidad de
invasión es el rasgo más fiable
para distinguir el cáncer de las
neoplasias benignas.
 Metástasis
Definición: Propagación del tumor a sitios físicamente
alejados del tumor primario.

• Las metástasis marcan de forma inequívoca un tumor

como maligno, porque las neoplasias benignas no dan
metástasis.

• Ejemplos de neoplasias malignas que casi nunca dan

metástasis: neoplasias malignas de células gliales del
sistema nervioso central, llamadas gliomas, y los
carcinomas de células basales de la piel.
• La probabilidad de que una neoplasia primaria
de metástasis se correlaciona con la falta de
diferenciación, invasión local agresiva,
crecimiento rápido y tamaño voluminoso.

• La diseminación metastásica reduce las

posibilidades de curación.
 Vías de Propagación
1. Siembra directa de las cavidades o superficies
corporales
2. Extensión linfática
3. Extensión hematógena
 Siembra de cavidades y superficies corporales

• Ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en un

«campo abierto» natural. La mayoría de las veces
invade la cavidad peritoneal (otras cavidad pleural,
pericárdica, espacio subaracnoideo y espacio articular)
Dos ejemplos:
• Esta siembra es particularmente característica de los
carcinomas de ovario.

• los carcinomas apendiculares secretores de moco

llenan la cavidad peritoneal de una masa neoplásica
gelatinosa llamada pseudomixoma peritoneal.
 Diseminación Linfática
El transporte por los vasos linfáticos es la vía más
frecuente para la diseminación inicial de los
carcinomas, los sarcomas también pueden usar esta
ruta. Los tumores carecen de vasos linfáticos
funcionales, pero los vasos linfáticos localizados en
los márgenes del tumor en principio son suficientes
para la diseminación linfática de las células
tumorales.

• El patrón de afectación sigue las vías naturales del

drenaje linfático.
 Esto viene en examen

Un ganglio linfático centinela se define como el

primer ganglio linfático regional que recibe el flujo
linfático del tumor primario.
 Diseminación Hematógena
• La diseminación hematógena
es típica de los sarcomas,
pero también se observa con
los carcinomas.

• El hígado y los pulmones son

los más frecuentemente
afectados en esta
diseminación hematógena.
Epidemiología del Cáncer
 Impacto global del cáncer

Los tumores más frecuentes en En mujeres, los cánceres de mama,

hombres se originan en la próstata, pulmón, colon y recto son los más
el pulmón y el colon- recto frecuentes

Los cánceres de pulmón, mama femenina,

próstata y colon-recto constituyen más del 50% de
los diagnósticos de cáncer y de todas las muertes
por cáncer en la población de EE. UU.
 Canceres comunes en los países en
vías de desarrollo
Hombres Mujeres
Pulmón, estomago, mama, cuello uterino y
hígado el colon- recto. pulmón.

• La última mitad de siglo ha asistido a una

disminución en el número de muertes
causadas por cáncer cervical en EEUU, que se
explica por la triple toma de citología
cervicovaginal.
 Factores Ambientales
Aunque los factores genéticos y ambientales contribuyen a la
génesis del cáncer, estos últimos parecen conformar los factores
predominantes de riesgo para la mayoría de los canceres.

Elementos ambientales conocidos que modifican el riesgo de

cáncer:
• Agentes infecciosos
• Tabaco
• Consumo de alcohol
• Alimentación
• Obesidad
• Historia reproductiva
• Otros carcinógenos ambientales
• Agentes infecciosos: 15% de los canceres. Ejem: VPH
→ Cáncer de cuello uterino y canceres de cabeza y
cuello.

• Tabaco: Cáncer de pulmón 90% de muertes por cáncer,

cáncer de la boca, faringe, laringe, esófago, páncreas y
vejiga.

• Consumo de alcohol: Carcinoma de orofaringe,

laringe, esófago y a través de la cirrosis
hepatocarcinoma. Alcohol – tabaco (sinergia) en los
canceres de la vía aérea superior y tubo digestivo.
• Alimentación: Carcinoma colorrectal y prostático.

• Obesidad: Individuos con sobrepeso en la

población de EE.UU. tienen una tasa de
mortalidad de 52% en hombres y 62% en
mujeres, superior a las personas delgadas. La
obesidad se asocia aproximadamente con un 14%
de las muertes por cáncer en hombres y un 20%
en mujeres.
• Historia reproductiva: Cáncer de endometrio
y mama.

