UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN

“ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO DE

MEDICAMENTOS EN CAPSULA DE GELATINA BLANDA”

TRABAJO PROFESIONAL

QUE PARA OBTENER EL TITULO DE:

QUÍMICA FARMACEUTICA BIOLOGA
P R E S E N T A

MORENO PARRA LUZ MARÍA

ASESOR: M. en C. ENRIQUE AMADOR GONZALEZ

CUAUTITLAN IZCALLI, EDO. DE MÉX 2007

 AGRADECIMIENTOS

A EL GRAN SUPREMO ARQUITECTO DEL UNIVERSO

Por guiarme sabiamente a través de las dificultades

Y sobre todo por permitirme que
saliera victoriosa de múltiples batallas.

A MIS PADRES

Por la entrega, la educación, el trabajo y la vida dedicada a sus hijos,

así como las enseñanzas que me han dado la fortaleza de
afrontar toda adversidad.
Por su amor, confianza y apoyo incondicional.
Los quiero mucho
A LA UNIVERSIDAD NACONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

Por darme una herramienta valiosa e incomparable y sobre todo por brindarme esta gran
oportunidad de ser universitaria, gracias por su gente, por su personal docente, por sus
instalaciones y por todo lo que nos brinda día a día.

MUY ESPECIALMENTE A MI ASESOR

ASESOR: M. en C. ENRIQUE AMADOR GONZALEZ

Por su tiempo, apoyo y orientación
durante el desarrollo de este trabajo.

A MIS SINODALES

Dra. Raquel López Arellano

Dr. Roberto Díaz Torres
QFB. Elvira Adriana Morales Hipólito
QFB. Luis Mendoza Romero
Por el tiempo dedicado para revisar este trabajo.
 LABORATORIOS GELCAPS S. A. DE C. V.

Les agradezco la oportunidad que me han dado de pertenecer al equipo de trabajo de

Gelcaps, contribuyendo a mi aprendizaje y crecimiento profesional.

Por la autorización para llevar acabo este trabajo y así concluir la carrera de QFB.

A la QFB. Celia García

Por permitirme titularme por experiencia laboral en esta empresa, por el tiempo
dedicado para revisar este trabajo de tesis, sobre todo su apoyo y comprensión.

A la I.Q.I. Edith Rojas

Por brindarme su apoyo, confianza, capacitación obtenida en el desempeño de mis
labores y el tiempo dedicado para revisar este trabajo de tesis.

A MIS COMPAÑEROS DE GELCAPS

Xochil, Argel, Daniel, David, Sara, Alfonso, Felipe, Oscar, Moisés, Simon, Delia,
Manuel, Edgar, Julio, Hilda, Monicas, Fabiola, Elizabeth, Edwin, Juanis, Fabiola,
Jesus, por formar parte de mi desarrollo profesional y por su apoyo incondicional.

A TODOS MIS MAESTROS

Que construyeron mis bases para ser una profesionista.

 DEDICATORIAS

A MIS HERMANOS
Ignacio, Maria, Pablo, Ismael, Alicia, Antonio, Guadalupe, Juan, Lourdes, Rosa, por
sus consejos, la confianza, motivación, su ejemplo de trabajo que me impulsa seguir
adelante, gracias por su apoyo incondicional.
Los Quiero Mucho

A mis cuñadas y cuñados: Norma, Laura, Ana, Ruben, Miguel, Sergio.

A mis sobrinos; Norma, Ivan, Nancy, Eric, Brayan, Cezar, Miriam, Ruby, Ruben,
Abel, Marisela, Salvador, Edna, Pepe, Anthony, Derrick, Andy, Vania, Yaret, Ana,
Elizabeth, Omar.
Por alegrar mi vida
A Elizabeth ( hija postiza ) por motivarme gracias por tu apoyo incondicional.
Los Quiero Mucho

A MIS AMIGOS
Edith, Miguel, Gilberto
En memoria de Edith Sánchez especialmente dedico este titulo .
A mis amigos Fabiola, Bere, Luis Enrique, Javier, Zenon, Emelia, Santa.
A mis amigos de la FES: Magda, Minerva, Mayen, Silvia, Roberto, Juan Carlos,
Alma, Edgar, Carlos, J. Luis, Paul, Israel, Angel, Alvaro, Ivan, Victor, Fernando,
Hugo, Rigos, Omar, Felix, Ernesto, Fabian, Demetrio, Jacobo, Ray, Nadia, Oscar,
Ricardo, Roy, Sergio, Jesús, Pedro.
Por los buenos momentos que sólo nosotros podiamos pasar.

Gracias a todas las personas que de

alguna forma contribuyeron para
que este sueño fuera realidad.
 ÍNDICE

OBJETIVO GENERAL I
I
OBJETIVOS ESPECIFICOS II
III
PROLOGO 1
1
INTRODUCCIÓN 1
CAPÍTULO 1 MARCO TEÓRICO 1
3
1.1 CAPSULAS DE GELATINA BLANDA 3
6
1.1.1 Cápsulas 7
9
1.1.2 Historia 9
1.2 LA GELATINA FARMACEUTICA 10
1.2.1 Generalidades 11
12
1.2.2 Conversión del colágeno a gelatina 14
1.2.3 Manufactura comercial de gelatina 14
15
1.2.3.1 Pretratamiento de la materia prima 15
16
1.2.3.2 Trituración de los huesos 16
1.2.3.3 Desengrasado 16
17
1.2.3.4 Graduación (selección, clasificación) de los huesos 18
19
1.2.3.5 Desmineralización 19
20
1.2.3.6 Piel 20
21
1.2.3.7 Piel de cerdo 22
22
1.2.3.8 Acondicionamiento del colágeno 22
23
1.2.3.8.1 Proceso alcalino 23
24
1.2.3.8.2 Proceso ácido 26
26
1.2.4 Extracción y purificación de gelatina 27
28
1.2.4.1 Extracción ácida 28
30
1.2.4.2 Extracción neutra
 1.2.4.3 Filtración y clarificación

1.2.4.4 Deionización

1.2.5 Concentración

1.2.6 Esterilización

1.2.7 Enfriamiento y Secado

1.2.8 Molido, tamizado y mezclado

1.2.9 El tratamiento preliminar de la gelatina
1.2.9.1 Proceso ácido
1.2.9.2 Proceso alcalino
1.2.10 Propiedades ácidas y básicas

1.2.11 Resistencia del gel

1.3 NATURALEZA DEL GEL DE GELATINA

1.3.1 Efecto de temperatura y tiempo
1.3.2 Efecto del pH

1.3.3 Efecto de aditivos

1.3.4 Viscosidad

1.3.5 Degradación de la gelatina

1.3.6 Punto de fusión de geles de gelatina

1.4 PROPIEDADES DE PELÍCULAS SECADAS EN FRÍO 30

1.4.1 Efecto del contenido de humedad 30
1.4.2 Efecto de la exposición a humedad relativas elevadas 30
1.4.3 Interacciones químicas en soluciones de gelatina 31
1.4.4. Reactividad de la molécula de gelatina 32
1.4.5 Interacciones con colorantes 32
1.5 MÉTODOS OFICIALES 33
34
1.6. LAS PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE LA GELATINA 36
36
1.6.1 Formulación y propiedades físicas de las cápsulas blandas 37
37
1.6.2 Cápsulas de gelatina blanda 39
1.6.3 Composición de la cubierta de la cápsula. 39
1.6.4 Plastificantes 40
1.6.5 Otros aditivos 43
1.6.6 Colorantes y agentes opacantes 43
1.6.7 Composiciones del relleno 45
1.7. MANUFACTURA DE CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA 45
47
1.7.1 Tecnología para la manufactura de cápsulas blandas 53
54
1.7.2 Métodos de manufactura 55

1.7.2.1 Método Globex 71

71
1.7.2.2 Método de matriz rotatoria 71
1.8 CUBIERTA 72
76
1.9 CONTENIDO 76
76
1.10 PROCEDIMIENTO DE ENCAPSULADO 77
77
78
CAPITULO II ESTUDIOS DE ESTABILIDAD 79
79
2.1 Estabilidad farmacéutica 79
79
2.2 Pruebas de estabilidad 81

2.3 Condicionantes de la estabilidad

2.4 Tipos de estudios de estabilidad
2.4.1 Estudios de estabilidad acelerada

2.4.2 Estudios de estabilidad a largo plazo

2.5 Programa anual de estabilidades

2.6 Zona climática

2.7 Pruebas para sólidos

2.8 Estudios de estabilidad para someter un registro

2.8.1 Obtención de un registro

2.9 Estabilidad a largo plazo

2.9.1 Programa anual de estabilidades

2.9.2 Reporte de estabilidad
 84
CAPÍTULO III 84
89
3.1 Perfil de puesto 92
93
3.2 Análisis y discusión 95
RECOMENDACIONES 107
CONCLUSIONES 113
115
ANEXO 1

ANEXO 2
APENDICE
BIBLIOGRAFÍA
 ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS

INDICE DE FIGURAS

Fig. 1.1 Estructura química de la gelatina 3

Fig.1.2 Estructura del tropocolageno 5

Figura 1.3 Diagrama de flujo del proceso de manufactura de la gelatina 8

Figura 1.4 Esquema de la formación de gelatina 25

Figura 1.5 Método Globex 45

Figura 1.6 Maquinaria de encapsulación 48

Figura 1.7 Describe la Cuña 51

Figura 1.8 Preparación de la Gelatina 53

Figura 1.9 Preparación de Contenido 54

Figura 1.10 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto 55

a encapsular

Fig. 1.11 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto a 56

encapsular

Figura 1.12 Partes del sistema de dosificación 57

Figura 1.13 Sistema de dosificación 58

Fig. 1.14 Sistema de encapsulación 59

Figura 1.15 Etapa de secado 60

Figura 1.16 Etapa de Inspección 60

Figura 1.17 Proceso de fabricación de las cápsulas blandas 61

Figura 1.18 Muestras las diferentes formas de cápsulas blandas 62

63
Figura 1.19 Cápsulas de forma redonda
63
Figura 1.20 Cápsulas de forma oblonga
65
Figura 1.21 Cápsulas de forma ovaladas
65
Figura 1.22 Cápsulas de forma tubos
67
Figura 1.23 Supositorios y cápsulas de forma especial
69
Figura 1.24 Cápsulas de forma Twist-off y especiales
76
Figura 2.1 Cámara Climática para estudios de estabilidad
INDICE DE TABLAS
VI
Tabla 1.1 Clasificación de zonas climáticas
35
Tabla 1.2 Pruebas físico-químicas de gelatina farmacéutica
44
Tabla 1.3 Formas típicas, volúmenes de llenado y aplicaciones de

cápsulas blandas
64
Tabla 1.4 Tamaño y forma de cápsulas redondas
64
Tabla 1.5 Tamaño y forma de cápsulas oblonga
66
Tabla 1.6 Tamaño y forma de cápsulas ovaladas
66
Tabla 1.7 Tamaño y forma de cápsulas de forma tubos
68
Tabla 1.8 Tamaño y forma de supositorios
68
Tabla 1.9 Tamaño y forma de cápsulas especiales
70
Tabla 1.10 Tamaño y forma de cápsulas Twist-off
70
Tabla 1.11 Tamaño y forma de cápsulas especiales
73
Tabla 2.1 Los factores que influyen en la intensidad y velocidad de

deterioro de un producto farmacéuticos

77
Tabla 2.2 Zonas climáticas
78
Tabla 2.3 Pruebas para cápsulas
78
Tabla 2.4 Condiciones de estabilidad para someter un registro
79
Tabla 2.5 Estabilidad a largo plazo
80
Tabla 2.6 Protocolo de Estabilidad
81
Tabla 2.7 Reporte de estabilidad
85
Tabla 2.8 Principales responsabilidades de desempeño
 OBJETIVO GENERAL

• Presentar un reporte de las actividades que se realizan, como parte del

seguimiento al programa de estabilidades a largo plazo de productos en
forma de cápsulas de gelatina blanda, como un caso particular del ejercicio
profesional.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

• Realizar una reseña de las actividades que se llevaron acabo para

monitorear el análisis de los productos, así como documentar los resultados,
y conservar el respaldo para garantizar la rastreabilidad y confiabilidad de
los análisis.
• Describir las actividades del seguimiento al programa de estabilidades a
largo plazo, solicitado por los clientes.
• Describir la elaboración de la cédula de estabilidad, proporcionando
evidencia documentada de cómo la calidad del medicamento varia con el
tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura,
humedad o luz.
• Confirmar que los estudios de estabilidad son de vital utilidad para
establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanálisis y vida
útil del producto.

I
 PRÓLOGO

La información de este trabajo fue realizada por Laboratorios Gelcaps Exportadora

de México S.A. de C.V. con giro farmacéutico.

A lo largo de más de doce meses, me he desempeñado en el puesto

denominado Químico Analista en Documentación. Los objetivos y actividades que
son responsabilidad del puesto se concentran en el control, registro y trámite de la
certificación de análisis de cápsulas blandas en la Industria Farmacéutica.

Para cumplir el objetivo propuesto, este documento está organizado en tres

capítulos. En el primer capítulo se aborda el marco teórico acerca de las
cápsulas de gelatina blanda.
En el segundo capítulo se presenta información de estudios de estabilidad a
largo plazo en cápsulas de gelatina blanda. Finalmente, en el tercer capitulo se
incluye el contexto en el cual se enmarcan las actividades que se realizan
cotidianamente, en el desempeño del puesto de químico analista en
documentación.

