Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 12/10/2017. This copy is for personal use.

Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

ORIGINAL

Precisión diagnóstica de la calprotectina fecal

para predecir una colonoscopia patológica 142.252

María del Valle García Sáncheza, Raúl Gonzálezb, Eva Iglesias Floresa,
Federico Gómez Camachoa, Luis Casais Juanenaa, Antonio Cerezo Ruiza,
Manuel Montero Pérez-Barqueroc, Jordi Muntanéb
y Juan Francisco de Dios Vegaa
a
Unidad Clínica Aparato Digestivo. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
b
Unidad de Investigación. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
c
Medicina Interna. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España.

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El dolor abdominal y la diarrea son síntomas comunes en la población El dolor abdominal y la diarrea son sínto-
general que no permiten discriminar enfermedad intestinal orgánica. La colonoscopia es la mas muy comunes en la población gene-
prueba de referencia, pero es cara, invasiva, no puede repetirse frecuentemente y supone una
gran carga asistencial. La calprotectina fecal (CPF) es un marcador fácil y rápido de medir, no ral y uno de los motivos más frecuentes
invasivo y barato, que podría detectar la enfermedad orgánica en la zona del colon. El objetivo de consulta en el servicio de gastroente-
de nuestro estudio es valorar la utilidad de este marcador para predecir una colonoscopia pato- rología. Estos síntomas, en la mayoría de
lógica y correlacionar sus valores con el grado de actividad en la enfermedad inflamatoria intes- los casos, cursan de una forma crónica e
tinal (EII).
PACIENTES Y MÉTODO: Se determinó la calprotectina en muestras fecales (mediante enzimoinmu-
insidiosa sin asociarse a ninguna mani-
noanálisis) en 190 personas sometidas a una colonoscopia. Los diagnósticos endoscópicos fue- festación clara de un proceso orgánico.
ron: 117 normales, 28 pólipos colónicos, 20 cáncer colorrectal (CCR) y 25 EII. El análisis de La colonoscopia es el método de referen-
los datos se realizó con el programa SPSS 11.0. cia para el diagnóstico del proceso orgá-
RESULTADOS: La media (DE) de CPF estaba aumentada en CCR (726,6 [533] mg/kg) y EII nico en el colon, y además, en el caso de
(2.171,1 [2.133,6] mg/kg). No hubo diferencias en pacientes con pólipos (158,3 [15,8]
mg/kg). En pacientes con EII, los valores se correlacionaron con el grado de actividad de la en- la enfermedad inflamatoria intestinal
fermedad. El valor de corte fue 217 mg/kg, y se obtuvo una sensibilidad de la CPF del 85% y (EII), permite la cuantificación objetiva de
un valor predictivo negativo del 93%. En el grupo control, la única variable que se relacionó la actividad y la extensión de la inflama-
con un aumento de CPF fue la medicación previa con ácido acetilsalicílico (AAS) y/o antiinfla- ción intestinal. Sin embargo, es una téc-
matorios no esteroideos (AINE). nica que tiene una serie de desventajas:
CONCLUSIONES: La CPF es una prueba no invasiva, barata y sensible para detectar enfermedad or-
gánica en la zona del colon, que puede ser útil para seleccionar a pacientes que deben some- es cara, invasiva y no podemos repetirla
terse a una colonoscopia. Se correlaciona con el grado de actividad en la EII. La toma de AAS frecuentemente en los pacientes. Ade-
y/o AINE podría aumentar la tasa de falsos positivos. más, en los últimos años, estamos asis-
tiendo a una demanda cada vez mayor
Palabras clave: Calprotectina fecal. Colonoscopia. Inflamación intestinal.
de estas exploraciones, sin encontrar en
la mayoría de ellas un proceso orgánico
que explique la sintomatología de los pa-
Diagnostic value of fecal calprotectin in predicting an abnormal colonoscopy cientes. Este hecho genera una gran car-
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Abdominal pain and diarrhoea are common symptoms in the general
ga asistencial, con la creación de largas
population. The colonoscopy is the gold standard method of detecting an organic pathology in listas de espera, un gasto económico ele-
the colon. However, it is invasive; it can not be repeated frecuently; it is expensive; and the vado y, lo más importante, el retraso en
system is overloaded. Fecal calprotectin (FCP) is a marker that may detect organic pathologies el diagnóstico y el tratamiento de pacien-
of the colon. The aims of this study were to analyze the usefulness of FCP to predict an abnor- tes con enfermedad relevante.
mal colonoscopy and to correlate the levels of FCP with the degree of activity in inflammatory
bowel disease (IBD). Es cierto que disponemos de otros pro-
PATIENTS AND METHOD: 190 people were included in the study. All of them underwent a colonos- cedimientos que nos pueden ayudar a
copy and a stool sample. People were divided in: normal colonoscopy: 117 people, and 28 co- seleccionar a los pacientes que deben
lon adenomas, 20 colorectal cancer (CRC) and 25 IBD. someterse a una colonoscopia: la deter-
RESULTS: The mean (SD) FCP concentration was 2,171.1 (2,133.6) mg/kgin patients with IBD minación de marcadores inflamatorios en
and 726.6 mg/kg (533) in CRC. Both results were significantly elevated compared with those
of healthy controls [114 (113)] mg/kg In patients with IBD, their levels correlated directly with plasma, la determinación de sangre ocul-
the activity of the inflammation. 217 mg/kg was the best cut-off for discriminating patients ta en heces, el enema opaco y la gam-
with organic colon disorders. The sensibility was 85% and NPV was 93%. NSAIDs use was a magrafía con leucocitos marcados, son
clinical variable which was connected with a high FCP concentration in patients with normal algunos de ellos. Sin embargo, todos
colonoscopy.
CONCLUSIONS: The higher levels of FCP were found in people with IBD and CRC. The measure-
ellos han demostrado una sensibilidad y
ment of FCP is a non-invasive, inexpensive, reliable and easily measured test. Among people especificidad bajas, fundamentalmente
with abdominal pain and diarrhoea, testing for FCP allows us to select those who must undergo para el diagnóstico del cáncer colorrectal
a colonoscopy. NSAIDs can raise the levels of FCP in people with normal colonoscopies. (CCR) y la EII.
Por todos estos motivos, en los últimos
Key words: Fecal calprotectin. Colonoscopy. Intestinal inflammation.
tiempos se ha intentado buscar marcado-
res fiables, sencillos y fácilmente repro-
ducibles que nos ayuden a diferenciar
Este estudio ha sido financiado por los laboratorios Eurospital y Schering-Plough.
entre pacientes con enfermedad funcio-
Correspondencia: Dra. M. del Valle García Sánchez. nal y orgánica y, con ello, seleccionar a
Secretaría de Aparato Digestivo. Unidad Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Reina Sofía. los que deben someterse a exploraciones
Avda. Menéndez Pidal, s/n. 14004 Córdoba. España. complementarias más invasivas y costo-
Correo electrónico: vallegarcia@supercable.es/; fegoca1948@yahoo.com
sas. En trabajos recientes, la determina-
Recibido el 3-11-2005; aceptado para su publicación el 16-3-2006. ción de calprotectina en heces está dan-
Med Clin (Barc). 2006;127(2):41-6 41
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 12/10/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