• Carcinógenos ambientales: En el lugar de

trabajo, en los alimentos y en las costumbres
personales. Luz UV, contaminación
atmosférica, el agua, consumo de ciertos
medicamentos.
 Edad
• La mayoría de los carcinomas aparecen en los últimos
años de la vida ( > 55 años).

• El cáncer es la principal causa de muerte en las mujeres

de 40 a 79 años de edad y en los hombres de 60 a 79.

2 mecanismos:
1. Acumulación de mutaciones somáticas.
2. La disminución en la competencia inmunitaria que
acompaña al envejecimiento
 Edad
• El cáncer explica algo más de un 10% de todas las
muertes en niños menores de 15 años en EE. UU.

• la leucemia aguda (de tipo linfoblástica) y las

neoplasias del sistema nervioso central justifican casi
el 60% de las muertes infantiles por cáncer.

• En lactantes e infantes las neoplasias más frecuentes

son los tumores de células pequeñas, redondas y
azules como el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el
retinoblastoma, las leucemias agudas y los
rabdomiosarcomas.
Trastornos adquiridos predisponentes
• Los estados inflamatorios crónicos las lesiones
precursoras se asocian a mayor proliferación
celular.

• Las células en proliferación corren más riesgo

de acumular lesiones genéticas para la
carcinogenia.
 Inflamación
crónica y cáncer
• Los trastornos
inflamatorios se
acompañan de
proliferación
compensatoria de
células para reparar el
daño.

• En ocasiones, aumento
de las células madre
tisulares sensibles a la
transformación.
• Genotoxicidad por producción de
radicales libres.

• Liberación de mediadores que

aumentan la supervivencia de
células vecinas incluso ante un Adaptación a
daño genético. corto plazo

Reparación o
eliminación de
• Metaplasia. células
dañadas
• Con el tiempo (años o décadas) las
alteraciones genéticas acumuladas hacen que
sobrevivan células con mutaciones
potencialmente oncógenas.

• Ejemplo de inflamación crónica y cáncer:

Infección por Helicobacter pylori
 Lesiones precursoras y cáncer
• Lesiones precursoras: Entidades (o lesiones)
que asociadas a mayor riesgo para desarrollar
cáncer.

• No evolucionan inevitablemente al cáncer.

• Se reconocen con métodos de cribado y se

pueden tratar (ejemplo la citología cervical
para detectar cambios premalignos)
(1) lesiones precursoras que aparecen en sitios
con inflamación crónica
Y se reconocen por la
presencia de metaplasia

• Ejemplos de
metaplasia como
lesiones precursoras:
Esófago de Barrett,
metaplasia escamosa
de la mucosa
bronquial, metaplasia
intestinal en la
mucosa gástrica.
Esófago de Barrett
Las células caliciformes definen la
metaplasia intestinal y son necesarias para
el diagnóstico del esófago de Barrett
(2) Hiperplasias no inflamatorias
• Hiperplasia endometrial
• Leucoplasia (engrosamiento del epitelio
escamoso) en la cavidad oral, el pene o la
vulva.

(3) Algunas neoplasias benignas

• Adenoma velloso del colon
Estados de inmunodeficiencia y cáncer
• Sobre todo con deficiencia en la inmunidad de
linfocitos T

• Mayor riesgo de cáncer causado por virus

oncógenos.

Ejemplos: Linfomas, ciertos carcinomas,

sarcomas y proliferaciones pseudosarcomatosas.
 Predisposición Genética e interacciones entre los
factores ambientales y hereditarios

Hay canceres familiares y esporádicos →95%.

Los familiares se deben a mutaciones de la línea

germinal de un gen supresor tumoral.