II
INTRODUCCIÓN

Gelcaps Exportadora de México S.A. de C.V., tiene su origen en 1971,

su principal negocio era maquilar cápsula de gelatina blanda a otras empresas en
lo que actualmente es la Planta ubicada en Alce Blanco, Naucalpan, Estado de
México. En entre 1976-1984 se crea una línea de productos de marca Gelcaps,
que en un inicio fueron: Vitamina E, Lecitina de Soya y Ajo, hecho que marca el
ingresó de Gelcaps al mercado naturista.10
Con más de 30 años en el mercado. Gelcaps Exportadora de México S.A.
de C.V., se ha consolidado como líder indiscutible en México en la fabricación de
cápsulas de gelatina blanda herméticamente selladas,
también conocidas como Softgels®.
La experiencia adquirida en este período nos ha permitido incursionar en otros
mercados tales como Europa, Canadá, América Latina y el Caribe.
Gelcaps forma parte de Banner Pharmacaps, la división del cuidado de la salud
del corporativo holandés SOBEL, grupo de empresas que participan en diferentes
sectores industriales. Banner Pharmacaps
es uno de los grupos líderes a nivel mundial en cápsulas de gelatina blanda,
respaldado por estándares
de calidad internacional e investigación constante en formas farmacéuticas de
liberación.
En 1991 Sobel, un corporativo farmacéutico de origen holandés adquiere
Pharmacaps, Inc., empresa estadounidense matriz de Gelcaps Exportadora de
México, hacia el año de 1992 Sobel adquiere Banner, con plantas en Canadá y
en Estados Unidos y principal competidor de Pharmacaps, se hace oficial la
fusión de estas empresas a las que se les da el nombre de Banner
Pharmacaps,Icn. 10

III
 En 1993 se impulsa el lanzamiento de la línea pharmacaps®,
medicamentos y suplementos para ser distribuidos en el mercado de impulso.
En 1998, se crea un departamento de Exportaciones, con lo cual los
productos Gelcaps® y Pharmacaps® comienzan a venderse en la mayoría de
los países de Latinoamérica. 10

En 1999 Sobel adquiere una planta farmacéutica en Holanda para

incrementar su presencia en Europa, en este mismo año se realiza una sociedad
en la India consistente en 2 plantas con participación mayoritaria. En el año de
2000 se crea el departamento de Private Label (Marcas Privadas), con el objeto
de desarrollar marcas propias de empresas locales y trasnacionales. 10

Hasta la fecha Gelcaps Exportadora de México S. A. de C. V. se

consolida como parte de una red mundial de formas farmacéuticas de liberación,
pertenece a una corporación global dedicada a la tecnología de liberación de
fármacos y de productos propios para el cuidado de la salud. 10
Derivado de su crecimiento, sus integrantes están comprometidos a
encontrar soluciones creativas para las necesidades de sus clientes, a brindar un
servicio inigualable y a ofrecer productos de la más alta calidad dentro de la
industria. Para lograr esta misión, Sobel, Banner y Gelcaps en México fomentan
una cultura que promueve: aprendizaje y crecimiento, innovación, pasión por el
trabajo, excelencia e integridad. 10

Con Tecnología avanzada, altos estándares de calidad y un compromiso

probado por sus clientes, las 5 Divisines: Gelcaps®, Pharmacaps®, Private
Label, Maquilas y Exportaciones se han abocado a servir al creciente en los
mercados del área de Centroamérica, Sudamérica y El Caribe. ( Fig. 1) 10

IV
 Cuentan con clientes en los siguientes países:

10
Fig. 1 Clientes en los mercados del área de Centroamérica, Sudamérica y El Caribe.

V
 PAIS CLIMA ZONA CLIMATICA
Argentina Caliente y Húmedo IV
Bolivia Caliente y Húmedo IV
Brasil Caliente y Húmedo IV
Chile Caliente y Húmedo IV
Colombia Caliente y Húmedo IV
Costa Rica Caliente y Húmedo IV
Cuba Caliente y Húmedo IV
Ecuador Caliente y Húmedo IV
El salvador Caliente y Húmedo IV
Guatemala Caliente y Húmedo IV
Honduras Caliente y Húmedo IV
México Mediterránea, Subtropical II
Nicaragua Caliente y Húmedo IV
Panamá Caliente y Húmedo IV
Paraguay Caliente y Húmedo IV
Perú Caliente y Húmedo IV
Republica dominicana Caliente y Húmedo IV
Uruguay Caliente y Húmedo IV
Venezuela Caliente y Húmedo IV
13
Tabla 1.1 Clasificación de zonas climáticas.

VI
En particular, las cápsulas de gelatina blanda Sotfgels® de Gelcaps representan
un envase ideal para contener medicamentos alopáticos, fitoterapéuticos y
suplementos alimenticios. Se emplean también para aplicaciones cosméticas y
pueden ser viables para productos veterinarios. 10
El objetivo de los estudios de estabilidad, es proporcionar evidencia documentada
de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el tiempo, bajo la
influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad o luz. Los
estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de
reanálisis y vida útil. 9

Hoy en día, el estudio y la determinación de la estabilidad de los medicamentos se

ha convertido en una necesidad de la industria farmacéutica moderna, a fin de
poder garantizar la venta de los productos en el mercado, con una vida útil
adecuada que les permita permanecer en la red de distribución con la potencia
requerida. 9

La necesidad de mantener el control de los reportes sobre estabilidad de

largo plazo atiende principalmente objetivos de control de calidad. Con adecuado
manejo de muestras, reactivos, tiempos y procesos de análisis es posible
garantizar que los productos diseñados para ofrecer salud y bienestar a los
clientes se cumplan.

VII
CAPÍTULO 1 MARCO TEÓRICO

1.1 CAPSULAS DE GELATINA BLANDA

La palabra cápsula se deriva del latín cápsula que significa ¨caja

pequeña¨ o ¨ contenedor¨, igualmente su acepción también significa envoltura
en que se encierran a veces las medicinas o conjunto de la medicina y la
envoltura.7

1.1.1 Cápsulas

Las cápsulas son formas farmacéuticas de administración oral en las que

el medicamento está incluido en un envoltorio inerte de gelatina, en general las
cápsulas pueden ser de gelatina dura o rígidas y de gelatina blanda, éstas
últimas también son conocidas como cápsulas elásticas. Las cápsulas de
gelatina dura son cápsulas formadas por dos piezas cilíndricas abiertas en uno
de sus extremos y cuyo fondo es semiesférico, las dos piezas, tapa y cuerpo
encajan la una en la otra, la cubierta es prefabricada y constituida
fundamentalmente por gelatina y agua, también puede incluir opacificantes,
conservadores, edulcorantes, colorantes autorizados y aromatizantes si son
necesarios. 1

1.1.2 Historia

En farmacia el término cápsula, ha sido usado para la descripción de una

ampolleta de vidrio y también como un nombre para la cubierta protectora sobre
los tapones de un frasco de medicina.
 En tiempos mas recientes, se usa principalmente para describir una forma
de dosificación oral sólida, la cual consiste de un contenedor hecho de gelatina
llenado con una sustancia medicinal.7
Las cápsulas de gelatina blanda para aplicaciones médicas fueron inventadas
en París hacia el siglo XlX, su invento se atribuye al farmacéutico francés A.
Mothes hacia el año de 1833 en las primeras cápsulas, Mothes sumergió
pequeñas bolsas de cuero llenas de mercurio en una solución de gelatina
caliente y concentrada, posteriormente la cápsula era removida del molde de
piel y secada, enseguida se rellenaba con la medicina deseada y se sellaba con
gelatina.7
Mothes describió el método de fabricación y sus mejoras; las cápsulas
fueron formadas en moldes los cuales están hechos de pequeñas bolsas
redondas de suave cuero atadas a un largo cuello de un embudo de metal por
una cuerda encerada, los moldes eran llenados con mercurio para hacerlos
firmes, luego sumergidas en una solución de gelatina posteriormente la cápsula
era removida del molde colocándolas en unas cajas a una temperatura de 40 º C
para secado, como resultado las cápsulas venían paredes consistentes de dos
capas, Mothes considero que este método era caro e incapaz de producir
cápsulas de gran tamaño. 7
Mothes describió el método de fabricación el cual mejoró su patente y
consistió en utilizar moldes sólidos en forma de una esfera alargada, hechos de
latón bruñido para prevenir la oxidación, los cuales eran sumergidos en solución
concentrada de gelatina y luego colocados verticalmente sobre una charola para
enfriarlas, las cápsulas eran retiradas antes de que secaran completamente, y
eran colocadas sobre un tamiz en un espacio o cuarto ligeramente calentado,
finalmente eran llenadas cuidadosamente del bálsamo y selladas con una gota
de la solución de gelatina.7

1
1.2 LA GELATINA FARMACEUTICA

1.2.1 Generalidades

La gelatina es una pseudoproteína comercial derivada del colágeno

presente en la piel, huesos y tejido conectivo de animales, el término “gelatina”
se origina del latín “gelatus”, que significa rígido, duro, tieso o congelado. 7

7
Fig. 1.1 Estructura química de la gelatina

2
 Propiedades químicas;
• Las proteínas son polímeros de alto peso molecular formados por
macromoléculas compuestas de Carbono (50.50%), Hidrógeno
(6.80%), Nitrógeno (17.0%) y Oxigeno (25.20%) y frecuentemente
azufre y fósforo.
• El rompimiento del colágeno da origen a fracciones de diferente
tamaño.
Propiedades físicas:
• La gelatina es casi incolora, transparente, inodora e insípida en su
forma purificada. Se disuelve en agua caliente y presenta una
textura de gel al enfriarse.
• Es un sólido quebradizo ligeramente amarillo y vidrioso
• Contiene del 8 -13% de humedad.
• En agua fría se hidrata formando partículas infladas, en agua
caliente estas se disuelven formando una solución.
• Insoluble en polialcoholes como el glicerol y el propilenglicol
• Soluble en ácido acético, trifluoroetanol y formamida.
• Insoluble en disolventes orgánicos benceno, acetona, éter y
cloroformo.

Otras propiedades:
• Viscosidad
• Bloom
• pH

3
 La gelatina posee todas las propiedades requeridas para cumplir las
necesidades técnicas de la industria farmacéutica; como solubilidad, viscosidad
en solución y gelificación reversible térmicamente en solución acuosa, la
gelatina produce películas resistentes, transparentes, flexibles, lustrosas, las
cuales se disuelven rápidamente bajo las condiciones presentes en el
estómago.
El colágeno es una proteína fibrosa insoluble, presente en huesos, piel y tejido
conectivo, su nombre viene del vocablo griego colla (goma) y gen (origen). El
colágeno esta formado por otras moléculas denominadas tropocolageno que al
agruparse entre si componen las llamadas fibrillas de colágeno (fig.1.2).3

Fig.1.2 Estructura del tropocolageno3

3
Fig.1.2 Estructura del tropocolageno

4
 El colágeno es la única proteína en los mamíferos que contiene grandes
cantidades de hidroxiprolina e hidroxilisina y con un alto contenido de imino
ácido (prolina e hidroxiprolina); aproximadamente un tercio de los residuos
consisten de glicina y la metionina es el único aminoácido conteniendo azufre
presente; la cistina y cisteína están ausentes, así como el triptófano. 3
La rigidez del colágeno formado, depende de la cantidad de hidroxilisina e
hidroxiprolina que contenga la hélice y esto es propio de cada especie animal.3

1.2.2 Conversión del colágeno a gelatina

La estructura de triple hélice del tropocolágeno puede ser desnaturalizada

por la aplicación de calor o por el uso de compuestos que sean capaces de
destruir los enlaces de hidrógeno, donde como resultado conversión en
gelatina.3
La desnaturalización involucra la ruptura solamente de los enlaces de
hidrógeno y aquellos enlaces hidrofóbicos que ayudan a estabilizar la hélice de
colágeno, esto es seguido por el desenredo de las cadenas y disociación en
componentes más pequeños con una configuración espiral al azar la pérdida de
la estructura helicoidal da como resultado una marcada caída en la viscosidad
intrínseca, una alteración en la rotación óptica específica (de aproximadamente
–400 a 140°), y un incremento en el volumen específico parcial. La
desnaturalización térmica ocurre a aproximadamente 40°C, a pH 7, pero esta
temperatura puede variar dependiendo de la fuente de colágeno, el pH y la
fuerza iónica. 3
Es conveniente definir la transición en términos de temperatura de
desnaturalización(TD) que es la temperatura a la cual la viscosidad o la rotación
óptica disminuye al 50% de su valor original (estable) en un lapso de 30
minutos. 3

5
 1.2.3 Manufactura comercial de gelatina

Hervir huesos o piel en agua da cómo resultado en un bajo rendimiento

de gelatina impura con pobres propiedades físicas y organolépticas. Los
procesos comerciales para convertir el colágeno a gelatina están diseñados con
el objeto de lograr el máximo rendimiento de gelatina consistente con valores
comercialmente aceptables de propiedades como la fuerza (resistencia) del gel,
viscosidad, color, claridad y sabor. 3

La manufactura generalmente involucra los siguientes pasos:

1. La remoción de material que no contiene colágeno.
2. Conversión de colágeno a gelatina.
3. Purificación y recuperación de la gelatina en forma seca. 3

6
 3
Figura 1.3 Diagrama de flujo del proceso de manufactura de la gelatina.