GARCÍA SÁNCHEZ MV ET AL. PRECISIÓN DIAGNÓSTICA DE LA CALPROTECTINA FECAL PARA PREDECIR UNA COLONOSCOPIA PATOLÓGICA

ferenciación histológica en bien diferenciados, mode-

radamente diferenciados y mal diferenciados. En to-
4.000 dos los pacientes se tuvo en cuenta la presencia de
orificios diverticulares en el colon explorado.
3.600 Se excluyó del estudio a los pacientes con enfermedad
grave cardiopulmonar, renal o hepática, enfermedad
celíaca, enfermedad maligna conocida y pacientes con
3.200 otros procesos orgánicos en la colonoscopia diferentes
a pólipos, CCR o EII.
Calprotectina fecal (µg/g)

2.800 En todos los pacientes se recogió una muestra de he-

ces un día antes de la preparación del colon para la
determinación de la CPF mediante un test de enzi-
2.400 moinmunoanálisis (Calprest, Eurospital, Trieste, Italia).

2.000 Análisis estadístico

1.600
1.200
800
400
0 CPF en los diferentes grupos
Normal Pólipos
Diagnóstico endoscópico
do resultados esperanzadores para la de-
tección de procesos con componente in-
flamatorio intestinal.
El objetivo fundamental de este estudio
es valorar la utilidad de la calprotectina
fecal (CPF) para predecir la presencia de
una colonoscopia patológica y, secunda-
riamente, analizar su uso para discrimi-
nar entre diferentes enfermedades orgá-
nicas y correlacionar sus valores con el
grado de actividad clínica, endoscópica e
histológica en pacientes con EII.
Pacientes y método
Se trata de un estudio prospectivo en el que se incluyó
a 190 personas de forma consecutiva que se sometie-
ron a una colonoscopia por indicación médica. En to-
dos ellos se realizó una colonoscopia completa hasta el
ciego, se identificó la válvula ileocecal y se descartó la
presencia de enfermedad ileal mediante ileoscopia y/o
tránsito intestinal y la de colitis microscópica mediante
el análisis histológico de biopsias de colon.
Se analizó variables clínicas como la edad, el sexo, el
hábito tabáquico, el consumo de alcohol y la admi-
nistración de medicación previa, como la toma de in-
hibidores de la bomba de protones (IBP), ácido ace-
tilsalicílico (AAS) y/o antiinflamatorios no esteroideos
(AINE). Se consideró al paciente fumador a partir de
un consumo de más de 5 cigarrillos al día, y etílico a
partir de la ingesta de más de 60 g de alcohol al día.
TABLA 1
Características clínicas de los pacientes incluidos en el estudio
Control
N 117
Edad media (DE), años 59,50 (60)
Sexo (v/m) 48/69
Fumador, n (%) 16 (13,7)
Etílico, n (%) 7 (6)
Toma de AAS/AINE, n (%) 15 (12,8)
Toma de IBP, n (%) 18 (15,4)
CPF media (DE), mg/kg 113,72 (113,15)
N: número de pacientes; DE: desviación estándar; CCR: cáncer colorrectal; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; v: varón; m:
mujer; AAS: ácido acetilsalicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IBP: inhibidores de la bomba de protones; CPF: calpro-
tectina fecal.
42 Med Clin (Barc). 2006;127(2):41-6
El análisis de los datos se llevó a cabo mediante el
programa estadístico SPSS 11.0. El valor de la CPF
se presenta como media y con un intervalo de con-
fianza (IC) del 95%. Se utilizó el test de Kruskal-Wa-
llis para evaluar las diferencias entre los valores de
CPF entre los diferentes grupos y el coeficiente de
Spearman para valorar la correlación entre este mar-
cador y el índice de actividad de la enfermedad en el
grupo de pacientes con EII. El test de Mann-Whitney
valoró las diferencias entre la enfermedad activa o
Fig. 1. Concentraciones de quiescente en EC y CU. La precisión de la CPF se
evaluó usando el test de la χ2. Se realizó un análisis
CCR EII (p < 0,001). CPF: calprotec- univariante y multivariante para conocer qué varia-
tina fecal; CCR: cáncer colo- bles podían asociarse a un incremento del valor de
rrectal; EII: enfermedad in- esta determinación en pacientes del grupo control.
flamatoria intestinal. El Comité Ético de nuestro hospital aprobó este estu-
dio y se informó a todos los pacientes, que aceptaron
participar en éste.
Se consideró positiva la toma de medicación previa,