En los canceres esporádicos lo frecuente es la

interacción entre los factores genéticos y no
genéticos.
Interacciones entre factores genéticos y no genéticos

• El riesgo de cáncer de mama en portadoras

femeninas de mutaciones del BRCA1 o BRCA2 es
casi triple en mujeres nacidas después de 1940 en
comparación con los riesgos en mujeres nacidas
antes de ese año

• Las variaciones hereditarias (polimorfismos) de

enzimas que metabolizan los procarcinógenos
hasta sus formas cancerígenas activas («Iniciación
de la carcinogenia») pueden influir en la
susceptibilidad al cáncer.
 Base Molecular del Cáncer:
importancia de las alteraciones genética y
epigenéticas
Temas sobre los genes que muy probablemente
son de interés para todos los canceres
1. El daño genético no letal es un elemento
esencial de la carcinogenia.
Mutación  exposiciones ambientales (Sustancias
químicas, radiación y virus), heredarse en la línea
germinal o resultar espontaneo o aleatorio.

2. Un tumor se forma por la expansión clonal de

una sola célula precursora que ha sufrido daño
genético (los tumores son clonales)
3. Los principales objetivos de las mutaciones
causantes de cáncer son cuatro clases de
genes reguladores normales: los
protooncogenes, estimulan el crecimiento;
los genes supresores tumorales, inhibidores
del crecimiento; los genes que regulan la
muerte celular programada (apoptosis) y los
genes que reparan el ADN.
4. La carcinogenia se debe a la acumulación de
mutaciones complementarias de manera
escalonada en el tiempo.
• Las neoplasias malignas muestran algunos atributos
fenotípicos, llamados rasgos característicos del
cáncer: crecimiento excesivo, capacidad par invadir
localmente y capacidad para dar metástasis.

• Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno

se denominan mutaciones conductoras.

• Las mutaciones con perdida de la función de genes

que mantienen la integridad genómica parecen
constituir una etapa temprana y común de la ruta
hacia la malignidad, sobre todo en los tumores solidos.
• Aunque la mayoría de los tumores malignos
son de origen monoclonal, en el momento en
que se hacen clínicamente evidentes sus
células constituyentes son extremadamente
heterogéneas.
 Evolución genética durante la
expansión y progresión

Progresión tumoral: tendencia de las neoplasias a adquirir una

conducta cada vez mas agresiva.
Rasgos celulares y moleculares
característicos del Cáncer
1. Autosuficiencia en las señales de crecimiento
activación de los oncogenes
2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento
inactivación de genes supresores tumorales
3. Alteración del metabolismo celular Efecto de Warburg
4. Evasión de la apoptosis
5. Potencial ilimitado replicación (inmortalidad)
6. Angiogenia sostenida
7. Capacidad para invadir y dar metastatisis
8. Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del
anfitrión
 AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES
DE CRECIMIENTO: ONCOGENES
• Los genes que fomentan el crecimiento celular
autónomo de las células cancerosas se llaman
oncogenes, y sus homólogos celulares no
mutados se denominan protooncogenes.

• Oncogenes →Oncoproteínas
Fisiología de la proliferación celular normal

1. Unión de un factor de crecimiento al receptor

específico.

2. Activación pasajera y limitada del receptor de factor

de crecimiento que, a su vez, activa varias proteínas
citoplasmáticas transductoras de la señal.

3. Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de

nuevas proteínas citoplasmáticas efectoras y
segundos mensajeros, o de una cascada de moléculas
traductoras de la señal.
Fisiología de la proliferación celular normal

4. Inducción y activación de factores reguladores

nucleares que inician la transcripción del ADN.

5. Expresión de factores que fomentan la entrada

en la progresión de la célula dentro del ciclo →
división celular.

6. Cambios en la expresión de otros genes que

respaldan la supervivencia celular y las
modificaciones necesarias para el crecimiento.
 Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas

Las proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar

como:
1. factores de crecimiento
2. Receptores de factores de crecimiento
3. transductores de señal
4. factores de transcripción
5. componentes del ciclo celular.

• Las oncoproteínas codificadas por oncogenes generalmente

cumplen funciones similares a sus homólogas normales y
dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.
 Factores de Crecimiento
• Las células normales para proliferar necesitan el
estimulo de los factores crecimiento (acción paracrina)

• Muchas células cancerosas, sin embargo, adquieren la

capacidad para sintetizar los mismos factores de
crecimiento a los que responden, generando un ciclo
autocrino. Ejm: PDGF y sus receptores en los
glioblastomas. Muchos sarcomas sobreexpresan TGF-
alfa y su receptor y el EGFR.

• El gen del factor de crecimiento por lo general no esta

alterado.
 Receptores de Factores de
Crecimiento

• Las versiones oncógenas de estos receptores se

asocian a mutaciones que confieren actividad
tirosina cinasa constitucional independiente del
factor de crecimiento.