7
 1.2.3.1 Pretratamiento de la materia prima

Es posible utilizar un amplio rango de materias primas colagenosas para

conversión en gelatina, en la práctica la elección se ha restringido por razones
de proceso, económicas y de calidad, el hueso de ganado vacuno, de cerdo, piel
de ganado vacuno y de cerdo. 3
El pretratamiento de las materias primas es necesario, esto se refiere a
aquellos procedimientos necesarios para limpiar el material y para remover
materia orgánica e inorgánica que de otra manera tendría efectos adversos en el
acondicionamiento químico del colágeno y sobre la extracción de la gelatina. 3
El hueso requiere un pretratamiento muy diferente de la piel y tejido
conectivo, en todos los procesos de pretratamiento el objetivo es mantener el
colágeno en una forma “intacta” para prevenir la posible pérdida potencial de
gelatina o de su calidad. 3

1.2.3.2 Trituración de los huesos

Los huesos frescos tienen que ser seleccionados, clasificados, ordenados

para remover materia prima inaceptable y materia extraña, esta parte del
proceso se realiza a mano, con la asistencia de electro magnetos para la
remoción de hierro conforme el hueso es alimentado sobre la banda
transportadora hacia el triturador, para lo anterior se han utilizado equipos
diversos como cortadores de cuchillas y molinos de martillos.

8
 Los parámetros más importantes a considerar son en primer lugar, que
las piezas de hueso tienen que ser suficientemente pequeñas para minimizar el
tiempo gastado en las etapas de desengrasado y desmineralización, en
segundo lugar que no deben ser tan pequeñas para crear problemas como una
pobre velocidad de drenaje o pérdidas causadas por finos que pasan a través de
las mallas para retener sólidos, generalmente el límite de tamaño superior es de
aproximadamente 20 mm y el menor de 3 mm.
Además del tamaño de las piezas de hueso, la forma también puede ser
importante e influir sobre la remoción de grasa, con lo cual está es función el
diseño del triturador (molino).3

1.2.3.3 Desengrasado

El hueso fresco contiene aproximadamente 35% de humedad y 15% de

grasa, esta grasa debe ser removida o causará problemas de procesamiento,
por ejemplo, durante la etapa de alcalinización, la grasa o los jabones de calcio
formados a partir de esta, pueden bloquear los espacios en el hueso
desmineralizado (oseína) e impedir la penetración del álcali. 3

La grasa, que aparece en el “jugo” de la gelatina durante la extracción,

puede emulsificarse parcialmente, produciendo jugos de pobre claridad que son
difíciles de filtrar, más importante aún es el hecho de que gelatinas con alto
contenido de grasa pueden mostrar zonas de baja o nula humectabilidad en
cápsulas de gelatina dura. 3

9
 Es importante proteger al colágeno en el hueso de la desnaturalización
durante el desengrasado, la calidad de la grasa removida, la cual es un valioso
producto secundario, también es importante, por estas razones, muchos de los
procesos usados en el pasado fueron insatisfactorios, la práctica actual es agitar
mecánicamente los huesos y agua caliente en un tanque, puesto que una
provisión de huesos frescos triturados y agua limpia caliente entra al tanque en
un extremo y una emulsión de grasa y pequeñas partículas deja el tanque en el
otro extremo. 3
Los pedacitos o trozos de hueso y la emulsión de grasa son separados y
entonces el hueso es tratado en una corriente de agua caliente para remover
tejido blando, por centrifugación o por gravedad, antes del secado con aire
caliente en un secador rotatorio. GME (1999) especifica condiciones mínimas de
operación para la temperatura del agua de 75° C y un tiempo de contacto de 15
minutos. 3
La temperatura del aire de entrada en el secador es de aproximadamente
400°C y el tiempo de secado es de 30 minutos, durante el cual los huesos
alcanzan temperaturas de aproximadamente 85°C, los trozos de hueso
desengrasados típicamente contienen menos del 3% de grasa. 3

1.2.3.4 Graduación (selección, clasificación) de los huesos

Los nervios de los huesos desengrasados tienen una forma física muy
diferente de la forma de los componentes duros y blandos del hueso; es
importante separarlos, con el objeto de que puedan ser tratados de forma
diferente en procesos subsiguientes para evitar perdidas en el rendimiento y la
calidad. La separación completa y el procesamiento de nervios no es realmente
una proposición practica. 3

10
 Es usual separar los huesos desengrasados en fracciones dura, suave y
nervios, en las cuales tienen las siguientes características:

• La fracción de hueso duro esta virtualmente libre de nervio

(tejido conectivo) pero contiene una proporción de hueso
suave o blando;
• La fracción de hueso blando contiene una proporción de
hueso duro y de nervio.
• La fracción de nervio contiene una proporción de hueso
blando pero una cantidad despreciable de hueso duro. 3

La separación de estas fracciones puede efectuarse en estado húmedo

pero es más fácilmente usarse después del desengrasado de los huesos y el
secado. Diferencias en la gravedad especifica de los tres componentes son
utilizadas en su separación sobre una malla vibratoria inclinada. Una mejor
separación puede lograrse con un segundo tamizado. 3

1.2.3.5 Desmineralización

La fase inorgánica del hueso está compuesta principalmente de fosfato

de calcio, junto con iones carbonato, aunque todavía no está claro si el mayor
componente es hidroxiapatita, fosfato tribasico de calcio hidratado,
constituyentes menores, en total aproximadamente 2% de materia inorgánica,
incluyen cloruros y fluoruros de magnesio, sodio y potasio, junto con elementos
traza a niveles inferiores a 100 ppm. 3

11
La desmineralización del hueso desengrasado es necesaria para la liberación
del colágeno antes de que este pueda ser acondicionado y extraído como
gelatina, esto se logra por tratamiento con ácido clorhídrico en flujo a
contracorriente, la principal reacción que toma lugar puede ser considerada la
disolución del fosfato tricalcico para formar la sal monocalcica:

Ca3( PO4)2 + 4HCl
Ca(H2PO4)2 + 2CaCl2

La concentración de ácido y el tiempo del tratamiento varían de acuerdo

con el tipo de hueso y su tamaño. Concentraciones excesivas de ácido o
tiempos de tratamiento prolongado pueden resultar en perdida de rendimiento y
calidad de gelatina por hidrólisis del colágeno y por tanto, en la practica, la
desmineralización completa no se intenta. 3

El control de la temperatura también es importante, ya que se genera

calor en la reacción y la temperatura acelera la velocidad de hidrólisis del
colágeno. Es usual emplear plantas de refrigeración durante los meses de
verano en climas templado, para mantener una temperatura de
3
desmineralización de 10-15 ° C.

En general, 4-5% de ácido clorhídrico es usado, con tiempos de

tratamiento de aproximadamente 4-6 días. GME ( 1999 ) especifica un periodo
mínimo de 48 hrs. Y no menos de 4% de ácido clorhídrico

(pH < 1.5) para la etapa final de desmineralización de huesos. El hueso

desmineralizado, oseína, normalmente muestra un contenido residual de
cenizas del 1-2%.3

12
 1.2.3.6 Piel

A las piezas normalmente se les da un lavado superficial para remover

cualquier contaminación de la superficie y se alimentan entonces a un cortador
con objeto de reducir el material a un tamaño conveniente, que permita al
material ser bombeado o impulsado con agua. 3

En el caso de piel seca, la cual es un material extremadamente duro, se

le da un tratamiento cáustico débil para ablandarlo antes de cortarlo, si la piel va
a ser extraída con ácido sin tratamiento alcalino convencional se le debe dar un
lavado intensivo y algunas veces un pretratamiento corto en solución cáustica
diluida conteniendo peroxido de hidrógeno antes de la neutralización y el lavado
con agua, estas operaciones normalmente se llevan acabo en lavadoras de
paletas que aseguran el movimiento efectivo entre las piezas de piel y la
solución. 3

1.2.3.7 Piel de cerdo

Cuando la piel de cerdo se recibe congelada, el único pretratamiento

necesario es descongelar el material, cortarlo y lavarlo, a pesar de su elevado
contenido de grasa no se intenta remover la grasa en esta etapa por que es más
conveniente separarla durante la subsiguiente extracción ácida de la gelatina.
Cualquier pretratamiento alcalino debe evitarse para prevenir la posibilidad de
formación de jabones. 3

13
 1.2.3.8 Acondicionamiento del colágeno
1.2.3.8.1 Proceso Alcalino

La función del proceso alcalino es “acondicionar” al colágeno de forma tal

que gelatina con las propiedades físicas deseadas se obtiene con un buen
rendimiento con la subsiguiente extracción a temperatura moderada y pH casi
neutro, quizá la función más importante de la alcalinización es la destrucción de
enlaces cruzados, enlaces lábiles casi con certeza existen en las regiones no
helicoidales en donde ocurre el entre cruzamiento, pero no todos los enlaces
cruzados son destruidos, como se evidencia por la existencia de cadenas de
gelatina de elevado peso molecular. 3
Remojar el colágeno en ácido ( por ejemplo 9% HCl ) antes de la
alcalinización reduce significativamente el periodo de alcalinización, la cual se
lleva acabo en tanques donde el colágeno es remojado en suspensiones de cal
( concentración 2-5%) por periodos de 60-120 días, temperaturas de 14-18 ° C
3
son usadas y un pH de aproximadamente 12.5
Una vez que se completa el tratamiento alcalino, se efectúa el retiro del
álcali lavando con agua en una lavadora de paletas por aproximadamente 24
hrs, preferentemente después de que el álcali sólido superficial ha sido removido
mecánicamente con agua, es entonces necesario neutralizar la materia prima la
cual en esta etapa generalmente se encuentra a pH 9-10 con ácido, los que
más común se usan son el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, el pH final de
stock de colágeno normalmente se requiere se encuentre en el rango de pH 5.0-
6.5. 3

14
 1.2.3.8.2 Proceso ácido

Una alternativa al proceso de alcalinización es la de acidificar el colágeno

para su subsiguiente extracción a pH bajo, esto es suficientemente simple para
llevar al colágeno al pH de equilibrio requerido, debido a que esto normalmente
se logra en 24 hrs, el acondicionamiento ácido, ofrece la ventaja de tiempo de
proceso mucho más corto en comparación con el proceso alcalino. 3
Sin embargo, si se pretende obtener rendimiento y calidad razonables, el
proceso ácido está generalmente restringido a oseína de hueso blando, tejido
conjuntivo, piel de cerdo, ternera y pescado. 3

1.2.4 Extracción y purificación de gelatina

Las condiciones de pH y temperatura son, en mayor grado, dictadas por

la naturaleza de la materia prima y del pretratamiento que han recibido, pero la
extracción normalmente toma lugar bajo condiciones ácidas o neutras y a la
temperatura mínima necesaria para dar una velocidad de extracción razonable y
una elevado rendimiento de gelatina.

Para una materia prima determinada, la velocidad de extracción es mayor bajo

condiciones ácidas, pero al mismo tiempo, la degradación térmica de la gelatina
es considerablemente más rápida que a pH neutro. 3

1.2.4.1 Extracción ácida

Para materiales que no han recibido pretratamiento alcalino sino

simplemente acondicionamiento ácido, es necesario extraer a pH ácido para
obtener velocidades de extracción razonables y buenos rendimientos sin recurrir
a temperaturas muy elevadas. 3

15
 El material es cargado en el equipo de extracción construido de acero
inoxidable resistente al ácido, el cual posee fondo falso cubierto con malla de
acero inoxidable a través de la cual el “jugo” puede drenar, el equipo esta
acondicionado con tapas, y recubierto para reducir la perdida de calor y cuenta
con equipo de calentamiento adecuado. 3
El procedimiento general es cargar el material, permitir que drene, cubrirlo
con agua caliente y calentar entonces mediante un calentador interno o a través
de un intercambiador de calor externo hasta que la temperatura requerida se
alcanza, cuando la concentración de gelatina alcanza 4-10% el ¨jugo¨ es
drenado y corridas adicionales se hacen de manera similar, usando
progresivamente altas temperaturas. 3

1.2.4.2 Extracción Neutra

El stock de colágeno alcalinizado normalmente se extrae a pH neutro o

ligeramente ácido, el pH de extracción puede variar de 5.0-8.0 pero
comúnmente entre 5.0-6.5, la gelatina es obtenida con una serie de extractos
con una temperatura inicial de 50-60 ° C, incrementando hasta el punto de
ebullición para el extracto final. Concentraciones de 4-10% se logran, la
velocidad de extracción es en función no solo de la temperatura sino de la
naturaleza de la materia prima y del acondicionamiento alcalino.
La primera fracción de la gelatina total se obtiene simplemente de la
ruptura térmica de los enlaces de hidrógeno, los cuales estabilizan la estructura
helicoidal de las regiones bien acondicionadas del colágeno. Esta gelatina es
simplemente ( extraída por fusión ), sin ruptura adicional de enlaces covalentes,
extractos posteriores son obtenidos como consecuencia del rompimiento del
colágeno resultante de la acción acondicionadora del pH y la temperatura. 3

16
 La extracción neutra tiende a producir gelatinas con menores índices de
resistencia del gel que la extracción ácida, altas viscosidades son favorecidas
por la extracción neutra del colágeno que ha sido alcalinizado por un periodo de
tiempo prolongado, conforme la extracción progresa la resistencia del gel de
gelatina disminuye . 3