cuando el paciente afirmaba el consumo de los fár- Resultados
macos citados, al menos durante 15 días no conse-
cutivos en el último mes antes de la inclusión en el El valor de CPF de los pacientes con co-
estudio.
lonoscopia normal fue de 113,1 (IC del
Tras la realización de la colonoscopia, se dividió a los
pacientes en dos grupos en función de los hallazgos 95%, 93-134) en comparación con la de
encontrados. El grupo 1 estaba formado por los 117 los 73 pacientes que forman el grupo pa-
pacientes en los que no se encontró enfermedad or- tológico, con un grado de CPF de
gánica en colon (grupo control) y el grupo 2 lo forma-
ron 73 pacientes en los que se halló lesiones orgáni- 1.003,3 (IC del 95%, 643,8-1.362). En la
cas. De éstos, 28 tenían pólipos, 20, CCR, y 25, EII tabla 1 se muestra las características clí-
(9 colitis ulcerosa [CU] y 16 enfermedad de Crohn nicas de las 190 personas incluidas en el
[EC]). A 7 de los pacientes del grupo 1 se les diag-
nosticó síndrome de intestino irritable (SII) a partir de estudio. En la figura 1 se muestra los va-
los criterios de Roma II1 y después de excluir otros lores de CPF en los diferentes grupos de
procesos orgánicos a partir de la normalidad de una pacientes. Se encontró un incremento
analítica de sangre, hormonas tiroideas, serología de
celiaquía, determinación de parásitos y huevos en
del valor medio (DE) en pacientes con EII
heces, y ecografía abdominal. El diagnóstico de EII se (2.171 [2.134] mg/kg) y CCR (727 [533]
realizó a partir de criterios clínicos, endoscópicos e mg/kg) con diferencias estadísticamente
histológicos. La actividad de la enfermedad se valoró significativas con respecto al grupo 1
mediante el cálculo del índice de Harvey-Bradshaw
modificado para EC y CU2. Para el grado de actividad (114 [113] µg/g, p < 0,001). No hubo di-
endoscópico e histológico se utilizó el índice de ferencias en pacientes con pólipos del
Sninsky y Gomes, respectivamente. El diagnóstico de colon (158 [156] mg/kg) ni en pacientes
pólipos y CCR se realizó a partir de los hallazgos de la
endoscopia y del estudio histológico de las biopsias con SII (71 [81] mg/kg).
de colon. El tamaño de estas lesiones se calculó con Se analizó las características endoscópi-
la referencia de la medida de una pinza de biopsias cas e histológicas de los pacientes con
abierta (5 mm). Los pólipos fueron clasificados histo-
lógicamente en adenomatosos, hiperplásicos e infla-
pólipos, CCR y EII que se muestran en
matorios, y el CCR se clasificó según la estirpe histo- las tablas 2, 3 y 4, respectivamente.
lógica en adenocarcinoma y otros tipos. Los Los pacientes con pólipos en el colon de
adenocarcinomas se definieron según el grado de di- tamaño significativo (≥ 15 mm de diáme-
tro mayor) tenían valores de CPF mayo-
res que los más pequeños, aunque sin
diferencias estadísticamente significati-
vas. No hubo diferencias en función del
Pólipos CCR EII número de pólipos, localización e histolo-
28 20 25 gía (adenomatoso o hiperplásico). Hubo
60,21 (4,53) 71,75 (6,64) 35,84 (15,40) un paciente con un pólipo de 20 mm de
19/9 17/13 14/11 diámetro, inflamatorio, en una CU de
7 (25) 1 (5,3) 2 (8)
3 (11) 1 (5,3) 0 (0) base, que tenía 368,88 mg/kg de calpro-
4(14,3) 3 (15,8) 0 (0) tectina en heces. Tampoco se encontró
4 (14,3) 1 (5,3) 2 (8) diferencias en el valor medio de CPF se-
158,30 (155,81) 726,61 (533,18) 2.171,12 (2.133,61)
gún el tamaño y la localización del CCR,
ni en el grado de diferenciación tumoral
en pacientes con adenocarcinoma. Es
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 12/10/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

GARCÍA SÁNCHEZ MV ET AL. PRECISIÓN DIAGNÓSTICA DE LA CALPROTECTINA FECAL PARA PREDECIR UNA COLONOSCOPIA PATOLÓGICA

preciso señalar que en la serie había un

paciente con un linfoma tipo MALT de 20
colon y otro con infiltración del recto por
carcinoma de cérvix que tenían valores
mayores de CPF (1.484 [511] mg/kg) en
comparación con los pacientes con ade-
15
nocarcinoma colónico (642,4 [476]

