1.
Introducción: Preparaciones parenterales
Vía Parenteral:
Preparaciones
parenterales
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Las exigencias no se aplican necesariamente a productos derivados de
la sangre humana, a preparaciones inmunológicas o a preparaciones
radiofarmacéuticas.
1.1.1. Preparaciones inyectables: Son disoluciones, emulsiones o suspensiones
estériles. Se preparan por disolución, emulsificación o suspensión de los p.a.(s) y,
eventualmente, de los excipientes añadidos en Agua para preparaciones inyectables,
en un líquido no acuoso apropiado o en una mezcla de ambos vehículos. Las
disoluciones inyectables son límpidas y están prácticamente exentas de partículas.
Las emulsiones inyectables no presentan indicios de separación de fases. Las
suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento que se dispersa fácilmente
por agitación, de modo que la suspensión resulte lo suficientemente estable para
permitir la extracción de la dosis requerida.
a. Preparaciones multidosis: Contienen un conservante adecuado a la
concentración conveniente, excepto cuando preparación posea propiedades
antimicrobianas suficientes.
Conservantes antimicrobianos. Las preparaciones acuosas que se preparan en
condiciones asépticas y que no pueden someterse a esterilización final, pueden
contener un conservante apropiado a la concentración conveniente. No se añaden
conservantes antimicrobianos cuando:
volumen que se inyecta de una vez sea mayor que 15 ml,
preparaciones destinadas a inyección por vías intracisternal, epidural, intratecal o
cualquier otra vía de acceso al líquido cefalorraquídeo, o la vía intra- o retro-
ocular. Estas preparaciones en monodosis.
b. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extracción y
la administración de la dosis nominal mediante el uso de una técnica normal.
ENSAYOS: Uniformidad de contenido / Endotoxinas bacterianas – pirógenos
1.1. Definiciones y clasificación (Ph. E.): Preparaciones estériles destinadas a
su administración por inyección, perfusión o implantación en el cuerpo humano o
animal. Pueden requerir el empleo de excipientes, pero no afectan a la acción
medicinal deseada ni provocan fenómenos de toxicidad o excesiva irritación local a
las concentraciones utilizadas.
Los envases destinados a las preparaciones parenterales están fabricados con
materiales suficientemente transparentes para permitir la comprobación visual del
aspecto del contenido, excepto en los implantes y en otros casos autorizados.
Se suministran en envases de vidrio o en otros envases, como envases de plástico y
jeringas precargadas. La hermeticidad del envase está asegurada mediante medios
apropiados. Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetración de
microorganismos y de otros agentes contaminantes y permiten habitualmente, sin
necesidad de ser retirados, la extracción de todo el contenido o una parte del mismo.
Los materiales plásticos o elastómeros que constituyen este cierre presentan
resistencia y elasticidad adaptadas a la penetración de una aguja, de modo que se
produzca el menor número posible de fragmentos. Los cierres de los envases
multidosis son suficientemente elásticos para garantizar de nuevo su obturación
cuando se retira la aguja. Pueden distinguirse varios tipos de preparaciones
parenterales: preparaciones inyectables, preparaciones para perfusión,
preparaciones concentradas para inyectables o para perfusión, polvos para
inyectables o para perfusión, implantes.
ENSAYOS: Partículas subvisibles y esterilidad
ETIQUETADO: nombre y concentración de todos los conservantes antimicrobianos
añadidos; cuando proceda, que la disolución ha de utilizarse después de un filtrado
final y, cuando proceda, que la preparación está exenta de endotoxinas bacterianas o
que es apirógena.
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1.1.2. Preparaciones para perfusión
Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles cuya fase continua es agua;
generalmente isotónicas con la sangre. Están destinadas a su administración en
grandes volúmenes. Las preparaciones para perfusión no contienen conservantes.
Las disoluciones para perfusión son límpidas y están exentas de partículas. Las
emulsiones para perfusión no presentan señales de separación de fases.
ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – pirógenos
1.1.3. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusión
(Preparaciones a diluir para uso parenteral): Son disoluciones estériles, destinadas a
su inyección o perfusión después de su dilución. Antes de su administración se
diluyen hasta el volumen indicado en un líquido especificado.
ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas - pirógenos
1.1.4. Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión (Polvos de
uso parenteral): Sustancias sólidas y estériles, distribuidas en sus envases
definitivos; después de su agitación con el volumen prescrito de un líquido estéril
especificado, producen rápidamente disoluciones límpidas y prácticamente exentas
de partículas o suspensiones uniformes. Están incluidas en esta categoría las
sustancias liofilizadas para uso parenteral.
ENSAYOS: Uniformidad de contenido, Uniformidad de masa, Endotoxinas
bacterianas - pirógenos.
ETIQUETADO: instrucciones para elaboración de las preparaciones y perfusiones.
1.1.5. Implantes
Preparaciones sólidas y estériles, de tamaño y forma apropiados para su
implantación parenteral, que liberan sus principios activos durante un período de
tiempo prolongado. Cada dosis en envase estéril.
 1.2. Ventajas e inconvenientes de inyectables
a. Inconvenientes
1.1. Definiciones y clasificación - material y equipos muy específicos
- personal manipulador competente
- efectos dolorosos
- riesgos infección
Los dos grupos mas importantes son: b. Ventajas
- inyectables - efecto inmediato o instantáneo (casos de urgencia)
formas de pequeño volumen - evita destrucción o inactivación p.a. por mucosas
- cuando p.a. no se absorbe por mucosas
destinadas a la administración de p.a.(s) - cuando p.a. con efecto de primer paso importante
- preparaciones para perfusión intravenosa - minimizar efectos secundarios sobre TGI
preparados de gran volumen - si vía oral imposibilitada: vómitos, obstrucción
- asegurar absorción íntegra de dosis
terapia con electrolitos - cuando no pueden ser utilizadas otras vías
nutrición parenteral - conseguir acción terapéutica localizada
regulación del balance hídrico - obtener niveles plasmáticos constantes en el tiempo períodos prolongados
- controlar algún parámetro farmacocinético
tiempo de inicio de la acción
concentración p.a. en distintos tejidos
velocidad de eliminación.