1.2.4.3 Filtración y Clarificación

El ¨jugo¨ diluido de gelatina proveniente de las extracciones puede

contener partículas de colágeno suspendidas, glóbulos de grasa y proteínas
extrañas, si estas no han sido removidas durante la etapa de
acondicionamiento, una separación preliminar “gruesa” puede efectuarse por
centrifugación, filtración a través de tela, malla de acero o pasando a través de
separadores de sedimento, la forma tradicional de filtrar los jugos de gelatina,
que es probablemente las más efectiva, es utilizando filtros prensa con
membranas de celulosa que han sido previamente esterilizadas con vapor. 3
Ciertos procesos producen ¨jugos¨ que, después de la filtración, aun
poseen pobre claridad debido a proteínas distintas del colágeno que han sido
extraídas de la materia prima, particularmente en las ultimas corridas de
extracción, en tales casos es usualmente posible mejorar la claridad mediante
“clarificación química” en la cual un precipitado se forma in situ, para adsorber
sólidos suspendidos finamente divididos y coloide formadores de turbidez,
precipitantes adecuados no solamente son buenos adsorbentes, sino que
también separan rápidamente bajo gravedad o con centrifugación. Varios
sistemas para la formación de precipitados de sales inorgánicas han sido
usados, estos incluyen fosfato di cálcico, carbonato de calcio e hidróxido de
aluminio, la adición de pequeñas cantidades de sulfato de aluminio durante la
precipitación también puede ayudar a producir un precipitado de separación más
rápida. 3

17
 En general, la clarificación química es aplicada de forma más fácil y
reproducible a jugos de gelatina procesada con ácido, debido a que los jugos de
gelatina procesada con álcali contiene jabones que pueden interferir. 3

1.2.4.4 De ionización

Niveles de ceniza menores al 1% son frecuentemente especificados por

usuarios farmacéuticos de gelatina y en tales casos puede ser necesario
deionizar la gelatina, el jugo de gelatina es normalmente deionizado después de
la filtración y antes de la evaporación, debido a los problemas de manejo de
soluciones viscosas concentradas. Columnas con resinas de intercambio iónico
de lecho mixto son teóricamente más efectivas que las columnas de resina
catiónica y aniónica separadas y ofrecen la ventaja de que el pH no se altera
significativamente, reduciendo así el riesgo de hidrólisis. 3

1.2.5 Concentración

Debido a que la gelatina es susceptible a hidrólisis térmica es necesario

mantener el tiempo y la temperatura de evaporación al mínimo y por tanto, se
aplica vacío, es posible concentrar la solución de gelatina a un nivel final de 20-
25% con una temperatura de ¨jugo¨ por debajo de 55°C en el efecto final. En
particular concentraciones elevadas, para gelatinas de alta viscosidad, pueden
llevar al riesgo de sobrecalentamiento localizado causado por la reducida
velocidad de circulación, debido a que la evaporación es una operación más
barata que el secado, hay un incentivo por reducir el contenido de agua tanto
como sea posible por evaporación. 3

18
 1.2.6 Esterilización

Ya que la adición de conservadores a la gelatina no está permitida (con la

posible excepción de cantidades limitadas de dióxido de azufre) y a que la
gelatina soporta el crecimiento bacteriano, es necesario operar y regular un
programa rígido de esterilización de planta.
El monitoreo de microorganismos se realiza en varias etapas de la
manufactura de la gelatina, desde la extracción hasta el secado, es una práctica
común., el evaporador “flash” es útil en la esterilización de gelatina ya que la
secuencia de tiempo corto y elevada temperatura es efectiva contra bacterias,
en tanto que la degradación de la gelatina es mínima, cuando la esterilización
por calor es requerida sin la necesidad de concentrar la gelatina, el ¨jugo¨ puede
ser ¨flasheado¨ a alta temperatura 140°C, por unos cuantos segundos usando
vapor seguido de expansión en vacío y enfriamiento. El esterilizador se coloca
adecuadamente antes de las operaciones de enfriamiento y secado. GME
especifica un mínimo para las condiciones de esterilización de 138°C por 4
segundos para todas las gelatinas de hueso. 3

1.2.7 Enfriamiento y Secado

Comercialmente, la gelatina seca se obtiene mediante el enfriamiento del

¨jugo¨ concentrado para formar un gel, el cual es entonces secado con aire, la
etapa que determina la velocidad en la remoción de humedad del gel es la
difusión del agua desde el interior del gel a la superficie en donde es evaporada,
si la evaporación es muy rápida, entonces pueden ocurrir la formación de “nata”
o “endurecimiento”.

19
 Para reducir este riesgo, la temperatura del aire se mantiene baja al inicio
y se incrementa lentamente durante el ciclo de secado, el contenido final de
humedad de la gelatina debe estar en el rango de 8-13%, contenidos más bajos
de humedad que este, pueden causar pobre disolución o aún insolubilidad
parcial de la gelatina. 3

1.2.8 Molido, tamizado y mezclado

La gelatina proveniente del secador puede estar en forma de “laminas

rotas”, cubos, trozos o cilindros, dependiendo del método particular de secado,
se podría dar al cliente en esta forma, pero usualmente es molida y clasificada
en rangos específicos de tamaño de partícula mediante tamizado o clasificación
con sistemas de aire. 3
El tamaño de partícula alcanzado por molienda dependerá de la dureza
de la gelatina, la cual es función del grado y contenido de humedad, y
parcialmente del diseño del molino. Un polvo “grueso” resulta de un molino de
cuchillas, mientras que un polvo “fino” resulta del uso de un molino de martillos.
3

Comercialmente grados estándar de gelatina se logran por el mezclado

de lotes individuales de gelatina, que han sido evaluados previamente para
cumplir con estándares físicos, químicos y microbiológicos. 3

20
 1.2.9 El tratamiento preliminar de la gelatina.
1.2.9.1 Proceso ácido.

Para la gelatina tipo A (ácida) se utiliza piel de cerdo el cual a diferencia

de la res, es sacrificado todavía relativamente joven como el tejido de la piel en
esta edad no está muy fuertemente arraigado, no es necesario el tratamiento
preliminar alcalino, basta un día de tratamiento con ácido, para hacer que el
colágeno contenido pueda disolverse en agua tibia, lo que es una condición para
el proceso de extracción. Después del tratamiento con ácido, el excedente de
éste es neutralizado en parte y las sales restantes son extraídas a través de
varios cambios de agua, usando este método se puede procesar también la
oseína y convertirla en gelatina, naturalmente con la adecuada concentración de
ácido y el tiempo correcto de duración de tratamiento. 3

1.2.9.2 Proceso alcalino.

La gelatina tipo B (básica) se produce con oseína tratada preliminarmente

con procesos alcalinos o con recortes de piel de res lavada y cortada, en este
proceso la materia prima es tratada hasta durante 3 meses con hidróxido de
calcio saturado que es renovado varias veces durante este periodo. De esta
forma se disuelven en parte los enlaces en el colágeno, y además son retiradas
las proteínas no colágenas y las sustancias secundarias. 3
En la preparación de gelatina con recortes de piel de res, se puede tratar
la materia prima de forma alternativa en lugar de hidróxido de calcio, con
Hidróxido de Sodio diluido, durante 1 o 2 semanas con el mismo resultado.
Subsiguiente a este proceso, la materia prima tratada es lavada otra vez,
neutralizada con ácidos una y otra vez lavada para remover los residuos de
sales. 3

21
 1.2.10 Propiedades ácidas y básicas

Diversos de los residuos de aminoácidos de la gelatina poseen grupos

ionizables (carboxilo, fenólico, amino, guanidino e imidazol), los cuales están
distribuidos a lo largo de la molécula, los grupos laterales ácidos y básicos junto
con los grupos terminales amino y carboxilo, permiten que la gelatina adopte
una diferente carga neta, la cual puede ser positiva o negativa, dependiendo del
pH de la solución. 3

1.2.11 Resistencia del gel

Como una proteína, la gelatina posee la habilidad única para formar un

gel térmicamente reversible, las transformaciones sol/gel y gel/sol ocurren
fácilmente cuando la temperatura se cambia en un rango comparativamente
pequeño. Para cualquier gelatina dada, la resistencia del gel depende de la
concentración de gelatina, pH, temperatura, y tiempo de maduración. 3
Comercialmente, la resistencia del gel de gelatina se determina mediante
una prueba estándar, pero arbitraria, la prueba de “Bloom”, la cual mide la
fuerza requerida para deprimir la superficie de un gel al 6.67% (w/w), madurado
a 10°C por 16-18 horas en un recipiente estándar, por una distancia de 4 mm
usando un émbolo de fondo plano de 12.7 mm de diámetro. 3
Mientras que la prueba de Bloom es ampliamente aceptada como una
medida de la calidad, las gelatinas son raramente usadas bajo las condiciones
empleadas en la prueba, en la manufactura de cápsulas de gelatina dura, por
ejemplo, el gel de gelatina que cubre los pernos de acero inoxidable, se forma
en cuestión de segundos a partir de una solución aproximadamente al 30%
(w/w) con enfriamiento de aproximadamente 50 a 25 °C. 3

22
1.3 NATURALEZA DEL GEL DE GELATINA

Cuando una solución acuosa de gelatina por arriba de cierta

concentración mínima crítica es enfriada por debajo de 40°C, se forma una
estructura de gel tridimensional, la gelificación es acompañada por cambios en
la rotación óptica, estos cambios han sido interpretados como índices del
reordenamiento parcial de las moléculas de gelatina en la estructura helicoidal
del colágeno. La transformación puede considerarse como un proceso de tres
etapas;
• La primer etapa el re arreglo intramolecular de los segmentos de
cadena ricos en amino ácidos de las cadenas sencillas de las
moléculas de gelatina, de forma tal que sus configuraciones son
similares a aquellas de los mismos segmentos en la estructura del
colágeno. Esto es conocido como el “pliegue del colágeno” y es
responsable del incremento observado en la rotación óptica. 22
• La segunda etapa requiere de la asociación de cadenas separadas
en forma del pliegue de colágeno en estas regiones para formar
una red tridimensional.
Estos puntos de unión de la red formados por la asociación de
dos o tres segmentos ordenados (de dos o más cadenas individuales,
respectivamente) crean los “cristalitos” indicado por los estudios de difracción de
rayos-X en geles de gelatina y están enlazados por las regiones no helicoidales
de las cadenas de gelatina. 3
• La tercera etapa involucra la estabilización de esta estructura por
enlaces de hidrógeno entre cadenas laterales dentro de las
regiones helicoidales, la formación del gel de gelatina puede por
tanto ser considerado como la producción de una red
tridimensional de moléculas de gelatina con agua atrapada en las
mallas. 3

23
 El desarrollo de la rigidez del gel al equilibrio ocurre a través de la
propagación del pliegue de colágeno en las regiones de unión y por la formación
de nuevos, pero menos enlaces estables, resultando en una red “fina” dentro de
una red “gruesa”. 3

3
Figura 1.4 Esquema de la formación de gelatina.

24
 1.3.1 Efecto de temperatura y tiempo

La resistencia de un gel de gelatina se incrementa rápidamente durante

las primeras horas y posteriormente de forma lenta, a cualquier temperatura
dada, no alcanza un valor constante, aunque se ha demostrado que una rigidez
aproximadamente constante puede alanzarse en 5 horas a la temperatura de
maduración del gel si éste se somete previamente a un pre-enfriamiento y es
almacenado a una temperatura mucho más baja. 3
La maduración previa del gel a mayor temperatura que la temperatura
final de maduración resulta en un gel de mayor resistencia que si el gel hubiera
sido enfriado directamente a la temperatura de maduración, estas
observaciones pueden explicarse sobre la base de que un enfriamiento rápido
de la solución de gelatina resulta en un arreglo menos ordenado de las
moléculas de gelatina ya que han sido “congeladas” en la configuración que
existía en el estado de solución. 3
Esto lleva no solo al desarrollo limitado de uniones de la red y es
denominada red “fina” de gel, en contraste el enfriamiento lento lleva a la
formación de una red “gruesa” en la cual enlaces mucho más organizados han
tenido oportunidad de formarse. 3

1.3.2 Efecto del pH

El grado con el cual la resistencia del gel de gelatina es afectada por el

pH varía con el tipo de gelatina (procesada con ácido o alcalina) y también con
las condiciones de gelificación, existe una zona de pH (4.4-9.0), en donde la
rigidez resulta independiente del valor de pH. Se ha observado un aumento en
la rigidez a valores de pH mayores a 9.0. 3

25
 Así mismo se ha observado cambio en la rigidez por debajo de pH 4.0,
las gelatinas procesadas con ácido muestran una reducción más pronunciada
en la rigidez debajo de pH 4.5 que las gelatinas procesadas con álcali. 3

1.3.3 Efecto de aditivos

El efecto de la adición de glicerol sobre la rigidez de la gelatina ha sido

ampliamente estudiado debido a la importancia de los sistemas gelatina-glicerol
en la manufactura de cápsulas blandas y supositorios, la adición de glicerol
incrementa significativamente la rigidez de la gelatina: para geles conteniendo 4-
15% de gelatina y hasta 40% w/w de glicerol una relación general para el
modulo de rigidez ha sido derivada:

G = a + bZ2 + (c + dZ)g

Donde Z es el porcentaje de gelatina, g es el porcentaje de glicerol y a, b,

c y d son constantes cuyos valores dependen del grado de gelatina. 22
Otros alcoholes polihidricos como el sorbitol, azúcares, como la sacarosa
y las maltodexrinas pueden incrementar la resistencia del gel, sin embargo, a
elevados niveles de aditivos y sólidos totales la rigidez puede comenzar a caer
nuevamente. 3
El etanol produce un incremento en la rigidez, cuidando que la
concentración sea lo suficientemente baja para evitar la precipitación de la
gelatina de la solución, la formación de enlaces cruzados con formaldehído
también incrementa la rigidez, la reducción de esta puede ser afectada por la
adición de electrolitos (por ejemplo, cloruro de sodio).
Compuestos que destruyen enlaces de hidrógeno, como la urea, fenol,
nitrato de amonio, bromuro de litio e isotiocianato de potasio a elevada
concentración, pueden suprimir completamente la gelificación. 3

26
 El aditivo más importante para cápsulas suaves es el glicerol, el cual
exhibe interacciones moleculares fuertes con la gelatina, cuando se adiciona
como plastificante a niveles bajos (de hasta 10% w/w sobre la gelatina), reduce
la afinidad de la gelatina por la humedad, la cantidad de agua absorbida por una
mezcla de gelatina y glicerol es menor a la absorbida a la misma HR por los dos
materiales separadamente, este efecto ha sido atribuido al bloqueo parcial o
total de los grupos hidrofílicos de la gelatina por las moléculas de glicerol. 3
La inclusión de glicerol en películas secadas en caliente transformará a
la gelatina de un material comparativamente frágil, rígido a una goma altamente
extensible. 3
Las propiedades elásticas de películas delgadas formadas con mezclas
de gelatina-glicerol-agua usadas en la manufactura de cápsulas blandas,
determinaciones muestran una disminución en la elasticidad con el incremento
en el tiempo de envejecimiento hasta las 48 horas. 3

1.3.4 Viscosidad

Comercialmente la viscosidad de la gelatina se mide de rutina con una

concentración del 6.67% (w/w) y a una temperatura de 60°C, para gelatina
usada en la manufactura de cápsulas de gelatina dura, las determinaciones
frecuentemente se realizan a 12.5% (w/w). 3

1.3.5 Degradación de la gelatina

La gelatina en solución es susceptible de hidrólisis térmica o enzimática,

resultando en la reducción en el peso molecular promedio y cambio en varias de
sus propiedades útiles, el grado de hidrólisis térmica es función de la
temperatura, tiempo y pH, es mínima a pH cercano al neutro.