Índice de actividad clínica

mg/kg).
En cuanto a los pacientes con EII, se en-
contró que el valor medio de la CPF fue
mayor en pacientes con CU que en pa-
cientes con EC (2.516 [2.675] mg/kg y
1.977 [1.832] mg/kg, respectivamente),
aunque sin diferencias estadísticamente
significativas. Los pacientes con enferme-
dad activa tenían valores de CPF incre-
mentados (2.354 [2.128] mg/kg) respecto
a los pacientes con enfermedad inactiva
(72 [55] mg/kg), con diferencias estadísti-
camente significativas (p < 0,0001). Tam-
bién se observó un aumento del valor me-
dio en pacientes con grados más graves
de actividad endoscópica e histológica
(3.887 [2.391] mg/kg y 5.730 [2.014]
mg/kg, respectivamente) en comparación
con grados más leves de enfermedad (p
= 0,002, p = 0,004, respectivamente). No
se encontró diferencias en los valores de
este marcador en función de la localiza-
ción de la enfermedad. En la figura 2 se
muestra la correlación positiva entre la
concentración de la CPF y el índice de
actividad de la enfermedad en pacientes
con EC y CU (r = 0,719, p < 0,01).
En la tabla 5 se muestran las característi-
cas de los individuos del grupo 1. Se anali-
zó las variables que podían elevar la me-
dia de CPF en este grupo y se obtuvo que
la presencia de divertículos en el colon, la
toma previa de AAS/AINE y/o la toma pre-
Fig. 2. Correlación entre la
concentración de CPF y el
índice de actividad de la EII
(Harvey-Bradshaw modifi-
cado para colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn): r =
0,719, p < 0,01. CPF: cal-
protectina fecal; EII: enfer-
medad inflamatoria intesti-
nal.
via de IBP aumentaban los valores de for-
ma estadísticamente significativa (p <
0,0001 para las dos primeras variables y p
< 0,001 para la tercera). Posteriormente
se realizó un análisis multivariante y la úni-
ca variable que se asoció de forma inde-
pendiente a una elevación de la CPF fue
la toma previa de AAS/AINE (p = 0,02).
La curva ROC mostró que el valor de CPF
de 217 mg/kg fue el mejor punto de corte
para discriminar a los pacientes con enfer-
medad orgánica en colon. A partir de es-
tos datos, obtuvimos una sensibilidad de
la medida de CPF del 85%, una especifi-
10
5
0
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 7.000 8.000
Calprotectina fecal
cidad del 81%, un valor predictivo positivo
del 64% y un valor predictivo negativo del
93%, respectivamente (p < 0,001).
Discusión
El presente trabajo muestra que la con-
centración de CPF está significativamen-
te elevada en pacientes con procesos or-
gánicos en colon, fundamentalmente en
el CCR y EII. Además, los valores más al-
tos se alcanzan en pacientes con EII, y
sus valores se correlacionan con el grado
de actividad de la enfermedad.

TABLA 2
Características de los pacientes con pólipos
Tamaño Número de pólipos Localización Histología
< 15 mm ≥ 15 mm <5 ≥5 Colon izquierdo Colon derecho Adenomatoso Hiperplásico Inflamatorio
n (%) 22 (78,6) 6 (22,4) 21 (75) 7 (25) 23 (82,1) 5 (17,9) 15 (79) 3 (16) 1 (0,5)
CPF media (DE), mg/kg 105,6 (101,6) 351,2 (175,6) 120,4 (107,3) 271,9 (225,1) 176,7 (164,6) 73,5 (62,5) 169,8 (184,4) 56,2 (54,5) 367,88
CPF: calprotectina fecal.

TABLA 3
Características de los pacientes con cáncer colorrertal
Tamaño Localización Histología Grado diferenciación
Colon Colon Bien Moderadamente
< 50 mm ≥ 50 mm Adenocarcinoma Otros
izquierdo derecho diferenciado diferenciado
n (%) 12 (60) 8 (40) 12 (60) 8 (40) 18 (90) 2 (10) 10 (55) 8 (45)
CPF media (DE), mg/kg 773,9 (641,4) 655,6 (339,7) 710,9 (454,5) 750,1 (667,7) 642,4 (476,8) 1.483,9 (510,8) 670,8 (417) 606,9 (571)
CPF: calprotectina fecal.

TABLA 5
Características clínicas de los pacientes del grupo control (grupo 1)
Síndrome de intestino irritable Divertículos en colon Toma de AAS/AINE Toma de IBP
No Sí No Sí No Sí No Sí
n (%) 110 (94) 7 (6) 105 (88) 12 (10) 102 (87) 15 (13) 99 (85) 18 (15)
CPF media (DE), mg/kg 116,4 (114,4) 71,5 (84,8) 94,8 (100,9) 279 (74,1) 90,6 (95,3) 270,5 (101,1) 96 (106,3) 210,7 (101,7)
AAS: ácido acetilsalicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IBP: inhibidores de la bomba de protones; CPF: calprotectina fecal.