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2. Requisitos de los inyectables Examen visual

2.1. Limpidez Contaminación por partículas:
ausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico partículas sub-visibles (Ph.E)
2.1.1. Orígenes e inconvenientes de las partículas Para preparaciones uso humano, las
- vidrio, residuos de carbonización, polvo disoluciones suministradas en
- origen diverso: caucho, plástico, aceite, celulosa envases con un contenido nominal
- microorganismos, precipitados mayor que 100 ml satisfacen el
Riesgos ensayo.
- vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o enquistadas Para preparaciones uso veterinario,
suministradas en envases con un
- vía i.v. (animal): flebotomía, granuloma pulmonar... contenido nominal mayor que 100 ml
- vía i.v. (hombre): no reacción si administración muy lenta y cuando el contenido es equivalente
- Actualmente, "partículas invisibles" a una dosis mayor que 1,4 ml por kg
2.1.2. Métodos de control de masa corporal, las disoluciones
Examen visual: examen 100% fabricación: aspecto (color), limpidez para perfusión o las disoluciones
Aparatos: fuente de luz lateral ilumina recipiente a controlar para preparaciones inyectables
límite partículas detectadas: 100 µm/ 50 µm (automático) satisfacen el ensayo de
contaminación por partículas:
Partículas Sol. diálisis Soluciones
partículas sub-visibles.
superiores a: peritoneal hemofiltración
2 µm 500 1000 Número límite de Los productos en los que la etiqueta
indica que van a ser utilizados con
5 µm 50 100 partículas por mL una filtración final están exentos de
10 µm 25 10
estos requisitos.
25 µm 5 5

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 2.2. Neutralidad 2.3. Isotonía NaCl 1,2% Hiperosmótica
pH condiciona tolerancia biológica preparado, estabilidad y Plasmolisis

actividad del principio activo Inyectables deben

- pH sangre, linfa, líquido cefaloraquídeo: 7,35-7,40 poseer la misma p Isoosmótica
NaCl 0,9%
- p.a. no estable en pH próximos a neutralidad: insulina, vitamina C que fluidos tisulares.
Ajuste de pH Importante para las
Hipoosmótica
- adición ácido o base (preparación no tamponada), soluciones i.v.
- empleo de sol. reguladora pH (preparación tamponada) Isotonía / Isoosmótico
NaCl 0,2%
2.2.1. Soluciones reguladoras para ajuste pH
preparados de gran volumen evitar soluciones reguladoras de pH
Condiciones exigidas: Hemolisis
Sólo deberían administrarse sol. isotónicas. En la práctica,
Soluciones reguladoras más utilizadas
isoosmóticas con NaCl, glucosa
- mezclas fosfatos monosódico y disódico: 5,4-8, máximo a pH 6,8 2.3.1. Medida de la presión osmótica
- mezclas ácido cítrico / citrato trisódico (pH 3-6) Presión osmótica de solución ideal: P = m i R T ; Dt = -K (C/M) = -K i m
- mezclas ácido acético / acetato sódico (pH 3,6-5,6) unidades de concentración: osmol y miliosmol
- mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7) 2.3.2. Ajuste isotonía de preparados inyectables
2.2.2. Control del pH 2.3.3. Control de la isotonía
pH solución puede modificarse por filtración o esterilización por calor a) Método del estudio hemolítico: Permite deducir si el preparado
Determinación del pH inyectable es o no compatible con la sangre humana
Determinación del poder regulador del sistema b) Método del hematocrito: Determinar volumen globular eritrocitos
- medir volumen ocupado por glóbulos rojos
Ensayos de conservación a distintas temperaturas
V > control = hipotónica; V < control = hipertónica