27
 La resistencia del gel, viscosidad y peso molecular promedio han sido
utilizados para monitorear la hidrólisis; las gelatinas procesadas con ácido son
más resistentes al ácido y más susceptibles a hidrólisis alcalina que las
gelatinas procesadas con álcali. Una implicación práctica de la susceptibilidad
de la gelatina a degradación térmica es que las soluciones de gelatina no
pueden esterilizarse en autoclave sin sufrir deterioro en sus propiedades físicas.
3

Temperaturas de disolución de 55-70° C pueden usarse de forma segura

para gelatinas que tienen valores de pH en el rango comercial normal de 5.0-
6.5, y las soluciones pueden mantenerse a 45-60° C por varias horas sin cambio
significativo en sus características físicas, asegurándose de que el pH se
mantiene en este rango. A temperaturas de aproximadamente 40° C la
velocidad de hidrólisis térmica es despreciable, pero la velocidad de
degradación bacteriana o enzimática se incrementa cuando existe
3
contaminación por bacterias viables o enzimas.

La gelatina en solución tiene una configuración al azar;

consecuentemente segmentos de la gelatina (péptidos) pueden tomar la
configuración de centros activos de enzimas con el resultado de que la gelatina
es susceptible a un rango de enzimas proteolíticas. Hidrólisis de gelatina usando
papaína, pepsina, quimo tripsina, tripsina y enzimas bacterianas comerciales
han sido estudiadas. 3
Es usual para especificaciones de gelatinas para cápsulas duras incluir
una prueba para “velocidad de degradación”, ya que la estabilidad de la
viscosidad de solución en un rango de 45-60° C durante un número de horas es
una característica importante. 3
Es posible distinguir entre la acción de enzimas y bacterias
midiendo las velocidades de degradación a 40° C en ausencia y presencia
de conservadores (antimicrobianos). 3

28
 1.3.6 Punto de fusión de geles de gelatina

La capacidad de los geles de gelatina para fundir a la temperatura

corporal obviamente es significativa para cápsulas duras y blandas, el punto de
fusión depende de diversos factores, incluyendo la concentración, peso
molecular, historia térmica y aditivos. 3
En la práctica, interesa saber el punto de fusión las películas de gelatina
en agua o solución acuosa y en esta situación, el llamado “punto de fusión” es la
temperatura de disolución del gel en agua. 3

1.4 PROPIEDADES DE PELÍCULAS SECADAS EN FRÍO

Las propiedades de estas películas son de importancia en la producción

de cápsulas duras, están relacionadas al contenido de humedad y pueden verse
afectadas por pH, aditivos y Humedad Relativa. 3

1.4.1 Efecto del contenido de humedad

La gelatina con muy bajo contenido de humedad (menor al 5%) es muy

frágil para la mayoría de los propósitos prácticos.
Datos de literatura para el contenido de humedad de equilibrio de gelatina
a 44% HR y 25°C. 3

1.4.2 Efecto de la exposición a HR elevadas

La solubilidad acuosa de las cápsulas de gelatina y de tabletas

recubiertas con gelatina, puede cambiar progresivamente con el tiempo en
climas tropicales, donde condiciones de temperatura elevada y más
particularmente elevada HR prevalecen.

29
 Se ha reportado que la gelatina se puede volver insoluble bajo
condiciones moderadas, la gelatina calentada a 45 ° C y elevada HR por cinco
días pierde parte de su capacidad para hinchar en agua y tiene un incremento
en el punto de fusión. 3
El cambio en las propiedades de la película de gelatina a HR elevadas ha
sido explicado, asumiendo que suficiente agua es absorbida por la película para
permitir a los enlaces más débiles involucrados en la gelificación reformarse
para producir cristalitos de mayor resistencia y estabilidad. El hecho de que el
máximo incremento ocurre a 85% de HR más que a 100% se debe a que una
absorción excesiva de humedad al nivel superior incrementa la separación entre
las moléculas y hace más difícil la reformación de enlaces. 3

1.4.3 Interacciones Químicas en Soluciones de Gelatina

La molécula de gelatina posee un cierto número de grupos laterales

capaces de reaccionar químicamente con una variedad de sustancias
modificadoras (aditivos), produciendo derivados con sus propiedades físicas y
químicas particulares, sin embargo aparte de estos “verdaderos derivados” que
involucran la formación de enlaces covalentes, la gelatina es anfolítica y es
capaz de interaccionar iónicamente con moléculas de carga opuesta. 3
Además de estas reacciones de la molécula de gelatina, impurezas
químicas presentes naturalmente en la gelatina pueden ser responsables de los
cambios químicos en sistemas farmacéuticos que contienen gelatina. Como
ejemplo, las paredes de cápsulas gelatina blanda con un elevado contenido de
hierro se pueden tornar negras en cápsulas conteniendo ácido ascórbico. 3

30
 1.4.4. Reactividad de la molécula de gelatina

Los grupos reactivos de las cadenas laterales de la gelatina consisten de

grupos amino, carboxilo e hidroxilo, de los cuales los grupos amino son los más
sensibles a modificación química y los grupos hidroxilo los menos, sustancias
que son capaces de reaccionar con dos grupos amino pueden formar enlaces
cruzados provocando un incremento en la viscosidad de la solución y
aumentando la temperatura de fusión del gel hasta un punto donde la gelatina
eventualmente se vuelve insoluble. 3

1.4.5 Interacciones con colorantes

Las interacciones con colorantes FD&C (se refiere a colorantes

aprobados para su uso en alimentos, medicamentos y cosméticos), con
gelatinas procesadas con ácido y álcali han sido examinadas midiendo cambios
en el espectro visible. En solución todos los colorantes interaccionaron con
gelatina procesada con ácido principalmente a través de enlaces electrostáticos,
aunque la eritrosina que muestra la mayor interacción también mostró la
formación de enlaces de hidrógeno, enlaces hidrofóbicos y evidencia de
3
interacción irreversible.
La gelatina procesada con álcali no tuvo efecto sobre el espectro de
colorantes hasta las condiciones muy ácidas ( pH 1) cuando la gelatina posee
carga positiva neta suficientemente alta. 3
En el estado de película “seca” la interacción fue examinada en la región
visible e infrarroja, la eritrosina y un color violeta “wool Violet 5BN” mostraron los
mayores efectos, los colorantes con mayores cambios en la actividad espectral
tuvieron las menores velocidades de liberación a partir de películas de gelatina
durante la disolución en fluido gástrico o intestinal simulados. 3

31
 Ha sido reportado que gelatinas procesadas con álcali incrementa la
velocidad de decoloración del índigo carmín a 60° C, aunque podría existir una
contribución de impurezas inorgánicas presentes en la gelatina. 3
A una concentración de 0.02% w/w, el índigo carmín, la tartrazina y el
amaranto reducen la formación de estructura del gel en geles de gelatina al 3%
y 6%.3
La compatibilidad del amaranto, amarillo FCF y el índigo carmín con la
gelatina está influenciada por el contenido de dióxido de azufre de la gelatina, la
cual debe contener menos de 60 ppm cuando se utilizan estos colorantes. 3

1.5 MÉTODOS OFICIALES

Los métodos oficiales, especifican los parámetros físicos-químicos que

deben cumplir para la aprobación de la gelatina, son rendidos en estándar
Británico 757 (1975) y los métodos para la aprobación microbiológica de la
gelatina se encuentran en el estándar Británico 5349
( 1976). 3
Los métodos actualizados de las pruebas físicas, químicas y
microbiológicas de la gelatina comestible han sido producidos por GME (200),
estos artículos describen las especificaciones detalladas de la farmacopea. Por
ejemplo los limites para las pruebas de metales pesados, arsénico, cadmio,
mercurio, cromo, zinc. 3
Las especificaciones de la farmacopea representan generalmente los
requisitos mínimos, y los fabricantes detallan las especificaciones que requieren
para el análisis de cápsulas, las cápsulas blandas pueden ser evaluadas por la
claridad de solución, concentración del glicerol- agua y las cápsulas blandas
pueden aprobarse con la viscosidad en 30% de concentración a 50º C. 3

32
 Los estándares microbiológicos son con frecuencia requisitos necesarios
para el cliente, por que sus propiedades físicas varían según el contenido de
humedad, viscosidad, nivel de uniformidad de la humedad es 11.50%. 3

1.6. LAS PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE LA GELATINA

Las gelatinas están evaluadas por sus propiedades físicas: resistencia

Bloom, viscosidad y perdida de viscosidad, propiedades químicas asociados con
la pureza, limites de metales pesados, arsénico, ceniza y propiedades
microbiológicos como el conteo total de los organismos presentes y la ausencia
de coliforme y ciertos organismos patogénicos de prueba. Los colorantes están
evaluados por su pureza química y limites por metales pesados, arsénico,
propiedades de los colores. 2

33
 Según la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos Octava Edición
la gelatina para cápsulas blandas es una proteína obtenida ya sea por hidrólisis
parcial ácida (Tipo A) o por hidrólisis parcial alcalina (Tipo B) de colágeno
animal, puede ser una mezcla de los dos tipos. 2
PRUEBA ESPECIFICACIÓN
Láminas traslúcidas, escamas, gránulos o polvo de
color amarillo o ligeramente amarillo ámbar claro. La
DESCRIPCIÓN
gelatina tipo A presenta un punto isoeléctrico a pH
entre 6.3 a 9.2 y de la gelatina tipo B a ph de 4.7 y 5.2
Muy soluble en agua caliente e insoluble en etanol y
éter di etílico, se hincha en agua fría y al calentarla se
SOLUBILIDAD
forma una solución coloidal que al enfriarse forma un
gel de mayor o menor consistencia.
A ) Se forma un precipitado amarillo
ENSAYOS DE IDENTIDAD
B) Se produce turbiedad
PH Entre 3.8 y 7.6
RESIDUOS DE INIGNICION No mas del 2.0%
METALES PESADOS No mas del 50 ppm
PERDIDA DE SECADO No mas del 15.0%
DIÓXIDO DE AZUFRE No mas del 0.15%
ARSÉNICO No mas del 0.8 ppm

La cuenta total de organismos mesofilos aerobios no

LIMITES MICROBIANOS
excede a 1000 UFC/g. Libre de patógenos
2
Tabla 1.2 Pruebas físico-químicas de gelatina farmacéutica.

34
 1.6.1 Formulación y Propiedades Físicas de las Cápsulas Blandas

Las cápsulas blandas son formas de dosificación sólidas de dosis unitaria

consistentes de un relleno líquido o semi-líquido rodeado por una cubierta
externa elástica sellada herméticamente son formadas llenada y sellada, en una
operación continua dependiendo del polímero que forma la cubierta pueden
dividirse en dos categorías cápsulas de gelatina blanda o “softgels” y cápsulas
blandas sin gelatina. La mayoría de las cápsulas blandas están hechas de
gelatina debido a sus propiedades físicas únicas que la hacen un excipiente
ideal para el proceso de matriz rotatoria, las cápsulas blandas basadas en
derivados de plantas y/o alternativas sintéticas sin gelatina han sido patentadas
y unos cuantos productos prototipo han entrado al mercado recientemente. 8

1.6.2 Cápsulas de Gelatina Blanda

Originalmente desarrolladas en el siglo XIX para enmascarar el olor o

sabor desagradable de las sustancias activas, las cápsulas de gelatina blanda
son usadas en muchas aplicaciones para productos farmacéuticos y
nutricionales, aplicaciones cosméticas y aún para productos recreativos como
las “bolas” de pintura. 8
En el campo farmacéutico las cápsulas de gelatina blanda son elegidas
cada vez más por razones estratégicas (extensión de línea), aspectos
tecnológicos (elevada uniformidad de contenido de fármacos de dosis baja),
aspectos de seguridad (se reduce la exposición del operador y ambiente a la
contaminación con compuestos de potencia elevada o citotóxicos) y preferencia
del consumidor (fáciles de tragar).