Med Clin (Barc). 2006;127(2):41-6 43

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 12/10/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
GARCÍA SÁNCHEZ MV ET AL. PRECISIÓN DIAGNÓSTICA DE LA CALPROTECTINA FECAL PARA PREDECIR UNA COLONOSCOPIA PATOLÓGICA
La calprotectina es una proteína que se
encuentra mayoritariamente en células
del epitelio escamoso y en los granuloci-
tos neutrófilos y macrófagos, y en éstos
últimos forma el 60% del componente
del citosol3,4. Se ha detectado la presen-
cia de esta proteína en procesos infeccio-
sos, inflamatorios y neoplásicos, en plas-
ma y otros fluidos corporales, como el
líquido sinovial y cefalorraquídeo, la sali-
va, la orina y las heces, y en éste último
se halla 6 veces más concentrada que en
el resto5. Se ha sugerido que la llegada de
granulocitos a los tejidos, como respuesta
a los mecanismos inflamatorios, sería la
causa de este aumento de calprotectina,
la cual, a su vez, por un mecanismo de
feedback, perpetuaría el proceso inflama-
torio. Esta proteína tiene la propiedad de
inhibir enzimas que dependen del cinc,
que son necesarias para la activación de
citocinas inflamatorias y para el creci-
miento invasivo de los tumores. Por este
motivo, se le ha otorgado un importante
papel en la regulación de la inflamación y
procesos neoplásicos. Sin embargo, se
ha comprobado que un incremento exce-
sivo de ella puede inducir daño celular,
por lo que es posible que en determina-
dos procesos inflamatorios, como en la
EII (donde se alcanzan valores muy al-
tos), pueda intervenir en la aparición de
lesiones, además de ser un marcador útil
de actividad5.
Las primeras determinaciones de CPF se
utilizaron para detectar enfermedad del
tramo digestivo alto (esófago, estómago y
duodeno), y se ha comprobado que se
elevaban los valores, aunque sin resul-
tados altamente significativos5. Sin em-
bargo, para la detección de enfermedad
orgánica intestinal está obteniendo resul-
tados esperanzadores.
El objetivo principal de nuestro estudio
era valorar la utilidad de la CPF para se-
leccionar pacientes con dolor abdominal
y diarrea en los que debería realizarse
una colonoscopia. Estos dos síntomas su-
ponen gran parte de nuestra labor asis-
tencial en consultas y en las unidades de
endoscopias y, en la mayoría de los ca-
sos, la colonoscopia no encuentra enfer-
medad orgánica que justifique su apari-
ción. Sabemos que ante síntomas y/o
signos de alarma, como la hemorragia, la
fiebre y/o la pérdida de peso, la explora-
TABLA 4
Características de los pacientes con EII
Tipo de EII
Colitis
ulcerosa
n (%) 9 (36)
CPF media (DE) 2.515,7
mg/kg (2.675,3)
EII: enfermedad inflamatoria intestinal; CPF: calprotectina fecal.
44 Med Clin (Barc). 2006;127(2):41-6
ción endoscópica se convierte en la téc-
nica inicial de elección. Sin embargo, la
mayoría de las veces, los pacientes se
presentan con una sintomatología cróni-
ca e insidiosa, sin claras manifestaciones
de enfermedad orgánica y, en estos casos,
no disponemos de exploraciones comple-
mentarias útiles para seleccionar a quie-
nes deben someterse a una colonoscopia.
Los marcadores serológicos de actividad
inflamatoria, como la velocidad de sedi-
mentación globular (VSG) y la proteína C
reactiva (PCR), tienen una sensibilidad y
especificidad bajas para discriminar la
enfermedad orgánica en colon6,7. La san-
gre oculta en heces no sirve para el diag-
nóstico de EII y tiene una baja sensibili-
dad para la detección de CCR, sobre
todo en estadios tempranos de la enfer-
medad. El enema opaco presenta un alto
porcentaje de falsos positivos y negativos
y emite radiaciones, y la gammagrafía
con leucocitos marcados con isótopos ra-
diactivos es una técnica cara que emite
radiaciones y no está disponible en todos
los centros; además, no es útil para el
diagnóstico de procesos neoplásicos8.
En los últimos años se está utilizando
parámetros fecales, como proteínas y pro-
ductos de degradación leucocitarios (elasta-
sa, mieloperoxidasa, lactoferrina, α1-anti-
tripsina, y otros), cuyos valores pueden
aumentar en casos de inflamación intes-
tinal9. La mayoría de ellos tienen poca es-
tabilidad y resistencia a las enzimas pro-
teolíticas de las heces y, por tanto, no
han dado buenos resultados en los estu-
dios publicados10-13. Sin embargo, la cal-
protectina es una proteína que reúne las
ventajas siguientes: a) es resistente a la
degradación proteolítica por el alto conte-
nido en calcio de las heces y, por tanto,
estable durante 4-7 días a temperatura
ambiente; b) es fácilmente medible, ya
que una simple prueba de enzimoinmu-
noanálisis permite su rápida cuantificación
en escasa cantidad de heces (5-10 g), y
c) es barata y fácilmente reproducible, lo
que la convierte en un buen marcador fe-
cal para detectar la enfermedad orgánica
intestinal4,14,15.
En esta serie, los valores más altos de
CPF se encuentran en pacientes con EII,
al igual que en otros estudios previamen-
te publicados5,8,16-19. Además, las con-
centraciones son mayores en pacientes
Localización colitis
ulcerosa
Enfermedad
Distal Extensa Pancolitis Ileal
de Crohn
16 (64) 7 (28) 1 (4) 1 (4) 1 (4)
1.977,2 2.223 6.857,4 220,5 2.025,3
(1.831,6) (2.329)
con CU que en aquellos con EC16,20. Este
dato, que ya se había apuntado en otros
trabajos, podría explicarse por varios mo-
tivos. En primer lugar, las diferencias me-
todológicas de los diferentes estudios en
cuanto a la variabilidad de los criterios
para la selección de pacientes incluidos.
Hay trabajos que incluyen a pacientes
con enfermedad ileal aislada, con fístu-
las, estenosis fibrosas, masas abdomina-
les y cirugía previa, entre otros, lo que
puede repercutir en la interpretación de
los resultados. En segundo lugar, puede
haber diferentes grados de permeabili-
dad mucosa en los distintos tramos del
tubo digestivo. No hay estudios en los