• Por tanto, los receptores mutantes suministran

señales mitógenas continuas a la célula, incluso
en ausencia de factor de crecimiento en el medio.
Ejemplos de importancia clínica:
• ERBB1: Mutación y activación constitucional.
• ERBB2: amplificación y sobre expresión.
• Por reordenamientos génicos: ALK y su unión
con EML4

Hay fármacos y anticuerpos que pueden

dirigirse contra estos receptores.
Componentes distales en la vía señalizadora de
los receptores de tirosina cinasa

Mutaciones con
ganancia de función
pueden afectar a RAS,
PI3K y otros
componentes.

Cuando hay mutaciones

RAS, casi nunca hay
mutaciones activadoras
del receptor tirosina
cinasa.
 Mutaciones de RAS
• La mutación puntual de los genes de la familia RAS es
la anomalía más común de los protooncogenes en
tumores humanos (15 a 20%)

• Ejemplos: El 90% de los adenocarcinomas

pancreáticos y colangiocarcinomas contienen una
mutación puntual RAS, el 30% de los adenocarcinomas
de pulmón y las leucemias mieloide así como el 50%
de los cánceres de colon, endometrio y tiroides.

• Los genes RAS, de los cuales existen tres en humanos

(HRAS, KRAS, NRAS)
• Las proteínas RAS son miembros de una familia de
proteínas G.
• El RAS activado estimula los reguladores de la
proliferación a favor de corriente, como la cascada Función
de la proteína cinasa activada por mitógenos
(MAPK) y PI3K/AKT que inunda el núcleo de señales
para la proliferación celular.

Proteína
activadora de
GTPasa
Alteraciones de las tirosina cinasas no asociadas
a receptor
Tirosina cinasa ABL en Leucemia
mieloide crónica y en algunas
leucemias linfoblásticas agudas.

Las células de la LMC necesitan la

señalización a través de la tirosina
cinasa BCR-ABL para proliferar y
sobrevivir, de ahí que la inhibición
de su actividad sea un tratamiento
Translocación eficaz.

Otro ejemplo es la tirocina cinasa

JAK 2
 Factores de Transcripción
• Las vías de transducción de señales converge en el núcleo,
donde activa la expresión de genes que coordinan el avance
de la célula por el ciclo mitótico.

• La unión de estas proteínas a secuencias específicas del ADN

genómico activa la transcripción de los genes y ciclinas.

• La mutación de los factores de trascripción genera el

crecimiento autónomo. RECUERDE EN ESTE CONTEXTO SON
ONCOPROTEINAS.
 De estos, MYC es el más frecuentemente
implicado en tumores humanos
• El protooncogén MYC se expresa virtualmente
en todas las células eucariotas.

• Pertenece a los genes que son inducidos

cuando las células quiescentes reciben una
señal para dividirse.
Actividades moduladas por MYC:
- Activa la expresión de genes que contribuyen al ciclo
celular→ efecto Warburg, expresión de genes del ARNr
afecta otros genes como el de la ciclina D1
- En algunas situaciones regula el aumento en la expresión
telomerasa.
- Reprogramación de las células madre somáticas hacia
células madre pluripotenciales.

La alteración del MYC es

característica del linfoma de Burkitt
 Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina
(reguladores del ciclo celular)
• Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana
cruciales que conducen la célula a través del ciclo
celular.

• Se han identificado más de 15 ciclinas; las ciclinas D, E,

A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular
y se unen a una o más CDK.

• Las mutaciones que afectan la expresión de ciclina D o

de CDK4 parecen constituir un fenómeno frecuente
en la transformación neoplásica.
 Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina
• Mutaciones con ganancia
de función de genes de
ciclina D y CDK4→
progresión G1/S
Amplificación de CDK 4 se ve
en melanomas, sarcomas y
glioblastomas

• Mutaciones con perdida

de la función de genes
supresores tumorales
que inhiben la progresión
G1/S. CDKI silenciados o
mutados
• Mutaciones germinales de p16 se ven en 25%
de las familias propensas a melanoma.