35
 Las ventajas más interesantes han sido recientemente hechas en el área
de desarrollo de formulaciones líquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina
blanda dirigiéndose a cuestiones de desempeño biofarmacéutico, a saber
aumento en la biodisponibilidad y disminución en la variabilidad plasmática
mejorando las técnicas de solubilidad y aumento de la absorción. 8
El diseño apropiado para una formulación específica de cápsulas de
gelatina blanda requiere de la selección apropiada de la composición de la
cubierta, el relleno y de la optimización de las dos para permitir la eficiente
producción de un producto físicamente estable con las propiedades
biofarmacéuticas deseadas. 8

1.6.3 Composición de la cubierta de la cápsula

La cubierta de una cápsula de gelatina blanda está compuesta de

gelatina, un plastificante o una combinación de plastificantes y agua. En adición
puede contener conservadores, colorantes, opacantes, saborizantes y
edulcorantes, posiblemente azúcares para impartir características masticables a
la cubierta. 8

1.6.4 Plastificantes

Prácticamente solo unos cuantos plastificantes están en uso,

denominados poli alcoholes (polioles) los cuales están aprobados por las
farmacopeas oficiales o por autoridades regulatorias locales. El Glicerol (85% y
98% w/w), grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizante, soluciones
sorbitol/sorbitan y combinaciones de estos son los más usados, en adición
propilen glicol y polietilen glicol de bajo peso molecular (PEG 200) han sido
empleados. 8

36
 El tipo - concentración de plastificante(s) en la cubierta están
relacionados con la composición del relleno, con las posibles interacciones con
el relleno, el tamaño y forma de la cápsula, el uso final del producto y las
condiciones de almacenamiento anticipadas. La relación por peso de
plastificante seco con respecto a la gelatina seca (P/G) determina la resistencia
de la cubierta y usualmente varía entre 0.3 y 1.0, un plastificante ideal debe
interactuar con las moléculas de gelatina en forma tal que reduzca de manera
efectiva la temperatura de transición vítrea (Tg) de la gelatina, sin inhibir la
formación de cristalitos que estabilizan la estructura tridimensional del gel. 8

El glicerol el plastificante más utilizado combina estas ventajas de alta

efectividad plastificante, suficiente compatibilidad y baja volatilidad con la
habilidad de interactuar específicamente con la gelatina permitiendo la
formación de la estructura del gel termo-reversible. Su capacidad plastificante es
el resultado principalmente de interacciones directas con la gelatina y solo
ligeramente de su higroscopicidad permitiendo un efecto humectante indirecto
adicional. 8
Sorbitol por otra parte, es un plastificante indirecto actuando
principalmente como agente humectante con agua siendo el plastificante
efectivo, comparado con el glicerol, su capacidad plastificante directa es mucho
más reducida, como lo indica la menor reducción en la temperatura de transición
vítrea de la gelatina. 8

37
 1.6.5 Otros aditivos

En adición a la gelatina, los plastificantes y agua componentes opcionales

en la cubierta de la cápsula están limitados en su uso, por razones económicas
la adición de ingredientes activos en la cubierta no está recomendada y está
limitada a compuestos baratos en cápsulas masticables. El uso de polímeros
insolubles en agua para impartir características de liberación sostenida a las
cápsulas ha fallado debido a su limitada compatibilidad con la gelatina, las
formulaciones con polímeros solubles entéricos gastro-resistentes se
encuentran en desarrollo. 8

1.6.6 Colorantes y agentes opacantes

Son usados frecuentemente para dar a las cubiertas el color deseado y

un acabado apropiado es decir, para permitir a la cubierta proteger al relleno de
la luz y enmascarar el aspecto desagradable del contenido. 8
Como regla general el color de la cubierta de la cápsula debe ser más
oscuro que el color del relleno, antes de elegir un color debe verificarse que no
se produzca decoloración u obscurecimiento de la cubierta durante el
almacenamiento, como resultado de la reacción entre el colorante y otros
componentes de la cubierta o del relleno. 8
Los colorantes o aditivos de color son compuestos orgánicos o
inorgánicos, pigmentos u otras sustancias coloridas o combinación de dos o
más de ellas, que se mezclan con los alimentos, medicamentos, cosméticos o
se aplican al cuerpo humano. Se obtienen por un proceso de síntesis,
extracción, separación, con o sin cambios intermedios o finales de identidad, su
origen puede ser vegetal, animal o mineral. 2

38
 Algunos colorantes o sus impurezas resultado de su proceso de síntesis u
obtención, causan reacciones adversas leves o moderadas inclusive se han
reportado casos de efectos cancerigenos, por esto se ha considerado actualizar
la lista de colorantes autorizados para su uso en medicamentos, a fin de eliminar
aquellos que pudieran ocasionar riesgos a la salud, con base a la información
científica internacional. 2
La lista de colorantes permitidos que se muestra en el anexo 2 se publica
considera las restricciones para su uso. 2

1.6.7 Composiciones del relleno

Las cápsulas de gelatina blanda han sido usadas para dispensar

compuestos activos que son formulados como líquidos o semi-líquidos,
suspensiones o microemulsiones la formulación del relleno debe cumplir con los
siguientes requerimientos: 8

Optimizar la estabilidad química del compuesto activo

Mejorar la biodisponibilidad del agente activo
Permitir un proceso de llenado seguro y eficiente
Obtener un producto en cápsula físicamente estable

Para la operación de llenado de cápsulas blandas, los factores

tecnológicamente importantes son la temperatura, viscosidad y actividad
superficial del material de relleno y, en el caso de suspensiones, el tamaño de
partícula del fármaco suspendido. 8

39
 Líquidos o combinaciones de líquidos para encapsulación deben poseer
una viscosidad suficiente para dosificarse con precisión mediante bombas de
desplazamiento a una temperatura de 35° C o menor y no deben de formar
“hilos” para permitir el limpio “corte” de la boquilla dosificadora. 8
La especificación de temperatura es necesaria debido a las condiciones
de sellado las cuales se encuentran usualmente en el rango de 37 a 40° C. 8

Debido a ciertas tolerancias del equipo de encapsulación, los sólidos

suspendidos deben tener un tamaño de partícula menor a 200 µm para asegurar
la homogeneidad máxima de la suspensión, además las propiedades
relacionadas con la actividad superficial del relleno sea una solución o una
suspensión no deben interferir con la formación de los sellos. 8
Las formulaciones de relleno para cápsulas de gelatina blanda han
cambiado con el tiempo desde soluciones lipofílicas a soluciones hidrofílicas o
suspensiones y recientemente a sistemas “auto-emulsificables” más complejos. 8
La razón para este desarrollo es que las nuevas entidades químicas
presentan demandas de formulación biofarmacéuticas cada vez mayores. 8

Soluciones lipofílicas básicas o suspensiones han sido las formulaciones

de relleno tradicionales y más frecuentemente usadas en el pasado, aplicadas
exitosamente para formular fármacos oleosos y lipofílicos de bajo punto de
fusión como las vitaminas A, D y E, fármacos con sabor y/u olor desagradable
como las vitaminas del grupo B o extractos herbales, fármacos con estabilidad
crítica, por ejemplo fármacos sensibles a oxígeno y a la luz y fármacos de dosis
baja o de gran potencia. Los vehículos usados con este propósito son líquidos
lipofílicos y semisólidos, así como el uso opcional de surfactantes, los líquidos
lipofílicos son aceites especialmente purificados como el aceite de soya, aceite
de castor etc, y/o triglicéridos de cadena mediana (MCT).

40
 Surfactantes como la lecitina pueden estar presentes para mejorar la
dispersión de las partículas del sólido suspendido, mejorando así la uniformidad
de contenido, los antioxidantes son adicionados usualmente para estabilizar
fármacos sensibles al oxígeno. 8
Además impregnar las partículas de polímero sólido con el fármaco o el
recubrimiento con fármaco antes de suspenderlo en la formulación oleosa, ha
sido reportado como un medio para mejorar la uniformidad de contenido de
fármacos de dosis baja en suspensión o el aumento de estabilidad química de
fármacos sensibles, ejemplos son la vitamina B12 y el retinol. 8
Los rellenos hidrofílicos de cápsulas blandas están basados en los
polietilen glicoles (PEGs), los cuales de bajo peso molecular son usados para
soluciones líquidas siendo el PEG 400 y el PEG 600 los que se usan con mayor
frecuencia. Para la formulación de soluciones semisólidas y suspensiones, los
polietilen glicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con
polietilen glicoles de elevado peso molecular como PEG 4000 y hasta 10 000,
para incrementar la viscosidad. 8
Formulaciones basadas en PEGs son elegidas con frecuencia para lograr
una biodisponibilidad, por ejemplo para mejorar la solubilidad de fármacos con
pobre solubilidad o para dispersar fármacos de dosis baja y/o alta potencia. La
Digoxina, nifedipina, e ibuprofeno son compuestos activos que han sido
formulados exitosamente como soluciones de PEG en cápsulas de gelatina
blanda. 8
Los sistemas lipofílicos “auto-emulsificables” y microemulsiones
concentradas son propuestos adicionales que han ganado interés como
formulaciones de relleno para cápsulas blandas para incrementar la
biodisponibilidad y/o reducir la variabilidad plasmática de fármacos con pobre
solubilidad o fármacos pobremente absorbidos, estos sistemas están
compuestos de un solvente lipofílico y surfactante(s) y el uso opcional de
cosolvente(s) y/o co-surfactante(s) y pueden ejercer efecto solubilizante y

41
aumentar la absorción. En contacto con los fluidos gastrointestinales acuosos,
estas formulaciones producen espontáneamente una emulsión con tamaño de
glóbulo menor a 100 nm, mejorando así la liberación del fármaco. 8

1.7. MANUFACTURA DE CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

1.7.1 Tecnología para la manufactura de Cápsulas Blandas

Las cápsulas blandas son formas de dosificación unitarias consistentes

de una cubierta flexible, y normalmente un contenido líquido o semi-líquido
pueden administrarse por varias rutas aunque la ruta oral es la más común. Las
cápsulas suaves pueden contener hasta 20 ml en volumen (ver Tabla 1.3) y su
forma varía entre redondas y ovaladas para la administración oral, de torpedo a
tubo, cuando se usan como supositorio o contenedor para formulaciones
tópicas. 6

Sin embargo, para la administración por succión, la sustancia activa

también puede estar contenida en la cubierta externa la cual en estos casos es
extremadamente gruesa. 6

42
 Forma Volumen de llenado Aplicación
típico (ml)
Redonda 0.05-6 principalmente Oral 0.15-0.3 ml
(esférica) volúmenes pequeños
Ovaladas 0.05-7 principalmente Oral 0.1-0.5 ml
volúmenes grandes
Oblongas 0.1-20 Oral 0.3-0.8 ml
Con forma de 0.1-20 Rectal
torpedo Vaginal
Con forma de 0.1-30 (principalmente Tópicamente (solo
tubo grandes volúmenes) el contenido)
6
Tabla 1.3 Formas típicas, volúmenes de llenado y aplicaciones de cápsulas blandas

Una de las principales diferencias entre cápsulas duras y blandas se

encuentra en la secuencia de manufactura, las cápsulas blandas son producidas
en una etapa, es decir el contenedor, el relleno se hacen y combinan a la vez en
la misma línea de proceso, mientras que para las cápsulas duras las cubiertas
(cápsulas) son producidas por separado por diferentes fabricantes. 6

43
 1.7.2 Métodos de manufactura
1.7.2.1 Método Globex

Este método difiere de todos los demás métodos en que son o han sido
usados para la manufactura de cápsulas blandas. El proceso se ilustra en la
figura 1.5 6

6
Figura 1.5 Método Globex
El relleno lipofílico y la formulación de la cubierta son almacenados en
contenedores separados, manteniendo ambos “tibios”, es decir en el estado
líquido/solución, el relleno y el material de la cubierta son bombeados a través
de un capilar doble concéntrico con el relleno en el interior. 6

44
 El relleno se bombea en pulsos para dar volúmenes de entre 200 y 600
mg. debido a la acción de pulsación, el material de la cubierta el cual corre
continuamente a través del capilar externo se estrecha después de cada pulso
resultando en la separación de unidades de dosificación individuales. La
formación de las cápsulas depende de la tensión interfacial entre el relleno y el
material de la cubierta, el cual es usualmente hidrofílico y posee una tensión
superficial elevada, en un intento por reducir su tensión superficial se forman
“gotas”, las cuales encierran al relleno normalmente lipofílico, como resultado se
forman cápsulas casi redondas. La punta del doble capilar está inmersa en un
baño de enfriamiento conteniendo un líquido, el cual no es miscible con el
material de la cubierta y se mantiene aproximadamente a 4° C, el baño de
enfriamiento asegura una transformación inmediata sol-gel del material de la
cubierta y por tanto la formación de una película externa firme y robusta. 6
Las cápsulas blandas son colectadas finalmente, lavadas con solventes
orgánicos para remover los residuos de líquido del baño de enfriamiento y
secadas suavemente a una humedad relativa de 20% en túneles de infrarrojo. 6
Una ventaja del método Globex es la producción de cápsulas “sin
costura”, las cuales se encuentran integras y libres de contaminación o aire
atrapado y el riesgo de vaciamiento es mínimo. Para el encapsulado Globex
Mark III una variabilidad máxima en peso de 1.5% es citado por el fabricante
(ITS Machinery Development Ltd, UK), el proceso es menos costoso no hay
desperdicio del material de la cubierta, los costos de mantenimiento son bajos
porque hay muy pocas partes móviles, el proceso puede “correr” por horas sin
atención del personal y los tiempos necesarios para cambiar de producto son
cortos. No hay requerimientos para las instalaciones de producción diferentes a
los que prescriben las GMP (buenas prácticas de fabricación) por ejemplo aún
6
en climas templados no se requiere de acondicionamiento del aire.