2.4. Esterilización
2.4.1. Procesos de esterilización por calor
Procedimiento asegure su esterilidad y que evite, en lo posible, La sensibilidad de microorganismos al tratamiento térmico función
presencia de agentes contaminantes y pirógenos, así como el de:
crecimiento de microorganismos - especie microbiana y estado vegetativo o esporulado
- Esterilizar en recipiente definitivo
- Esterilizar cada componente por separado + elaboración en condiciones - duración del tratamiento
asépticas - número inicial de gérmenes presentes
- No existe procedimiento universal - relación temperatura/ tiempo
principios activos, excipientes, disolventes - medio en el que se encuentran los gérmenes
materiales plásticos, vidrio, caucho log (Nt/No) - Otros factores: p.a.(s), pH
- Elección de método esterilización función: 4
pendiente = k/ 2,303
cantidad y tipo contaminación, estabilidad a agentes esterilizantes
(Tª, radiación) 3
Tiempo de reducción decimal: D
2
Resistencia Térmica de un
En la práctica, métodos de esterilización posibles:
a. Métodos destructivos m.c.
1 determinado m.c.: Z
D
esterilización por calor (húmedo y seco) 0 Letalidad de un proceso: F
esterilización por gas -1
1 2 3 4 tiempo

esterilización por radiaciones

b. Métodos no destructivos -2

filtración esterilizante -3

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 A. Esterilización por calor seco
Esterilización calor seco
Mecanismo de destrucción: oxidación componentes celulares
Menos eficaz que calor húmedo: requiere temperaturas más altas durante más
tiempo
Pares de Tª / tiempo más utilizados: 140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h Esterilizador
160ºC > 2 h (Ph.E.)
170ºC> 1h; 180ºC > 30 min
220ºC > 30 min
250ºC > 30 min (USP)
Muchas preparaciones no aguantan y hay que diseñar condiciones de
temperatura más bajas durante más tiempo quimioterápicos
polvos de bajo PF
ciertos líquidos en aceite (dimercaprol)
Aplicable a: derivados del petróleo, aceites minerales
grasa, ceras, polvos de talco
materiales textiles impregnados
útiles de acero
material de vidrio: ampollas, viales
Aparatos: Estufas aire circulante (discontinuo)
Tunel
Túneles aire circulante (continuo) esterilización

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B. Esterilización por calor húmedo

Actúa por coagulación de proteínas Esterilización calor húmedo
El calor húmedo es más eficaz que calor seco: Tª 120ºC + vapor =170ºC
atmósfera seca
AUTOCLAVE: funcionan con vapor sobresaturado o agua
sobrecalentada a presión
- Autoclaves: 115ºC= 30’; 120ºC= 20’; 135ºC= 3’
Ph.E.: 121ºC durante 15 min
Tiempo de esterilización
T (°° C) Tiempo de Tiempo Tiempo Tiempo de
calentamiento equilibrio actuación enfriamiento
125

100

75
Autoclave

50
cierre de las válvulas de escape
apertura de las válvulas de escape
25
10 40 50 Tiempo (min) Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas
20 30
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2.4.2. Esterilización por óxido de etileno 2.4.4. Filtración esterilizante
Oxido de etileno reacciona con proteinas (grupos -SH, -OH, -NH2) Proceso que separa físicamente los microorganismos del preparado pero
bloqueando metabolismo celular normal no los destruye
temperatura (actividad aumenta con Tª) se aplica a inyectables no toleran acción del calor
- Filtros en profundidad Filtros Profundidad Filtros Pantalla
concentración gas esterilizante (400-1000 mg/cm3) - Filtros membrana
humedad relativa de la atmósfera (40-60%) Estructura
Material fibrosos o granular Son filtros membrana de
donde las partículas son retención absoluta: ninguna
tiempo de actuación (naturaleza producto: 4-12 h ) atrapadas en la trama o red partícula de tamaño
2.4.3. Esterilización por radiaciones ionizantes fibrosa superior al tamaño de los
poros, para los cuales está
Excitan las moléculas (DNA): interacciones químicas y formación radicales definido, puede pasar a su
libres, efectos mutágenos y letales través
a. Radiaciones electromagnéticas Características • Adsorción o atracción • Tamiz
electrostática • Membrana fina: no
b. Radiaciones corpusculares • Esterilizables fenómenos de
• Capaces de adsorber adsorción
Esterilización por rayos gamma: Aragogamma
pirógenos • Filtración esterilizante si
- polvos, pomadas oftálmicas • Fenómenos de tamaño poro< 0,22 µm
- plasma normal humano, proteínas plasmáticas retención dependen de • Se puede colmatar si
viscosidad, naturaleza, solución está
- antibióticos, vitaminas, hormonas flujo líquido contaminada
- Sueros, vacunas, soluciones fisiológicas y salinas • Ceden fibras o/y • Utilizar filtro profundidad
partículas (necesitan 2 como prefiltro
- suturas quirúrgicas filtro)
Capacidad de retención Capacidad de
grande Retención baja
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Filtración esterilizante: FDA

• Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estéril a partir de
una suspensión de Pseudomonas diminuta a concentración de 107
gérmenes/cm2 de superficie filtrante. Esos filtros tienen diámetro de
poro de 0.22 µm y es posible (aunque no deseable) utilizar, cuando la
viscosidad o propiedades coloidales de la solución no lo permitan,
utilizar 2 ó más filtros de 0,45 µm en serie
Control de filtros esterilizantes
Para asegurar que filtro instalado cumple su función
Test de Integridad: antes / después uso
- PUNTO DE BURBUJA: no destructivo ni contaminante
Eficacia de Filtración: Cepa de Pseudomonas diminuta (0,3 mm)
Compatibilidad solución con componentes filtro
Caudal (Ley de Poiseulle)
Otras recomendaciones
- material filtración esterilizado antes uso
- partir de solución pobre en gérmenes
- asegurar flujo regular y evitar sobrepresiones
- no prolongar filtración, controlar filtros membrana reutilizables