que se haya evaluado las diferencias del
proceso fisiopatológico de la inflamación
entre el intestino delgado y el grueso y las
diferentes fuentes de calprotectina a es-
tos valores, lo que podría explicar que
pacientes con CU y sólo afección del co-
lon tuvieran mayor cantidad de calprotec-
tina que pacientes con sólo afección de
íleon terminal.
Un dato destacable de este trabajo es la
correlación entre los valores de CPF y el
índice de actividad endoscópica e histoló-
gica de gravedad. Este dato, ya recogido
en otros trabajos5,16-18,20, permitiría dispo-
ner de una prueba objetiva, sencilla y no
invasiva, que ayudaría a valorar la activi-
dad de la enfermedad y obviar los incon-
venientes de los métodos utilizados hasta
ahora. Se sabe que los criterios clínicos,
como los índices de actividad, son, con
frecuencia, poco fidedignos y tienen una
carga importante de subjetividad. La colo-
noscopia con toma de biopsias es una
prueba invasiva y, en el caso de los niños,
se añade el problema derivado de la
anestesia general. Y la excreción fecal de
leucocitos marcados con 111In, considera-
da la técnica de referencia para determi-
nar la actividad inflamatoria del intestino,
supone la emisión de radiaciones, es
compleja porque requiere la recogida de
4 muestras de heces en días consecuti-
vos para su correcta interpretación y con-
lleva un alto coste económico. La determi-
nación de CPF en una simple muestra de
heces se ha correlacionado con la excre-
ción fecal de leucocitos marcados17. Con
estos resultados cabe decir que la deter-
minación de CPF podría ayudar al diag-
nóstico de sospecha de EII, lo que nos
Localización
Actividad clínica
enfermedad de Crohn
Ileocólica Cólica Activa Inactiva
5 (20) 9 (36) 23 (92) 2 (8)
1.531 2.436 2.353,6 71,8
(1.487,5) (2.085,7) (2.128,5) (55,3)
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 12/10/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
GARCÍA SÁNCHEZ MV ET AL. PRECISIÓN DIAGNÓSTICA DE LA CALPROTECTINA FECAL PARA PREDECIR UNA COLONOSCOPIA PATOLÓGICA
permite valorar la actividad de la enfer-
medad y la gravedad del brote actual, así
como realizar el seguimiento de los pa-
cientes con tratamientos específicos. Sin
embargo, no encontramos diferencias en
el valor de CPF en función de la localiza-
ción de la inflamación al igual que en es-
tudios previamente publicados5,16,17,20. Es
probable que la actividad sea más impor-
tante que la extensión de la enfermedad.
En este sentido, podemos señalar que los
2 pacientes con CU más extensas tenían
grados de actividad leve, en comparación
con los pacientes con colitis distales, la
mayoría de los cuales tenía grados más
graves de inflamación intestinal. De esta
manera, la CPF podría usarse como «la
PCR del intestino», y ser un marcador útil
de sospecha de EII y de actividad de la
enfermedad.
También este trabajo muestra un incre-
mento significativo de este parámetro en
pacientes con CCR, como se ha comuni-
cado en otros estudios15,21-24. No se cono-
ce con exactitud el mecanismo primario
de este aumento. Se sabe que la calpro-
tectina no se encuentra en células del
epitelio glandular y que, aunque se ha
detectado en raros casos de adenocarci-
noma, no se ha encontrado en células
cancerígenas de colon, de tal forma que
es poco probable que estas células con-
tribuyan a su aumento. Se ha demostra-
do una mayor permeabilidad de la muco-
sa patológica en pacientes con CCR, la
cual sí podría explicar el incremento de
neutrófilos intraepiteliales detectados por
análisis inmunohistoquímico en este gru-
po de pacientes25. De todas formas, en
nuestra serie hay tumores que no tienen
valores altos de calprotectina, ni encon-
tramos diferencias en función del grado
de diferenciación tumoral, como también
se indica en trabajos previos21. En este
sentido, se sugiere que el proceso de
muerte celular de los tejidos origina una
activación del proceso inflamatorio con la
llegada de células fagocíticas a la lesión.
Es probable que algunos tumores pue-
dan resistirse a este mecanismo de de-
fensa antitumoral, y bloqueen la migra-
ción de los leucocitos desde la sangre a
la luz intestinal por sobreproducción re-
guladora de moléculas de adhesión en la
vasculatura tumoral25. Tampoco hemos
encontrado diferencias respecto al tama-
Grado actividad
endoscópica
I-II III IV
4 (16) 9 (36) 10 (40)
546 1.473,4 3.887
(327) (710,9) (2.390,6)
ño y la localización del tumor, al igual
que en trabajos previamente publica-
dos15,21-23. A pesar de todo, la CPF ha ob-
tenido en diferentes estudios una sensibi-
lidad dos veces mayor que la prueba de
sangre oculta en heces, lo que la conver-
tiría en un marcador de cribado más fia-
ble y útil que el utilizado durante los últi-
mos años.
En cuanto a la detección de pólipos coló-
nicos, la determinación de este marcador
fecal no obtiene buenos resultados, aun-
que esté aumentado en pacientes con
pólipos de tamaño significativo (mayor de
15 mm), sin significación estadística.
Probablemente, la mayoría de las lesio-
nes polipoideas de nuestra serie tenían
tamaños milimétricos, lo cual no conlle-
vaba una respuesta inflamatoria de la
mucosa patológica21.
En el presente estudio, la CPF ha mostra-
do ser una prueba altamente sensible
para detectar a pacientes con CCR y EII
utilizando un punto de corte de 217 µg/g.
En los diferentes trabajos publicados se
ha mencionado diferentes puntos de cor-
te, que no sólo dependen del diferente
test diagnóstico empleado para la deter-
minación del marcador y de las diferen-
cias metodológicas de los estudios, sino
también de la dificultad que entraña el
hecho de no disponer de trabajos am-
plios diseñados con este objetivo. La
elección de un punto de corte óptimo de-
bería realizarse a partir de un procedi-
miento de referencia estándar, lo que en
pacientes con dolor abdominal y diarrea
implicará un estudio gastrointestinal