45
 Sin embargo las restricciones impuestas por el principio físico de
formación de la “gota”, es decir la forma de la cápsula por fuerza es redonda y
los requerimientos de optimización de la tensión superficial entre la cubierta y el
contenido son considerados frecuentemente las principales desventajas del
proceso. 6
Las velocidades de producción varían con el tamaño de cápsula y el
material de relleno y se encuentran entre 10 000 y 40 000 cápsulas por hora. 6

1.7.2.2 Método de matriz rotatoria

El método de matriz rotatoria fue desarrollado en 1930 por Robert Pauli

Scherer quien fundó la corporación R. P. Scherer en 1933 y transformó la
producción de cápsulas blandas en un proceso comercial que es ampliamente
usado hoy día por las industrias productoras de medicamentos, alimentos y
suplementos nutricionales. 6
Desde que las patentes expiraron otros fabricantes comenzaron a
desarrollar y producir cápsulas blandas (por ejemplo, Banner Pharmacaps Inc.,
Eurocaps, Ltd, Swiss Caps AG. Adicionalmente, Swiss Caps AG) produce
maquinaria para la encapsulación que permiten a las compañías farmacéuticas
producir cápsulas blandas en sus propias instalaciones.
A la fecha ofrecen tres modelos (SGM 1000, 1010 y 2000) los cuales
varían en el tamaño de los rodillos y el número de canastas en las unidades de
secado, el rendimiento se incrementa desde la SGM 1000 hasta la 2000. 6
La compañía también ha modificado el sistema de vaciado para permitir
la producción de cápsulas blandas a partir de materias primas “libres de
gelatina”, las llamadas “VegaGels” están hechas principalmente de almidón de
papa, plastificantes (sorbitol, manitol y glicerol), un agente “anti-caking”
(monoestearato de glicerilo) y agua. 6

46
 Para producir cápsulas blandas mediante el método de matriz rotatoria, el
material de la cubierta se convierte al estado líquido en tanques enchaquetados,
para la gelatina las temperaturas usuales se encuentran entre 60 y 80°C la
disolución de gelatina, el mezclado con plastificantes y otros aditivos se realiza
bajo condiciones de vacío para prevenir la formación de burbujas de aire, el
tanque está conectado a la máquina encapsuladora a través de tubos de
transferencia. 6

6
Figura 1.6 Maquinaria de encapsulación

47
 Dos cajas para difundir situadas a ambos lados de la unidad de
encapsulación por encima de los rodillos o tambores de enfriamiento , son
alimentadas con el material formador de la cubierta desde los tanques, con la
ayuda de un tambor de vaciado que gira en forma paralela a una distancia
controlada con precisión entre las cajas y el tambor de enfriamiento, se forman
“cintas” del material de cubierta (por ejemplo, de gelatina) estas cintas miden
aproximadamente 150 mm de ancho y normalmente 800 µm de espesor, el cual
puede variarse para aplicaciones especiales, por ejemplo si se necesitan
cápsulas especialmente delgadas (cápsulas que pueden abrirse mordiéndolas),
o cápsulas gruesas (Gelsolets), debido al vaciado sobre los tambores de
enfriamiento, el material de la cubierta pasa del estado de sol (solución) al
estado de gel que está caracterizado por una consistencia elástica parecido a la
goma.
En el sistema “VegaGels” las cajas son reemplazadas por un
sistema de extrusión con el objeto de adaptarse a las propiedades de las
mezclas de almidón de papa termoplásticas. 6
Después que las cintas se han formado son levantadas (separadas) de
los tambores de enfriamiento y son lubricadas a cada lado con parafina líquida o
aceite vegetal con la ayuda de rodillos de fieltro, las cintas son entonces guiadas
sobre los rodillos contra-rotatorios conteniendo matrices con bordes filosos . 6
Cada cavidad de matriz tiene el tamaño y forma de la mitad de la cápsula
por ser formada, la temperatura de los rodillos con matrices se mantiene entre
36 y 39°C de forma tal que las cintas se comporten muy elásticas sin fundir. 6

48
 Los rodillos con matrices son presionados de manera conjunta con una
presión definida, como resultado las dos cintas que van pasando pueden
sellarse y cortarse a lo largo de los bordes ligeramente elevados de las matrices.
Inicialmente sólo la parte inferior y los costados de las cápsulas son sellados y
las dos cintas forman estructuras parecidas a “sacos”, estos se llenan a través
de una “cuña” con el material de relleno la cual por sí misma se puede calentar
para asegurar un equilibrio en la temperatura entre las cintas y el relleno
mejorando el sellado. La cantidad de relleno inyectado en cada saco es
controlada por una bomba dosificadora con la precisión típica de sistemas
dosificadores de líquidos, es decir 1-3%, la cantidad de relleno inyectado resulta
en un ensanchamiento de las estructuras con forma de “saco” para acomodar el
volumen de forma tal que no hay espacio para que aire quede atrapado,
conforme las cintas proceden a pasar entre los rodillos con matrices las
cápsulas son ahora completamente selladas y una “junta” o “costura” continua
será formada. 6

49
 La “cuña” está construida de tal forma que el material de relleno es
liberado (depositado) por los costados en la cápsula en formación (Figura 1.7 )
para evitar la contaminación de la cuña superior que podría resultar en el
vaciamiento, las perforaciones en la cuña son bastante estrechas y por tal
motivo las suspensiones por dosificar deben contener solo partículas finas para
evitar el bloqueo. 6

6
Figura 1.7.Describe la Cuña

50
 Después que las cintas formadoras de la cubierta han pasado a través de
los rodillos con matrices las cápsulas son separadas de la matriz remanente, la
cual debido a la película de lubricante no puede reciclarse para volver a formar
cintas. 6
En su lugar la matriz debe ser tratada como desperdicio, las cápsulas
tienen que lavarse con líquidos orgánicos para remover el lubricante de la
superficie exterior, estas son colocadas en canastillas rotatorias y pre-secadas a
temperatura entre 20-30°C hasta que son más o menos estables en forma. 6
Durante esta etapa aproximadamente 50% del contenido de agua de la
cubierta es removida, el secado final toma lugar en túneles de secado a una
humedad relativa del 20% esto puede llevar varios días o aún semanas
dependiendo de la formulación de la cubierta y del relleno.
Una de las mayores ventajas del método de matriz rotatoria es que las
cápsulas producidas pueden tener todo tipo de formas y tamaños, pueden
fabricarse con diferente color para cada mitad. La formación de la cápsula no
está gobernada por el fenómeno de tensión superficial y por tanto no hay
restricciones sobre el relleno excepto la compatibilidad con la cubierta. 6
Además de la prevención de atrapamiento de aire existe la posibilidad de
desgasificar con nitrógeno durante el llenado lo que puede aumentar la vida de
anaquel de medicamentos sensibles al oxígeno, hasta 100 000 cápsulas por
hora pueden producirse. 6
Sin embargo la ventaja en costo ganada con una mayor tasa de
producción puede reducirse debido a la gran cantidad de material de cubierta
desechado y a los tiempos de secado considerablemente largos.6
Existe también el riesgo de vaciamiento a través de juntas o uniones
imperfectas y la maquinaria requiere de mayor mantenimiento, los tiempos
requeridos para mantenimiento y cambio de producto son claramente mayores. 6

51
1.8 CUBIERTA

El proceso que forma la cápsula incluye la gelatina grado farmacéutico,

plastificantes diversos, colorantes certificados, agua purificada y conservadores,
en algunos casos, dichos ingredientes son mezclados en reactores de acero
inoxidable, sometidos al alto vacío y provistos de un sistema de calefacción con
una graduación de 1º C de variación llevando a cabo el proceso de fundición,
6
incorporando los ingredientes que forman la corteza de la cápsula. (Fig 1.8)

6
Figura 1.8 Preparación de la Gelatina

52
1.9 CONTENIDO

El contenido es la mezcla ( fig. 1.9) de activos y excipientes obtenida a

través de un estudio de desarrollo, en donde se realizan pruebas de estabilidad
a diferentes condiciones, posteriormente se lleva a cabo el proceso de
validación para garantizar la integridad y calidad de los fármacos o activos
dando como resultado productos farmacéuticos con eficacia. 6

Figura 1.9 Preparación de Contenido

Figura 1.9 Preparación de Contenido6

6
Figura 1.8 Preparación de la Contenido

53
 1.10 PROCEDIMIENTO DE ENCAPSULADO

Una vez preparadas la corteza y el contenido se unen para ser

procesadas de la siguiente manera:

• El tanque de acero inoxidable (Fig. 1.9) que contiene la masa de

gelatina previamente procesada se alimenta a la máquina
encapsuladora para formar las laminas de espesor controlado
Fig.1.10 y 1.116

6
Figura 1.10 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto a encapsular

54
 6
Fig. 1.11 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto a encapsular

• Una vez formadas las láminas de gelatina se transportan al

sistema de dosificación por medio de una bomba de
desplazamiento positivo que inyecta la cantidad programada de
contenido ( activo y excipientes) y forman la cápsula.

55
Como se muestra en la (Fig 1.12 y 1.13) el sistema de
dosificación. 6

6
Figura 1.12 Partes del sistema de dosificación

56
 4
Figura 1.13 Sistema de dosificación

57
• La cápsula se transfiere a un equipo de secado rotatorio que
elimina la humedad de la corteza para pasar finalmente a los
túneles de secado dentro de los cuales se elimina el resto de la
humedad, quedando listas para pasar a los procesos posteriores
de revisión e inspección de calidad. Fig. 1.14,1.15,1.16 4

Figura 1.14

4
Fig. 1.14 Sistema de encapsulacion

58
 • Durante el proceso se cuentan con controles y se llevan a cabo
diversas evaluaciones analíticas, para contar con las aprobaciones
de calidad establecidas (especificaciones del producto).
Posteriormente las cápsulas pasan al proceso de
acondicionamiento de acuerdo a los requerimientos de cada
cliente. Como lo indica el Fig. 1.174

4
Figura 1.15 Etapa de secado
4
Figura 1.16 Etapa de Inspección

59
 4
Figura 1.17 Proceso de fabricación de las cápsulas blandas

La unidad de volumen para las cápsulas de gelatina blanda se expresa en MÍNIMAS,

que son equivalentes a 0.0616 ml de H2O en condiciones normales. Los diversos
60
tamaños que se elaboran van desde 2 hasta 120 MÍNIMAS, logrando presentarlas en
una gran diversidad de formas.

4
Figura 1.18 Muestras las diferentes formas de cápsulas blandas

61
Tamaños y formas de las cápsulas de gelatina blanda

4
Figura 1.19Cápsulas de forma redonda

4
Figura 1.20 Cápsulas de forma oblonga

62
 REDONDAS CAPACIDAD OBLONGAS CAPACIDAD

DE LA CÁPSULA DE LA CÁPSULA

Medida de la cápsula ml Mínimas Medida de la cápsula ml Mínimas

1 0.062 1.0 3 0.185 3.00

2 1.24 2.00 4 0.246 4.00

3 0.185 3.00 5 0.308 5.00

4 0.246 4.00 6 0.370 6.00

5 0.308 5.00 6A 0.370 6.00

6 0.370 6.00 8 0.493 8.00

7 0.431 7.00 9.5 0.585 9.50

9 0.554 9.00 11 0.678 11.00

15 0.925 15.00 11A 0.752 12.20

20 1.230 20.00 11B 0.672 11.00

28 1.848 30.00 12 0.862 14.00

40 2.526 41.00 16 0.986 16.00

50 3.080 50.00 20 1.232 20.00

90 4.928 80.00 22 1.355 22.00

110 6.16 100.00 24 1.478 24.00

4 4
Tabla 1.4 Tamaño y forma de cápsulas redondas Tabla 1.5 Tamaño y forma de cápsulas oblonga

63
 4
Figura 1.21 Cápsulas de forma ovaldas

4
Figura 1.22 Tamaño y forma de cápsulas de forma tubos

64
 OVALADAS CAPACIDAD TUBOS CAPACIDAD
DE LA CÁPSULA
DE LA CÁPSULA
Medida de la cápsula ml Mínimas
Medida de la cápsula ml Mínimas 5 0.308 5.00
6 0.370 6.00
2 0.142 2.30
8 0.493 8.00
3 0.185 3.00
17.5 1.047 17.00
4 0.246 4.00 30 1.971 32.00
30A 1.971 32.00
4A 0.246 4.00
30B 1.971 32.00
5 0.308 5.00
35 2.156 35.00
6 0.370 6.00 45 2.772 45.00
55 3.388 55.00
7.5 0.462 7.50
60 3.696 60.00
8.5 0.524 8.50
65 4.004 65.00
10 0.616 10.00 90 5.540 90.00
4
12 0.739 12.00 Tabla 1.7 Tamaño y forma de cápsulas de forma tubos