• La delección o inactivación de p16 por vía

somática 75% de los carcinomas de páncreas,
40 a 70% de los glioblastomas, 50% de los
canceres esofágicos, 20 a 70% de las
leucemias linfoblasticas agudas.
 FALTA DE SENSIBILIDAD A LA INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO:
GENES SUPRESORES TUMORALES

• Los productos de los genes supresores

tumorales aplican frenos a la proliferación
celular. (normalmente)

• Sus anomalía provocan fallo en la Inhibición

del crecimiento, fundamental en el proceso de
carcinogenia.
 Gen RB (hipótesis de Knudson)
• Se requieren dos mutaciones (golpes) que afectan ambos alelos de RB en
el locus cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma. En algunos
casos, el daño genético es lo suficientemente grande para ser visible en
forma de una deleción de 13q14.

• En los casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB
en la línea germinal (un golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma
se desarrolla cuando el alelo RB normal está mutado en los retinoblastos
como consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo
golpe). Puesto que sólo se requiere una única mutación somática para la
pérdida de función de RB en las familias con retinoblastoma, el
retinoblastoma familiar se hereda como rasgo autosómico dominante.

• En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir

mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). El resultado
final es el mismo: una célula retiniana que ha perdido completamente la
función RB se vuelve cancerosa.
Se requieren dos mutaciones (golpes) que afectan ambos alelos de RB en el locus cromosómico
13q14

60%

40%
AD
 La proteína RB
• Es una fosfoproteína nuclear que se expresa de forma
ubicua y tiene un papel clave en la regulación del ciclo
celular, sufre inactivación directa o indirecta en la
mayoría de los canceres humanos.

• RB existe en estado hipofosforilado activo en las

células quiescentes y en estado hiperfosforilado
inactivo en la transición G 1 /S del ciclo celular.

• En G 1 se integran diversas señales para determinar si

la célula debe entrar en el ciclo celular, salir del ciclo
celular y diferenciarse, o morir. RB es un nodo clave en
este proceso decisorio
 Entonces
• Si RB está ausente (como resultado de
mutaciones génicas) o su capacidad para
regular los factores de transcripción E2F se
liberan los frenos moleculares del ciclo celular
y la célula se desplaza a través del ciclo.
 Ejemplos
• la pérdida o las mutaciones del gen RB en la
línea germinal predisponen a la aparición de
retinoblastomas y en menor medida de
osteosarcomas.

• las mutaciones RB adquiridas somáticamente

se han descrito en glioblastomas, carcinomas
pulmonares de células pequeñas, cánceres de
mama y carcinomas de vejiga.
 p53: guardián del genoma
• El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1

• Es la diana más frecuente para la alteración genética en

tumores humanos

• Poco más del 50% de los tumores humanos contienen

mutaciones de este gen.

• En la mayoría de los casos, las mutaciones inactivadoras

afectan ambos alelos p53 y son adquiridas en las células
somáticas (no heredadas en la línea germinal)
 síndrome de Li-Fraumeni
• Es la herencia de un alelo mutante de p53 que
predispone a los individuos a desarrollar tumores
malignos antes de los 50 años de edad.

• Estos individuos, que sufren el síndrome de Li-

Fraumeni, tienen una probabilidad 25 veces
mayor que la población general de desarrollar un
tumor maligno porque sólo se necesita un
«golpe» adicional para inactivar el segundo alelo,
normal.
 Función del p53
• Impide la propagación de células
genéticamente dañadas.

• p53 es un factor de transcripción que está en

el centro de una gran red de señales que
detectan tensión celular, como daños del ADN,
telómeros acortados e hipoxia.
 las funciones de p53 pueden ser
inactivadas por otros mecanismos
• Las proteínas transformadoras de varios virus
ADN, incluyendo la proteína E6 del VPH,
pueden unirse a p53 y promover su
degradación.

• El bloqueo por mutación de otro gen que

regula su función. Por ejemplo, MDM2 y
MDMX estimulan la degradación de p53.
p53 frustra la transformación neoplásica
mediante tres mecanismos entrelazados:

1. Activación de la detención transitoria del

ciclo celular (quiescencia)
2. Inducción de una detención permanente del
ciclo celular (senescencia)
3. Desencadenamiento de la muerte celular
programada (apoptosis)
• Cuando la célula está sometida a tensión, por ejemplo por
una agresión a su ADN, p53 sufre modificaciones
postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan
su vida media.