completo. De todas formas, siempre es
aconsejable utilizar puntos de corte más
bajos porque lo que debemos pretender
con esta prueba es seleccionar a los pa-
cientes que requieren un estudio endos-
cópico posterior. El problema de esta afir-
mación radica en que realizaremos
colonoscopias en pacientes sin enferme-
dad orgánica en colon. En este sentido,
es probable que podamos evitar elevacio-
nes de la CPF antes de la recogida de la
muestra para el análisis, si somos capa-
ces de determinar factores asociados a
un incremento de ella en pacientes sin
enfermedad orgánica en el colon. En
nuestra serie se identificó a pacientes
con colonoscopia normal que tenían ci-
fras de CPF elevadas. Realizamos un es-
Grado actividad histológica
Leve Moderada
5 (20) 13 (52)
899,6 1.614,1
(698,3) (752,7)
tudio comparativo para analizar las varia-
bles que podían estar en relación con
este incremento. Se analizó la edad y el
sexo del paciente, el hábito tabáquico y
el consumo de alcohol, la toma previa de
medicación y la presencia de divertículos
en el colon, así como el diagnóstico final
de SII. Pudimos comprobar que la toma
de medicación previa, tanto de IBP como
de AAS y/o AINE, y la presencia de diver-
tículos colónicos influían en este incre-
mento. Sin embargo, la única variable
que obtuvo un grado de significación es-
tadística en el análisis de regresión logís-
tica y que, por tanto, se asociaba de for-
ma independiente a la elevación de CPF
en este grupo de pacientes fue la toma
previa de AAS y/o AINE.
En algún estudio se había descrito valores
discretamente elevados de CPF en pa-
cientes con SII, aunque sin concentracio-
nes significativamente elevadas5. Los au-
tores de este trabajo sugerían la posible
asociación de estos hallazgos con una al-
teración de la función mucosa, lo que fa-
vorecía el paso de macrófagos y granulo-
citos al interior de la luz como reflejo de
los cambios inflamatorios e inmunológicos
descritos en esta enfermedad26. Sin em-
bargo, en nuestro trabajo y en la mayoría
de los publicados hasta el momento no se
evidencian estos hallazgos.
En cuanto a los pacientes con divertículos
de colon, se ha descrito que hasta un 10-
25% de los pacientes con estas alteracio-
nes tiene cierto componente inflamatorio
agudo evidenciado en biopsias de la re-
gión peridiverticular8. Este hecho podría
explicar el discreto aumento de este mar-
cador en este grupo de pacientes.
Parece razonable que, antes de incluir
este marcador como prueba de cribado,
será necesario conocer el papel que de-
sempeñan los fármacos más frecuente-
mente prescritos entre la población gene-
ral en la variación de la concentración de
este marcador fecal. En el análisis inicial
detectamos una elevación de la CPF en
pacientes que tomaban IBP. Ese hallaz-
go, ya descrito previamente27, puede te-
ner varias interpretaciones. En primer lu-
gar, que este parámetro esté elevado
como consecuencia de un proceso gas-
trointestinal alto concomitante por la cual
se prescribió esta medicación y que, por
tanto, esta variable pudiera actuar como
factor de confusión. O que el IBP produz-
ca una elevación independiente de este
marcador de causa no conocida por el
momento. En este sentido, Poullis et al27
comunican que la concentración de CPF
pareció independiente de la dispepsia
por la que estos pacientes tomaban la
Grave medicación. El valor medio de este mar-
5 (20)
cador no difería entre los pacientes que
5.730,4 tenían dispepsia y los que sí la tenían y
(2.014,1) no tomaban IBP. Por estos hallazgos, es-
tos autores recomendaban la suspensión
Med Clin (Barc). 2006;127(2):41-6 45
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 12/10/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
GARCÍA SÁNCHEZ MV ET AL. PRECISIÓN DIAGNÓSTICA DE LA CALPROTECTINA FECAL PARA PREDECIR UNA COLONOSCOPIA PATOLÓGICA
de esta medicación previa a la determi-
nación de calprotectina con el fin de au-
mentar la especificidad de la prueba. Sin
embargo, de nuestros resultados no po-
demos extraer estas conclusiones.
Lo que nuestra serie sí muestra es que la
ingesta previa de AAS y/o AINE aumenta
el valor de CPF en pacientes con colo-
noscopia normal. Este hallazgo también
se ha comunicado en estudios previos28.
Se sabe que la toma de estos fármacos
produce en un 37% de los pacientes una
enteropatía farmacológica demostrada
por otras técnicas, como la enteroscopia
y/o la cápsula endoscópica. Es probable
que un subgrupo significativo de estos
pacientes tuviera lesiones gastrointestina-
les causadas por estos fármacos, lo que
explicaría el mayor incremento de este
marcador. En ese caso, deberíamos reco-
mendar suspender esta medicación an-
tes de la recogida de la heces para el
análisis de la muestra, con el fin de dis-
minuir la tasa de falsos positivos. Lo que
se debería investigar en futuros estudios
es cuánto tiempo antes es necesario reti-
rar el fármaco para no influir en los resul-
tados de la prueba.
Podemos concluir que la determinación
de CPF es una prueba no invasiva, bara-
ta, sencilla de medir y fiable en pacientes
con dolor abdominal y diarrea, y que per-
mite seleccionar a los pacientes que de-
ben someterse a una colonoscopia, con
el fin de reducir el número de exploracio-
nes «poco necesarias». El punto de corte
que en nuestra serie detecta mayor sen-
sibilidad es 217 µg/g, a partir del cual de-
beríamos recomendar a nuestros pacien-
tes que se sometan a una colonoscopia,
con la finalidad de descartar enfermedad
orgánica en colon, principalmente CCR y
EII. Los valores más altos de CPF se al-
canzan en pacientes con EII, sobre todo
en fase activa, y sus valores se correla-
cionan con el grado de actividad de la
enfermedad, lo que nos ayudaría a valo-
rar la actividad y realizar el seguimiento
de los diferentes tratamientos instaura-
dos. La toma de AAS y/o AINE puede au-