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 Tipos de filtros en salas límpias
2.4.4. Manipulación aséptica
- filtros de aire para polvo grueso
- filtros de aire para polvo fino (filtros intermedios)
Para preparados que no soportarían la esterilización o que no - filtros HEPA o ULPA
pueden esterilizarse en el envase definitivo
A B

Entrada
aire

Flujo Distribución
laminar turbulenta Posibles fuentes generación de partículas
Partículas diámetro > 0,3 µm cedidas por el personal
Salida Actividad Partículas cedidas/min
aire Inmóvil 100 000
Movimiento manos o cabeza 500 000
Movimiento brazos y cuerpo 1 000 000
Salas con circulación de aire vertical en Levantarse y sentarse
Andar lentamente
2 500 000
5 000 000
régimen laminar (A) y flujo mixto o Andar rápidamente 7 500 000
Apresurarse 10 000 000
turbulento en todas direcciones (B) Brincar 15 000 000 - 30 000 000

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Trabajo en campana de flujo laminar 2.4.5. Control de esterilidad

A
Filtro HEPA
dentro de zona = sala estéril A. Control del proceso de esterilización
B
clase 100 (A) o superior a. Controles o indicadores biológicos
circulación aire vertical, - esterilización calor Bacillus stearothermophilus (calor húmedo)
horizontal o mixto Bacillus subtilis (calor seco)
- esterilización por radiaciones ionizantes
esporas Bacillus pumilus (2,5 Mrad)
Bacillus cereus, B. sphaericus (>2,5 Mrad)
- esterilización óxido etileno Bacillus subtilis , B. stearothermophilus

Ventilador
b. Controles o indicadores químicos
- benzonaftol (110ºC), antipirina (114ºC)
- ácido benzoico (121ºC), fenacetina (135ºC)
no detectar si Tª se ha mantenido el tiempo
- Prueba de Bowie-Dick: verifica la correcta penetración del vapor en el
centro del material (indicador de color sensible a vapor saturado)
- Indicadores Steam-Crox: vitran del morado al verde en 4 fases
progresivas (121ºC / 30 min)
- Indicadores Thermolog-S: tiras de color blanco con depósito de
compuesto azul que avanza por línea blanca en una escala graduada en
Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas unidades de F (letalidad del proceso) rango utilización: 115-132ºC
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 B. Ensayos de esterilidad en producto final 2.5. Pirógenos
Sustancias que, vía parenteral, son capaces de provocar un proceso febril en el paciente
a. Técnica de filtración a través de membrana (Ph. Int.)
Número envases Número mínimo muestras a 2.5.1. Origen y naturaleza de los pirógenos
por lote: examinar: a. Sustancias pirógenas endógenas: hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalina
< 100 unidades 10% o 4 unidades (el mayor) b. Sustancias pirógenas exógenas: p.a. (anfotericina B, atropina, vancomicina)
100 - 500 unidades 10 envases adyuvantes (EDTA), partículas de sílice
> 500 unidades 2% o 20 unidades (el menor) procedentes m.c.: endotoxinas Gram-negativas
- LPS pared bacterias G-: actúa sobre hipotálamo e induce la síntesis de interleuquinas
b) Técnica de siembra en medio de cultivo (Ph. Int.) Características pirógenos: retenidos por filtros profundidad y sus. Adsorbentes y actúan a dosis
muy bajas (orden µ g), gran sensibilidad hombre
LIQUIDOS SOLIDOS
Volumen Toma de Cantidad Toma de 2.5.2. Precauciones para evitar los pirógenos
por envase muestra por envase muestra Durante preparación inyectables: incorporados por agua, sustancias disueltas y/o material
< 1 mL entero < 50 mg entero
1-4 mL 50% total 50 -200 mg 50% total 2.5.3. Procedimientos para eliminar los pirógenos
4-20 mL 2 mL > 200 mg 100 mg a) Adsorción sobre carbón activo
> 20 mL 10% total b) Tratamiento con agentes oxidantes
Medio de cultivo c) Filtración: filtros de profundidad, membranas de ultrafiltración, LPMNE
Búsqueda de contaminantes bacterianos y fúngicos d) Calentamiento en medio ácido o alcalino
7d/30-35ºC (bacterias), 7d/20-25ºC (hongos) e) Calor seco
f) Otros : destilación, ósmosis inversa, cromatográfia
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No aplicables a preparaciones ya dosificadas en recipientes definitivos. Un lote declarado
Universidad de Navarra pirógeno no es recuperable.