• Se han encontrado cientos de genes cuya transcripción está

desencadenada por p53. Pueden agruparse en dos
categorías amplias: los que causan detención del ciclo
celular y los que causan apoptosis.

• Si el daño del ADN puede repararse durante la detención

del ciclo celular, la célula revierte a su estado normal; si la
reparación fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia.
• La capacidad de p53 para controlar la apoptosis
en respuesta al daño del ADN tiene implicaciones
terapéuticas prácticas importantes. La irradiación
y la quimioterapia, las dos modalidades
frecuentes de tratamiento del cáncer, median sus
efectos induciendo daño del ADN y posterior
apoptosis. Los tumores que conservan el p53
normal tienen más probabilidad de responder a
este tratamiento que los tumores que llevan
alelos mutados del gen.
 NF-1
• Los individuos que heredan un alelo mutante del gen NF1
desarrollan neurofibromas benignos numerosos y gliomas del
nervio óptico como resultado de inactivación de la segunda copia
del gen.

• Algunos de los neurofibromas desarrollan más tarde tumores

malignos de la vaina nerviosa periférica.

• La neurofibromina, el producto proteico contiene un dominio

activador de GTPasa que regula la transducción de la señal a través
de proteínas RAS.

• Con la pérdida de función de neurofibromina, RAS queda atrapado

en un estado de transmisión de señales activo.
 NF-2
• Las mutaciones del gen NF2 en la línea germinal predisponen al
desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.

• Desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio acústico.

• Las mutaciones somáticas que afectan ambos alelos de NF2

también se han encontrado en meningiomas y ependimomas
esporádicos.

• El producto del gen NF2 se llama neurofibromina 2 o merlina. Las

células que carecen de esta proteína no son capaces de establecer
uniones célula-célula estables y son insensibles a las señales de
detención del crecimiento normales generadas por el contacto
célula-célula.
 wt1
• Localizado en el cromosoma 11p13, se asocia con
la aparición de tumor de Wilms, un cáncer de
renal de la infancia.

• Aparece en formas tanto hereditarias como

esporádicas de tumor de Wilms, y en ambas se
observa la inactivación mutacional del locus WT1.

• La proteína WT1 es una activadora de la

transcripción de genes que participan en la
diferenciación renal y gonadal.
• Es probable que el efecto oncógeno de la deficiencia de
WT1 esté íntimamente conectado con la función del
gen en la diferenciación de los tejidos genitourinarios.

• Es interesante que, aunque WT1 es un supresor

tumoral en el tumor de Wilms, también se ha
demostrado una sobreexpresión de WT1 en una
variedad de cánceres de los adultos, incluyendo
leucemias y carcinomas de mama. Puesto que estos
tejidos normalmente no expresan WT1 en absoluto, se
ha sugerido que WT1 puede funcionar como un
oncogén en estos cánceres.
 Alteraciones Metabólicas promotoras
del crecimiento: El efecto Warburg

Definición: Las células cancerosas presentan una

forma característica de metabolismo celular,
incluso en presencia de aporte suficiente de
oxígeno, hay elevada captación de glucosa y
mayor trasformación de la glucosa en lactosa
por la vía glucolítica.
 ¿Cómo constituye un cambio a la glucólisis menos
eficaz, en una ventaja para el crecimiento de un tumor?
• La glucolisis aeróbica proporciona a las células tumorales,
que se dividen rápidamente, los productos intermedios del
metabolismo necesarios para sintetizar los componentes
celulares, cosa que no ocurre con la F. oxidativa.
 ¿Cómo se dispara la reprogramación del metabolismo,
el efecto Warburg en las células normales y malignas en
fase de crecimiento?
• La reprogramación metabólica se produce por
cascadas señalizadoras que siguen al receptor
de los factores de crecimiento, las mismas vías
que se alteran con la mutación de los
protooncogenes y genes supresores
tumorales.
• Señalización PI3K/AKT
• Actividad de los receptores tirocina cinasa
• MYC
 EVASIÓN DE LA APOPTOSIS

• Señales que desencadenan apoptosis: Daño

del ADN, desregulación de algunas
oncoproteinas (MYC), y la perdida de adhesión
a la membrana basal