mentar el valor de CPF por la probable
aparición de gastroenteropatía farmacoló-
gica. Por este motivo, deberíamos reco-
46 Med Clin (Barc). 2006;127(2):41-6
mendar suspender esta medicación an-
tes de la recogida de heces para el análi-
sis de la muestra. A pesar de todo esto,
son necesarios nuevos estudios con se-
ries más amplias, fundamentalmente
para elegir mejor a los pacientes y deter-
minar el papel de determinados fármacos
en la variabilidad de los valores de este
marcador.
Agradecimientos
Damos las gracias a todo el personal sanitario
de la Unidad Clínica de Aparato Digestivo por
su colaboración para la realización de este tra-
bajo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Thompson WG, Longstreth GF, Drossmann DA,
Heaton KW, Irving EJ, Meller-Lissner SA. Fun-
cional bowel disorders and functional abdominal
pain. Gut. 1999;45:II453-47.
2. Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of
Crohn’s disease activity. Lancet. 1980;1:514.
3. Dale I, Fagerhol MK, Naesgaard I. Purification
and partial characterization of a highly immuno-
genic human leucocyte protein, the LI antigen.
Eur J Biochem. 1983;134:1-6.
4. Fagerhol MK, Anderson KB, Naess-Andresen
CF, Brandtzaeg P, Dale I. Calprotectin (the LI
leukocyte protein). En: Smith V, Dedman JR,
editors. Stimulus response coupling: the role of
intracellular calcium-binding proteins. Boca Ra-
ton: CRC Press; 1990. p. 187-210.
5. Summerton CB, Longlands MG, Wiener K, Shre-
eve DR. Faecal calprotectin: a market of inflam-
mation throughout the intestinal tract. Eur J Gas-
troenterol Hepatol. 2002;14:823-5.
6. Gabay C, Kushner I. Acute phase proteins and
other systemic responses to inflammation. New
Eng J Med. 1999;340:448-54.
7. Suffredini AF, Fantuzzi G, Badolato R, Oppen-
heim JJ, O’Grady NP. New Insights into the bio-
logy of the acute phase response. J Clin Immu-
nol. 1999;19:203-14.
8. Tibble JA, Sigthorsson G, Foster R, Forgacs I,
Bjarnason I. Use of surrogate markers of inflam-
mation and Rome Criteria to distinguish organic
from nonorganic intestinal disease. Gastroente-
rol. 2002;123:450-60.
9. Poollis A, Foster R, Northfiled C, Mendal MA.
Review: faecal markers in the assessment of ac-
tivity in inflammatory bowel disease. Aliment
Pharmacol Ther. 2002;16:675-81.
10. Andus T, Gross V, Caesar I, Krumm D, Hosp J,
Gerok W, et al. PMN-elastasa in the assessment
of patient with inflammatory bowel disease. Dig
Dis Sci. 1993;38:1638-44.
11. Bohe M, Genell S, Ohlsson K. Protease inhibitors
in plasma and faecal extracts from patients with
activity inflammatory bowel disease. Scand J
Gastroenterol. 1986;21:598-604.
12. Brouwer J. Semiquantitative determination of fa-
ecal leucocyte esterase by a dip-and-read assay.
Clin Chem. 1993;39:2531-2.
13. Sugi K, Saitoh O, Hirata I, Katsu K. Fecal lacto-
ferrin as a marker for disease activity in inflam-
matory bowel disease: comparation with other
neutrophil-derived proteins. Am J Gastroenterol.
1996;91:927-34.
14. Roseth AG, Fagerhol MK, Aadland E, Schjonsby
H. Assessment of the neutrophil domining pro-
tein calprotectin in faeces. A methodologic
study. Scand J Gastroenterol. 1992;27:793-8.
15. Jhone B, Kronborg O, Ton HI, Kristinsson J,
Fuglerud P. A new fecal calprotectin test for co-
lorectal neoplasia. Clinical results and compara-
tion with previous method. Scand J Gastroente-
rol. 2001;36:291-6.
16. Costa F, Mumolo M, Bellini MR, Romano MR,
Ceccarelli L, Arpe P, et al. Role of calprotectin as
non-invasive marker of intestinal inflammation.
Dig Liver Dis. 2003;35:642-7.
17. Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, Roseth A,
Sigthorsson G, Bridger S, et al. A simple method
for assessing intestinal inflammatory in Crohn’s
disease. Gut. 2000;47:506-13.
18. Wassell J, Dolwani S, Metzner M, Losty H, Hawthor-
ne A. Faecal calprotectin: a new market for Crohn’s
disease? Ann Clin Biochem. 2004;41: 230-2.
19. Dolwani S, Metzner M, Wassell JJ, Yong A,
Hawthorne B. Diagnostic accuracy of faecal cal-
protectin estimalatio in predection of abnormal
small bowel radiology. Aliment Pharmacol Ther.
2004;20:615-21.
20. Kane S, Sandborn W, Rufo P, Zholudev A, Boone
J, Lyerly D, et al. Fecal Lactoferrin is a sensitive
and specific marker in identifying intestinal inflam-
mation. Am J Gastroenterol. 2003;98:1309-14.
21. Kristinsson J, Roseth A, Fagerhol M, Aadland E,
Schjonsby H, Bormer O, et al. Fecal calprotectin
concentration in patients with colorectal carcino-
ma. Dis Colon Rectum. 1998;41:316-21.
22. Hoff G, Grotmol T, Thiis-Evensen E, Bretthauer
M, Gondal G, Vatn MH. Testing for faecal calpro-
tectin (PhiCal) in the Norwegian colorectal can-
cer prevention trial on flexible sigmoidoscopy
screening: comparation with an immunochemi-
cal test for occult blood (FlexSure OBT). Gut.
2004;53:1329-33.
23. Tibble J, Sigthorsson G, Foster R, Sherwood R, Fa-
gerhol M, Bjarnason I. Faecal calprotectin and fae-
cal occult blood tests in the diagnosis of colorectal
carcinoma and adenoma. Gut. 2001;49:402-8.
24. Kronborg O, Ugstad M, Fuglerud P, Johne B,
Hardcastle J, Scholefield JH, et al. Faecal cal-
protectin in a high risk population for colorectal
neoplasia. Gut. 2000;46:795-800.
25. Roseth AG, Kristinsson J, Fagerhol MK. Faecal
ccalprotectin: a novel test for the diagnosis of
colorectal cancer? Scand J Gastroenterol. 1993;
28:1073-6.
26. Collins SM, Piche T, Rampal P. The putative role
of inflammation in the irritable bowel syndrome.
Gut. 2001;49:743-5.
27. Poullis A, Foster R, Mendal M. Proton pump in-
hibitors are associated with elevation of faecal
calprotectin and may affect specificity. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 203;15:573-4.
28. Tibble JA, Sigthorsson G, Scott D, Fagerhol MK,
Roseth A, Bjarnason I. High prevalence of
NSAID entropathy as shown by a simple faecal
test. Gut. 1999;45:362-6.