2.5.4. Control de pirógenos 3. Inyectables de pequeño volumen

Preparaciones inyectables solución
Coagulación del lisado de amebocitos (Método LAL): radiofármacos, vacunas principio activo, vehículo(s) o disolvente(s)
biotecnología, preparaciones de gran volumen, inyectables (vías i.v. e sustancias auxiliares o excipientes (si necesario)
intraraquídea) > 15 mL Se incluyen preparaciones concentradas para perfusión
Cuantificación endotoxina bacteriana Preparaciones inyectables suspensión
p.a. (< 5 % p/v): insoluble en vehículo para evitar crecimiento cristalino
endotoxina
soluciones reguladoras (que estabilicen el pH)
viscosizantes clásicos, tensioactivos, floculantes ...
Factor C
Factor C
activado cuando: p.a. insoluble en solución acuosa
vehículo no acuoso presenta inconvenientes
Factor B se desea efecto prolongado del fármaco
Factor B activado
Preparaciones inyectables emulsión: gotículas estables tg < 1 µm:
Proenzima Enzima prevenir embolias
coagulante coagulante empleo tensioactivos muy limitado y esterilización problemática
emulsiones L/H nutrientes (nutrición parenteral)
Coagulógeno COAGULINA + péptido C
emulsiones H/L extractos alergénicos (s.c.)
emulsiones L/H de liberación sostenida (i.m.)
Polvos de uso parenteral: Necesidad por inestabilidad principio activo
Formación de
un gel Polvos finos para fácil solución/ dispersión: obtenidos por liofilización
Implantes: Depósito bajo la piel (muslo o abdomen)
con inyector especial o incisión quirúrgica
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disolución lenta bajo la piel y liberando fármaco
Universidad de Navarra formulación: excipientes biodegradables atóxicos
 4. Formulación inyectables pequeño volumen
4.1. Vehículos o disolventes
Vehículos acuosos
Vehículos no acuosos: miscibles, liposolubles
4.1.1. Agua
Agua: agua potable obtenida del suministro público y óptima para bebida
no aplicable en la fabricación de medicamentos
usos higiénicos, bebida, materia aguas de mayor pureza
Agua dura: niveles de carbonato cálcico comprendidos 120-180 mg/L.
Agua blanda: agua con contenido en carbonato cálcico inferior a 60 mg/L.
Agua purificada: vehículo y disolvente para fabricación de medicamentos y
preparaciones no destinadas a la vía parenteral. También llamada agua
desionizada: resinas intercambiadoras iones
- eliminan iones disueltos y gases
- pueden contener microorganismos y ser fuente de generación de
pirógenos (contenido materia orgánica puede ser alto)
- excipiente formas sólidas y líquidas (soluciones y dispersiones orales),
cremas, colirios…
- lavado de equipos: el último enjuague de equipos debe realizarse con
agua misma calidad que la empleada en la preparación
- base para obtención de otros tipos de agua de mayor calidad
- preparación de productos químicos de utilización en IF
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Agua libre CO2: agua purificada calentada a ebullición 5 minutos y enfriada,
protegiendo el contenido para evitar la absorción de CO2.
Agua para inyectables (Ph.E): agua destinada a medicamentos
administrados por vía parenteral donde el vehículo es acuoso. También es
el vehículo que se utiliza en la disolución o dilución de sustancias o
preparaciones para administración parenteral extemporánea.
Obtenida desde agua purificada por destilación: Agua p.i. (Ph.E), ósmosis
inversa o ultrafiltración: agua estéril p.i. (USP, J)
- sin conservadores antimicrobianos
- vehículo o diluyente productos parenterales, para extemporáneas
- almacenada en contenedores unidosis no >1 L
Agua para irrigación (Ph.E.), agua estéril para irrigación (USP)
- irrigación interna, grandes volúmenes
Agua estéril para inhalación (USP): agua estéril usada en inhaladores y en
la preparación de
soluciones para inhalación
Agua estéril bacteriostática para inyectables (USP)
- almacenada en unidosis o multidosis de tamaño < 30 mL
- diluyente en la preparación de productos parenterales
- vehículo inyectables multidosis y productos oftálmicos
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4.1.2. Vehículos no acuosos