• La evasión ocurre por las mutaciones de los

genes que regulan la apoptosis.
Mecanismos de evasión de la apoptosis
1. Perdida del p53:
disminución de BAX
2. Disminución de la salida
de citocromo c: por
aumento de BCL2, BCL-XL,
MCL-1
3. Perdida del APAF-1
4. Aumentan los inhibidores
de la apoptosis: IAP
5. Nivel reducido de CD95
6. Inactivación del complejo
inducido por muerte.
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: propiedades de las células
cancerosas similares a las de la célula madre

Tres factores interrelacionados decisivos para la inmortalidad:

• Evasión de la senescencia: pedida el p53
• Evasión de la crisis mitótica: reactivación de la telomerasa o el
cáncer procede de la trasformación de células madre con expresión
de telomerasa.
• Capacidad de
autorrenovación: al
dividirse una célula
madre, solo una
célula hija persiste
como célula madre.
Células madre
cancerosas
 ANGIOGENIA

• Los tumores sólidos no pueden crecer más de

1 a 2 mm de diámetro a menos que estén
vascularizados.

• Células tumorales generan → La

neoangiogenia se forman nuevos vasos desde
capilares existentes.

• La vascularización tumoral es anormal.

 La neovascularización tiene un efecto
doble sobre el crecimiento tumoral
• La perfusión cubre las necesidades de nutrientes y
oxígeno.

• Las células endoteliales neoformadas secretan

factores de crecimiento, como factores de
crecimiento similares a la insulina (IGF), PDGF (factor
de crecimiento derivado de las plaquetas) y factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.
 La angiogenia es requerida para:
• Crecimiento del tumor

• Metastasis

La angiogenia es un factor biológico necesario

para la malignidad
¿Cómo establecen el aporte sanguíneo los
tumores en fase crecimiento?
• La angiogenia tumoral está controlada por el
equilibrio entre promotores e inhibidores de
la misma.

• La base molecular de la conmutación

angiogénica pasa por una mayor producción
de factores angiogénicos y/o la pérdida de
inhibidores angiogénicos (células tumorales o
células inflamatorias)
Iniciadores
Pueden ser producidos por las células tumorales, células
inflamatorias o en células estromales asociadas a los
tumores.

• Las proteasas → factores de crecimiento fibroblástico

básico proangiogénico (bFGF) almacenado en la MEC

Inhibidores
Son producidos por escisión proteolítica del plasminogeno y
del colágeno:
• Angiostatina
• Endostatina
 El equilibrio local de factores angiogenos o
antiangiogenos depende algunos elementos
• Falta relativa de oxigeno. estabiliza HIF1 alfa, un factor
de transcripción sensible al oxígeno que activa la
transcripción de VEGF y bFGF.

• Mutaciones de los genes supresores tumorales y los

oncogenes. Células normales, p53 puede estimular la
expresión de moléculas antiangiogénicas, como la
trombospondina-1, y reprimir la expresión de
moléculas proangiogénicas, como VEGF.

• La trascripción del VEGF: trascripción depende también

de RAS-MAP.
 INVASIÓN Y METÁSTASIS

Dos fases
1. invasión de la matriz extracelular (MEC)

2. diseminación vascular, alojamiento de las

células tumorales y colonización
La invasión de la MEC inicia la
cascada metastásica y es un
proceso activo que puede
determinarse en varios pasos:

1. Cambios en las interacciones

célula-célula del tumor
(«suelta»).
2. Degradación de la MEC.
3. Fijación a nuevos componentes
de la MEC.
4. Migración de las células
tumorales.
 La disociación de las células entre sí
• Las E-cadherinas median las
adhesiones homotípicas en
el tejido epitelial, sirviendo
así para mantener juntas las
células epiteliales y
transmitir señales entre las
células; intracelularmente las
E-cadherinas están
conectadas con beta-
catenina y con el
citoesqueleto de actina.

• En varios tumores epiteliales,

incluyendo adenocarcinomas
de colon y mama, existe una
regulación negativa de la
expresión de E-cadherina.
 Degradación local de la membrana basal y el
tejido conjuntivo intersticial

• Las células tumorales pueden

secretar enzimas proteolíticas por sí
mismas o bien inducir las células
estromales (p. ej. fibroblastos y
células inflamatorias) para que
elaboren proteasa.