miscibilidad con el agua = rapidez acción p.a.
Instalación agua viscosidad = dolor y acción prolongada
destilada pureza, inocuidad
Vehículos no acuosos miscibles con agua: usados en asociación
- si a alta concentración: para perfusión o para ser diluidos
- a baja concentración: Inyección única
Alcoholes Alcohol bencílico
Alcohol etílico 95% v/v
Amidas N,N dimetilacetamida
®
Esteres de Glicérido poliglicosado (Labrafil )
glicol Glicérido saturado poliglicosado (Labrasol®)
Eteres 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (Solketal®)
Eter monoetílico de dietilen glicol (Transcutol®)
Etoxi-etanol
Glicerol formal (Sericosol®)
Glicofurol (Tetraglicol®)
Polietilenglicol (PEG 300, PEG 400)
Polioles 2,3-butanodiol
Glicerol
Propilenglicol
Otros Dimetilsulfóxido
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Alcohol etílico / Etanol (generalmente, C<20-25%; ε=24) N,N dimetilacetamida
- depresor SNC, a altas C: letargia, hipotermia, hipoglicemia, depresión respiratoria - a altas concentraciones: necrosis por inyección s.c. e i.m.
- C sanguínea letal: 400-500 mg/100 mL - produce depresión, convulsiones, alucinaciones y toxicidad ocular
- Si cantidad >3g/d: no < 12 años, embarazadas y pacientes con problemas hepáticos, - a bajas dosis: hepatotoxicidad y reacciones inflamatorias
alcoholismo y epilépsia Amsacrina (antitumoral, 75 mg/1,5 mL; perf.): DMA (100%)
- A dosis altas (>50%): inyección dolorosa, seguido degeneración nerviosa y necrosis. Tenipósido (antitumoral; 50mg/5mL; perf.): DMA (6%), EtOH
Digoxina (0,5 mg/2 mL, i.v. lenta): EtOH (10%), PG (40%), agua Polioxietilenglicoles (C < 50%; e=16 para PEG 300)
Nimodipina (10 mg/50mL, perfusión): EtOH (23,7%), PEG400 (15%), agua p.i. - baja toxicidad
Flunitrazepam (1 mg/mL, im): EtOH absoluto (20%), AB(2,9%), agua p.i. - se utilizan PEG 200, 300, 400 y 600
- favorecen estabilidad y solubilidad
Dihidroergotamina (1mg/mL, s.c./i.m): EtOH (6,1%), glicerol (15%), agua p.i.
Etoposido (antitumoral; 100mg/5mL; perf.): PEG 300 (58%), EtOH (30,5%), agua
- Uso al 100% en carcinomas inoperables, neuralgias del trigémino, dolores fuertes de ciática
Propilenglicol (C < 60%; e=30)
Alcohol bencílico (ε=9,3; contraindicado en niños de < 3 años) - el menos tóxico: causa dolor o irritación a altas C, aunque en niños puede inducir depresión
- síndrome tóxico en prematuros: acidosis metabólica, encefalopatís, hemorragia intracraneal, - en pacientes con IF renal, puede inducir hiperosmolaridad y acidosis láctica
depresión respiratoria - baja viscosidad, alto poder disolvente, acción bactericida
- puede inducir paraplejia por vía intratecal (1,5% casos) Mephalan (antitumoral; 50mg/10mL; perf.): PG (60%), EtOH (5,2%), agua p.i.
Meprobamato (400 mg/5mL; i.m.): AB (2%), PEG 400 (65%), agua p.i. Esmolol (beta-bloqueante; 2,5g/10mL; i.v. lenta o perf.): PG (25%), EtOH
Tetradecilsulfato Na (esclerosante venoso; 20mg/2mL, local): AB (2%), agua (25%), agua p.i.
Glicerol o glicerina (ε=42; no sobrepasar 5% por vía iv y 30% por vía im) Otros vehículos acuosos miscibles con el agua:
- efectos secundarios debido a propiedades deshidratantes Transcutol® (en veterinaria)
- a altas concentraciones: hemólisis, insuficiencia renal Lactato de etilo
- elevada osmolalidad : sobrecarga circulatoria, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca b) Vehículos no acuosos liposolubles
- precaución de uso en casos de IFC, IFR, hipervolemia, DH
Aceites vegetales: oliva, soja, algodón, sésamo: formulación inyectables
- permite disolución ácidos (orgánicos y minerales), sales y azúcares
- formulación enzimas/ proteinas: disuelve sin desnaturalizar
destinados vías im y sc
Deslanosido (cardiotónico; 0,4 mg/2mL; i.v.): Glicerol (15%), EtOH (7,4%), agua p.i. Oleato de etilo: inconveniente, fácil oxidación
Miristato de isopropilo
Somatotropina (4-36UI+ 2-8mL; sc/im): Glicerol (1,3%), agua p.i.
Otros vehículos liposolubles: Miglyol 812®, benzoato de benzilo, aceite vaselina
Insulina (150UI/1,5 mL/ sc): Glicerol (1,3%), agua p.i.

Sustancias auxiliares o excipientes

Agentes solubilizantes Características de conservadores utilizados
- disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, PG, PEG 1 2 3 4 5
C (%p/v)
pH Cr G+ G- Hongos
- tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares
Cl benzalconio 4-10 < 1,0 +++ ++ ++ 0,01-0,25
Alcohol <5 1,3 +++ + + 1
Reguladores del pH y agentes isotonizantes
bencílico
- soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas
Clorobutanol <4 +++ +++ ++ 0,3-0,5
- soluciones reguladoras fosfatos (C = 0,8-2,0%), citratos (C = 1-5%),
Clorocresol <8,5 117-190 +++ ++ + 0,1
acetatos (C = 1-2%), aminoácidos (caso: ampicilina)
Cresol <9 ++ + + 0,3
- agentes isotonizantes: NaCl, glucosa, sulfato sódico (1,6 %p/v)
Etanol +++ +++ ++ 15-20
Fenol <9 ++ + + 0,25-0,5
Conservadores antimicrobianos
Feniletanol <7 ++ +++ + 0,3-0,5
- NO AÑADIR: dosis > 15 mL, vías líquido cefaloraquídeo … 6
- Factores afectan eficacia: C, Tª, Cr, pH del medio Sulfitos ( ) <4 + + ++ 0,1
- Efectos sinérgicos Tiomersal 7-8 +++ ++ ++ 0,002-0,01
EDTA + Cloruro benzalconio, fenol, parabenes Parabenes 3-9,5 7,5-280 ++ + ++ 0,01-0,4
(1)pH óptimo actividad; (2)Cr aceite vegetal/agua; (3)actividad contra bacterias gram-positivas,
antibióticos, alcoholes, azúcares y antioxidantes (4)gram-negativas y (5)hongos; (6)sulfitos= sulfito sódico, metabisulfito sódico, pirosulfitos.
Efecto inhibidor actividad: polisorbatos +++= activo; ++= moderadamente activo; +, poco activo

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Conservadores antioxidantes 5. Fabricación inyectables de pequeño
Antioxidantes primarios: ceden electrones
fenólicos tocoferoles (C recomendada: 0,05-0,075%): vitaminas, aceites volumen
BHA (C máxima: 0,02%, BHT (C máxima: 0,01%): aceites Seguir procedimientos de asépsia permitan cumplir
galatos (C máxima: 0,01%): vitaminas
Antioxidantes secundarios: reducen velocidad iniciación autooxidación requerimientos de esterilidad y ausencia de pirogenos
quelación iones (agentes quelantes) EDTA y der. (C: 0,01-0,05%): sulfamidas, Vit C en el preparado final
ácido fosfórico, cítrico y sales
lecitinas (concentración: 0,5-2%)
proceso “secuestro” oxígeno ácido ascórbico y sales (C: 0,01-0,5%): tetraciclinas
palmitato ascorbilo (C recomend.: 0,01-0,02%)
sulfitos inorgánicos (Cmax.: 0,2%): metabisulfito Na medidas excepcionales
monotioglicerol (C recomendada: 0,1-1,0%) control y entrenamiento del personal
cisteína (C recomendada: 0,1-0,5%)
Otras sustancias auxiliares vestuario empleado
Viscosizantes: estabilizar y preparaciones de acción prolongada tráfico de materias primas e instrumental
celulosas (MC, CMC), alcoholes polivinílicos, polioxietilenglicoles esterilización
Tensioactivos: polisorbato 80, Span 80, dioctilsulsosuccinato Na, Pluronic F-68
Anestésicos locales: alcohol bencílico, lidocaina, clorhidrato procaina (C < 2%) producción: seguir PET, PNTs
Vasoconstrictores: epinefrina
Crioprotectores: polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosa
proteínas y aminoácidos: prolina, glicina, albúmina
electrolitos: NaCl, KCl, CaCl2
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disolventes no acuosos: glicerol, DMSO Universidad de Navarra

Tratamiento envases
5.1. Tratamiento de envases y accesorios - Lavado
Envases de unidosis: una dosis de principio activo estéril - Esterilización
una vez abierto, no se podrá cerrar con garantía vidrio: calor seco 120ºC/3 h; 180ºC/2 h; 350ºC /10’
Envases multidosis cierres elastoméricos: calor húmedo (autoclave)
permite retirada de dosis sucesivas (10 dosis), plásticos (polietilenos de baja densidad): Oxido Etileno
volumen total recomendado no >30 mL; viales destinados a polvos liofilizados: silicona
conservadores aseguren la estabilidad
Envases más utilizados
ampollas, volumen = 1 y 20 mL
viales (> 5 mL): líquidos y sólidos
frascos (> 5 mL): líquidos y sólidos
jeringas "pre-llenadas"
o autoinyectables
Cierres
ampollas vidrio: cerradas por fusión
viales y frascos: plástico, caucho o elastómero recubiertos cápsula Al Lavadora lineal
envases multidosis: cierres de plástico o caucho Lavadora rotativa

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 5.2.2. Preparaciones inyectables suspensión: tamaño 0,10 - 10 µm
5.2. Preparación de la mezcla medicamentosa
técnicas molienda en medio húmedo: molinos de bolas
5.2.1. Preparaciones inyectables solución técnicas molienda en medio seco: micronizadores aire comprimido
AMPOLLAS
PRINCIPIO
ACTIVO
VEHICULO EXCIPIENTES suspensión en vehículo en el que resulte insoluble
5.2.3. Preparaciones inyectables emulsión
Zona no
estéril obtención quilomicrones: vehículos esféricos (0,5-1 µm) con núcleo TG
y capa exterior fosfolípidos, isotonizantes: glucosa y glicerol y tocoferoles
Lavado Disolución AMPOLLAS
Si formulación no se PRINCIPIO VEHICULO EXCIPIENTES
ACTIVO
puede esterilizar por
Esterilización
Filtración calor: solución se
esterilizante
0,22 µm filtrará necesariamente Lavado
Zona
estéril por filtros Zona no
esterilizantes y la estéril

dosificación y el Esterilización Esterilización Esterilización Esterilización

Dosificación
envasado se harán en
zona estéril Zona
estéril Disolución,
Esterilización dispersión,
121ºC - 30 min mezcla
Zona no
estéril

Acondicionamiento Dosificación

Zona no
Farmacia y Tecnología Farmacéutica II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas estéril
Acondicionamiento
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5.2.4. Polvos para uso

parenteral Producción de ampollas
PRINCIPIO VEHICULO EXCIPIENTES
a) Cristalización estéril TAPONES AMPOLLAS ACTIVO

- disolución p.a. dte. apropiado Zona no

estéril
- esterilización por filtración
- adición de no solvente Lavado Lavado Disolución

- cristalización principio activo

-- secado, (molienda) y Esterilización Esterilización Filtración
121´C-45 min
dosificación esterilizante
0,22 µm
Zona
b) Secado por atomización estéril

- solución del principio activo Dosificación

- atomización en corriente gas
estéril calentado Liofilización
polvo esférico, uniforme y
hueco Cierre
c) Liofilización tapones