• Experimentos recientes de imagen

in vivo han mostrado que las células
tumorales pueden adoptar un
segundo modo de invasión,
denominado migración ameboide.
 cambios en la fijación de las células tumorales a
las proteínas de la MEC

• La propia matriz se modifica de

formas que promueven la invasión y
metástasis. Por ejemplo, la
degradación de las proteínas, el
colágeno IV y la laminina de la
membrana basal por MMP2 o MMP9
generan nuevos sitios de unión a los
receptores de las células tumorales y
estimula la migración
 cambios en la fijación de las células tumorales a
las proteínas de la MEC

• Las células deben fijarse a la matriz en

el extremo conductor, separarse de la
matriz en el extremo de arrastre y
contraer el citoesqueleto de actina para
propulsarse. Este movimiento parece
estar potenciado y dirigido por citocinas
derivadas de la célula tumoral, como
factores de motilidad autocrinos.

• Además, los productos de la

degradación de componentes de la
matriz (p. ej., colágeno, laminina) y
algunos factores de crecimiento (p. ej.,
IGF I y II) tienen actividad quimiotáctica
para las células tumorales
Diseminación vascular y alojamiento
de las células tumorales
• En la circulación, las células tumorales son
vulnerables a la destrucción por diversos
mecanismos:
1. Tensión mecánica de corte
2. Apoptosis estimulada por la pérdida de
adhesión (anoikis)
3. Defensas inmunitarias innatas y adaptativas
Las células tumorales tienden a agregarse en
grupos (Entre ellas y con células sanguíneas,
particularmente las plaquetas)

Pueden unirse a factores de coagulación

integrinas, receptores de laminina

CD44
 Mecanismos con los que puede estar relacionado el
tropismo orgánico de las metástasis

1. Las células tumorales pueden tener moléculas de

adhesión cuyos ligandos se expresan preferentemente
en las células endoteliales del órgano diana.

2. Las quimiocinas tienen un importante papel en la

determinación de los tejidos diana de las metástasis.

3. En algunos casos, el tejido diana puede constituir un

ambiente no permisivo –terreno desfavorable, por así
decir, para el crecimiento de los semilleros tumorales
 Las células tumorales son bastante ineficaces
para colonizar órganos distantes
• Tumores pequeños emiten millones de células tumorales
diariamente. Estas células pueden detectarse en el torrente
sanguíneo y en pequeños focos en la médula ósea, incluso en
pacientes que nunca desarrollan lesiones metastásicas
macroscópicas.

• Aunque los mecanismos moleculares de la colonización están

empezando a desentrañarse en modelos en ratón, un patrón
constante parece ser que las células tumorales secretan
citocinas, factores de crecimiento y moléculas de la MEC que
actúan sobre las células estromales residentes, las cuales, a
su vez, hacen la localización metastásica habitable para la
célula cancerosa.
 Genética molecular del desarrollo de las metástasis:
origen del fenotipo metastásico

4 hipótesis
1. El modelo de evolución clonal
• A medida que las mutaciones se acumulan en
las células cancerosas genéticamente
inestables, el tumor se hace heterogéneo y un
subgrupo de subclones celulares tumorales
desarrolla la combinación correcta de
productos génicos para completar todos los
pasos implicados en las metástasis.
 Genética molecular del desarrollo de las metástasis:
origen del fenotipo metastásico
4 hipótesis
2. La metástasis es el resultado de múltiples anomalías que ocurren
en muchas, quizás en la mayoría, de células en un tumor primario
y quizás precozmente en el desarrollo del mismo.

Firma de la metástasis: Anomalías que dan a las células la

predisposición para dar metastasis.

• Esta firma puede afectar no sólo a las propiedades intrínsecas de las

células cancerosas, sino también a las características de su
microambiente, como los componentes del estroma, la presencia
de células inmunitarias como infiltrado inflamatorio y la angiogenia.
 Genética molecular del desarrollo de las metástasis:
origen del fenotipo metastásico

4 hipótesis
3. Es una combinación de las anteriores. La
improta metastásica resulta necesaria más no
suficiente para la metástasis y para que esta
ocurra se precisan de mas mutaciones.
 Genética molecular del desarrollo de las metástasis:
origen del fenotipo metastásico

4 hipótesis
4. La capacidad para dar metástasis no solo
depende las propiedades de las células, sino
también de las características del
microambiente