Eliminar disolvente de producto Zona no

estéril
congelado a P baja Acondicionamiento

- material con estructura panal de

miel o enrejada
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The closed ampoule, ranging in size from 1-25 ml is placed in the jaws and is 5.3. Dosificación
opened by a flame. Ampoules are then filled independently and the filled - colectiva a vacío (ampollas de doble punta)
ampoules replaced on the machine which, with one adjustment, is now ready - unitaria (ampollas cuello ancho, viales y frascos)
to seal the ampoule. The top is drawn off by means of a gripper assembly Ampollas cuello ancho
whilst the ampoule is spinning in the flame, and may be released away from inyección volumen determinado
the sealing area into a special detachable container. The seal is quick, máquinas con jeringas precisión
regular and equivalent to that obtained from an automatic machine. This unit posibilidad desplazar el aire de la ampolla
will also close open ampoules if required. Viales y frascos
cierre con plástico, caucho o elastómero
sellado con cápsula de aluminio

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 Exceso volumen recomendado en dosificación inyectables
Contenido Exceso volumen Exceso volumen líquidos Inspección de ampollas
(mL) líquidos fluidos (mL) viscosos (mL)
0,5 0,10 0,12
1,0 0,10 0,15
2,0 0,15 0,25
5,0 0,30 0,50
10,0 0,50 0,75
20,0 0,60 0,90
30,0 0,80 1,20
50,0 o mayor 2% 3%

Control limpidez

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Fabricación de viales
- Preparación de la solución en área limpia (Clase A sobre fondo C)
5.4. Esterilización - Lavado de los viales: Clase D.
- esterilización en autoclave, 121ºC /30' - Esterilización y despirogenización de viales: limpieza previa en baño
- calor seco (150-180ºC / 1-1,5 h) ultrasonidos, secado mediante soplado y siliconización pared interna.
- filtración esterilizante anterior a la - Llenado aséptico (filtración de seguridad) en área limpia (Clase A).
dosificación - Inspección individual de los viales: ausencia de fibras, partículas y volumen
- Control del proceso de llenado.
colocar ampollas en autoclave boca abajo - Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.
colocar ampollas templadas en baño frío color

5.5. Acondicionamiento final

Una vez producto envasado y estéril
- lavado envases con detergentes
- aclarado y secado
soluciones: control de limpidez
- etiquetado
- acondicionamiento en estuches papel/cartón

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 Liofilizador

Lavado tapones de goma

Dosificación viales

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Fabricación de jeringas pre-cargadas

- Preparación de la solución en área limpia (Clase A sobre fondo C).
- Introducción de las jeringas en área de llenado bajo flujo laminar (Clase D).
- Llenado aséptico (filtración de seguridad) en área limpia (Clase A) .
- Inspección individual de las jeringas: ausencia de fibras, partículas y otros
defectos aspecto
- Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

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 6. Control de inyectables
- limpidez, esterilidad, ausencia de pirógenos
- sellado de envases (prueba de cierre hermético)
- uniformidad de contenido, valoración p.a.
- control de rotulado
Ensayo A uniformidad contenido (suspensiones y polvos)
Preparación (n=10) : contenido individual entre 85-115% media. No cumple si
+ de 1 fuera 85-115% o si 1 fuera 75-125% contenido medio/ Preparación
dudosa, añadir 20 unidades más: cumple si no más de uno (n=30) fuera límite
85-115% y ninguno fuera 75-125%
7.1. Inyectables
- Esterilidad en inyectables con vehículos no acuosos: filtración de la
preparación por un filtro estéril y/o colocación filtro en medio de cultivo
- Inyectables suspensión: dispersión sea fácil y dure lo suficiente, control
cristalización, control distribución de tamaños partículas
7.2. Polvos de uso parenteral
- Control de uniformidad de masa (dosis únicas): pesar individualmente 20
unidades al azar y determinar masa media, límite desviación: media +10%.
Lote cumplirá requisito uniformidad de masa si: sólo dos unidades rebasan
límite, sin exceder +20%
- control de velocidad de reconstitución
- si polvos liofilizados: control humedad residual
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Referencias
Textos Generales
• Faulí y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galénica, Luzán 5, S.A.
de Ediciones, Madrid.
• Le Hir, A. (1995). Farmacia Galénica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona.
• Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. Formas
Farmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid.
• Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introducción al estudio
del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona.
• Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form
design. Churchill Livingstone, New York.
• K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage
Forms. Parenteral MEdications. Vol. 1. 2nd Edition. Marcel Dekker,
New York. USA.
• K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage
Forms. Parenteral MEdications. Vol. 2. 2nd Edition. Marcel Dekker,
New York. USA.
• K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage
Forms. Parenteral MEdications. Vol. 3. 2nd Edition. Marcel Dekker,
New York. USA.
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Referencias
• Laboratorios Kern Pharma: http://www.kernpharma.com/
• Laboratorios Rovi: http://www.rovi.es/
• Boehringer Ingelheim: http://www.boehringer-ingelheim.es/index.jsp
• GEA:
http://www.niroinc.com/gea_liquid_processing/production_parenterals.
asp
• Material de acondicionamiento
– Envases del Sur:
http://www.envasesdelsur.com/envases_vidrio.htm
– Schott: www.schott.com
– Saint Gobain:
http://www.saintgobainlagranja.es/Default.aspx?tabid=75

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