16 0.986 16.00

20 1.232 20.00

30 1.848 30.00

40 2.464 40.00

60 3.696 60.00

65 4.030 65.00

80 4.928 80.00

85 5.236 85.00

110 6.776 110.00

4
Tabla 1.6 Tamaño y forma de cápsulas ovaladas

65
 4
Figura 1.23 Cápsulas de forma especial y supositorios

66
 SUPOSITORIOS CAPACIDAD
DE LA CÁPSULA

Medida de la cápsula ml Mínimas

6 0.370 6.00
10 0.620 10.00
17 1.232 20.00
17A 1.050 20.00
40 2.428 40.00
80 4.928 80.00
4
Tabla 1.8 Tamaño y forma de supositorios

FORMAS CAPACIDAD
ESPECIALES DE LA CÁPSULA

Medida de la cápsula ml Mínimas

4 0.246 4.00
6 0.370 6.00
30 1.848 30.00
30A 1.848 30.00
40 1.848 30.00
58 2.156 58.00
80 4.620 75.00
4
Tabla 1.9 Tamaño y forma de cápsulas especiales

67
 4
Figura 1.24 Cápsulas de forma Twist-off y especiales

68
 TWIST-OFF CAPACIDAD
DE LA CÁPSULA

Medida de la cápsula ml Mínimas

5
0.308 5.00
6
0.380 6.00
8
0.493 8.00
8A
0.493 8.00
20
1.23 20.00
120
7.00 120.00

4
Tabla 1.10 Tamaño y forma de cápsulas Twist-off

FORMAS CAPACIDAD
ESPECIALES DE LA CÁPSULA

Medida de la cápsula ml Mínimas

40 2.40 40.00
40 2.40 40.00
75 4.60 75.00

4
Tabla 1.11 Tamaño y forma de cápsulas especiales

69
CAPITULO II ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

2.1 Estabilidad Farmacéutica

Estabilidad: Es la capacidad de un fármaco o medicamento de permanecer

dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene
durante su período de vida útil. 5

2.2 Pruebas de Estabilidad

Las pruebas que se efectúan en un fármaco ó en un medicamento por un tiempo
determinado, bajo la influencia de la temperatura, humedad ó luz, en el envase que lo
contiene. 5
El objetivo de los estudios de estabilidad es proporcionar evidencia
documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el
tiempo bajo la influencia de factores ambientales como temperatura, humedad o
luz. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento,
periodos de reanálisis y vida útil. 5
Hoy en día el estudio y la determinación de la estabilidad de los
medicamentos se ha convertido en una necesidad de la industria farmacéutica
moderna, a fin de poder garantizar la venta de los productos en el mercado con
una vida útil adecuada que les permita permanecer en la red de distribución con
la potencia requerida. 5
El hecho de que un fármaco sea inocuo no significa que sus productos de
degradación también lo sean. Por ello es necesario conocer si durante el proceso de
envejecimiento del medicamento aparecen o no productos tóxicos de descomposición
que pudieran afectar la salud del paciente que lo reciba. 5
Igualmente se exige de forma regulatoria que los medicamentos cumplan con las
condiciones de identidad, efectividad, potencia, pureza e inocuidad durante el período en
que se encuentran en el mercado y hasta el momento de ser usados.

23
 Esto es debido a que el medicamento puede sufrir modificaciones o
descomposición con el tiempo y tener como resultado una pérdida en la actividad
biológica o terapéutica, en su aceptación o aumentar la posibilidad de producir efectos
adversos. 5
Ante ello se justifica una evaluación de la estabilidad de cada forma farmacéutica
que esté a la venta a fin de asegurar la identidad, efectividad, potencia, inocuidad y
pureza del medicamento hasta el momento de uso.
El periodo de caducidad es el tiempo durante el cual un medicamento contenido
en su envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su
etiqueta, permanece dentro de especificaciones establecidas. 5
Por otro lado la fecha de expiración, fecha de vencimiento o fecha de caducidad
es la fecha que se indica en el material de envase primario y/o secundario y que
determina el fin del período de vida útil del medicamento, se calcula a partir de la fecha
de fabricación y se toma en cuenta el período de caducidad. 9

2.3 Condicionantes de la estabilidad

Las causas que condicionan la estabilidad de los medicamentos son de dos tipos:

• Labilidad propia de las sustancias activas y de los excipientes o

coadyuvantes, que viene condicionada en último término por su estructura
y propiedades químicas y fisicoquímicas.
• Factores externos; como temperatura, humedad, aire y luz, que inducen o
aceleran reacciones que devalúan la calidad o la actividad del
medicamento. 9
 Factores ambientales como el calor, humedad, luz, oxígeno y otras
condiciones físicas (por ejemplo, vibraciones o congelación), dichos
factores pueden desencadenar reacciones de degradación, que según el
agente atacante, se pueden clasificar como: solvólisis (agua u otros
solventes), oxidación (oxígeno), fotólisis (luz), pirolisis (calor), etc.
Factores relacionados con el producto tales como las propiedades
químicas y físicas del fármaco, de los elementos auxiliares (como
excipientes) utilizados (por ejemplo la presencia de ciertas impurezas, la
forma particular polimórfica o cristalina, el tamaño de las partículas y la
posible presencia de agua o de otro solvente); la forma farmacéutica y su
composición, el proceso de fabricación utilizado (inclusive condiciones
ambientales y procesos tecnológicos), la naturaleza del contenedor o de
los envases con los que el producto puede entrar en contacto directo o que
de cualquier otra forma puede influir sobre la estabilidad.
Tabla 2.1 Los factores que influyen en la intensidad y velocidad de deterioro de un producto
9
farmacéuticos.

En cuanto a las características del fármaco, se considera que la higroscopicidad

de los materiales es una característica que en algunos productos da pésimos resultados,
pues al atraer la humedad afecta la estabilidad de los productos. 9
Respecto al pH la velocidad de degradación de muchos fármacos está
estrechamente ligada al pH y quizá sea el factor más importante a tener en cuenta para
asegurar su máxima estabilidad, determinados fármacos pueden ser estables a un pH
dado, pero en contacto con otros valores de pH pueden descomponerse. 9

En cuanto a la naturaleza del contenedor o envase la finalidad del envase es

proteger eficazmente el contenido farmacéutico de los factores degradantes externos e
indirectamente también de los internos.

En los casos en que se liberan componentes volátiles, que aceleran o catalizan la

degradación, un envase que permita su eliminación será más eficaz para prolongar la
estabilidad del producto que un recipiente hermético. 9
 El envase así como también el proceso de envasado condicionan la estabilidad y,
en consecuencia los estudios al respecto deben hacerse con el producto envasado en el
mismo recipiente y con el mismo procedimiento de envase que será usado en escala
industrial. 9

Tomando en cuenta los factores que afectan la estabilidad de un producto, ésta

puede clasificarse de la manera siguiente:

• Estabilidad física: el conocimiento de la estabilidad física de una fórmula es muy

importante por tres razones primordiales:
Un producto farmacéutico tiene que tener un aspecto agradable, elegante y
profesional todo el tiempo que permanezca en los estantes, toda alteración del
aspecto físico, como pérdida del color o turbidez, puede hacer que el paciente o el
consumidor pierdan su confianza en el producto. 9
Como algunos productos se expenden en recipientes de dosis múltiples, hay que
asegurar la uniformidad del contenido de componente activo en función del
tiempo. 9
• Estabilidad química: la estabilidad química es generalmente la más estudiada y
consiste en la determinación a través del tiempo, del mantenimiento de la
integridad química de un medicamento, así como su potencia establecida en la
etiqueta durante el tiempo de vencimiento señalado empleando para ello métodos
de análisis químico-físicos específicos. 9

• Estabilidad microbiológica: debido a la presencia constante de microorganismos

(bacterias, hongos) los preparados farmacéuticos pueden ser contaminados a
través del aire, por los fármacos y excipientes así como por los equipos que en su
preparación se utilicen. 9
La estabilidad microbiológica estudia si la esterilidad o resistencia al crecimiento
microbiano establecida en la formulación es efectiva durante el período de vigencia
señalado, puede incluir la determinación de la potencia de los antibióticos a fin de
comprobar su caducidad. 9
 • Estabilidad biológica: están relacionada principalmente con aquellos productos de
fuerte actividad biológica, tales como enzimas, hormonas, etc. Puede también
relacionarse con la estabilidad química en el estudio de la toxicidad de
determinados productos de descomposición a fin de establecer límites adecuados
para los mismos. 9

2.4 Tipos de Estudios de Estabilidad

 2.4.1 Estudios de Estabilidad Acelerada

Estudios diseñados bajo

condiciones exageradas de
almacenamiento controladas para
evaluar las características físicas,
químicas, biológicas ó microbiológicas
del fármaco ó del medicamento durante
el período de reanálisis ó de caducidad
respectivamente. 5

Figura 2.1 Cámara Climática para estudios de

estabilidad

2.4.2 Estudios de Estabilidad a largo plazo

Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las

características físicas, químicas, biológicas ó microbiológicas del fármaco ó del
medicamento durante el período de reanálisis ó de caducidad respectivamente. 5
2.5 Programa anual de estabilidades

Estudios diseñados para verificar la estabilidad del fármaco ó del medicamento a partir
de lotes de producción, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo. 5

2.6 Zona climática

Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen

anualmente. 5

México: Zona climática II

Zona Condición de
Climática almacenamiento
I Temperatura 21°C/45%HR
moderada
II Mediterránea, 25°C/60%HR
subtropical

III Caliente y 30°C/35%HR

Seco

IV Caliente y 30°C/70%HR
húmedo
5
Tabla 2.2 Zonas climáticas.

2.7 Pruebas para sólidos


Apariencia

Color

Olor*

Ensayo

pH (cuando el contenido es líquido)

Desintegración

Disolución*

Humedad*

Análisis microbiológico (al inicio y término del estudio)

Productos de degradación (métodos validados)

5
*Cuando apliqueTabla 2.3 Pruebas para cápsulas Temperatura: + 2°C Humedad: + 5% HR
Tipo de estudio Condiciones de Periodo Frecuencia de
almacenamiento mínimo análisis
Estabilidad 40°°C//75% HR 3 meses 0,1 y 3 meses
acelerada
Estabilidad 30°°C//75% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Intermedia
Estabilidad a 25°°C /75%HR 12 meses 0,3, 6, 9 y 12
largo plazo O meses
30°°C 65%HR

5
Tabla 2.4 Condiciones de estabilidad para someter un registro

2.8 Estudios de estabilidad para someter un registro

Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerado(*) y los datos de la
estabilidad a largo plazo disponible al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro.
(*) Si ocurren cambios significativos en el estudio de estabilidad acelerada se lleva a
cabo el estudio de la condición intermedia. 5

2.8.1 Obtención de un Registro

Si los estudios de estabilidad presentados para la obtención del registro son
satisfactorios, se otorgará una vida útil tentativa de 2 años.52.9 Estabilidad a largo
plazo
Si los lotes sometidos al registro fueron lotes piloto; después de otorgado este registro,
los 3 primeros lotes de producción deberán someterse a estabilidad a largo plazo. 5

–Análisis:
Cada 3 meses al primer año
Cada 6 meses al segundo año
Después anualmente hasta un máximo de 5 años.
5
Tabla 2.5 Estabilidad a largo plazo

2.9.1 Programa anual de estabilidades

Someter un lote de cada concentración en cada sistema contenedor-cierre
aprobado bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo en todos los años que se
fabrique. 5
Los datos obtenidos de los estudios a largo plazo o del programa anual de
estabilidades pueden utilizarse para solicitar modificación de la vida útil. 5
 El protocolo de estabilidad lleva los siguientes datos detallados del producto

• Descripción del sistema contenedor-cierre

• Tipo de estudios a realizar

• Condiciones de estudio

• Frecuencia de ensayo

• Tipo, tamaño y número de lotes.

• Especificaciones de estabilidad

• Referencia de los métodos analíticos.

• (Nombre forma farmacéutica, presentación y concentración)

5
Tabla 2.6 Protocolo de Estabilidad
 1.10 Reporte de Estabilidad
El reporte de estabilidad lleva los siguientes datos del producto

• Descripción del sistema contenedor-cierre

• Tipo, tamaño y número de lotes.

• Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento.

• Cromatogramas o espectrogramas

• Conclusiones

• Propuesta del período de caducidad

• (Nombre forma farmacéutica, presentación y concentración)

5
Tabla 2.7 Reporte de estabilidad

El 1 de 1998 entra en vigor, en la Unión Europea, Japón, Estados Unidos, la

directriz principal (1) ICH Q1A , elaborada por el Comité Internacional de Armonización,
relativa a los procedimientos de los estudios de estabilidad de nuevos principios activo y
medicamentos. Este documento unifica los requerimientos mínimos de datos sobre
estabilidad exigidos para el registro para la comercialización de nuevos principios activos
y medicamentos, por las autoridades de la Unión Europea, Estados Unidos y Japón.
A esta primera directriz han seguido otras quince, también relacionadas con los
requisitos de los estudios de estabilidad de medicamentos de uso humano. 11-12
Todos estos documentos elaborados por ICH fueron concebidos para su
aplicación en estas tres áreas de comercialización (la Unión Europea, Estados Unidos y
Japón), pero en la practica han sido adoptados por la autoridades reguladoras en
terceros países, en muchos casos en vías de desarrollo, para las que estos documentos
suponen una reglamentación contrastada y revisada por expertos de numerosos países
que garantizan la calidad del producto, cuya comercialización autoricen.
 Evidentemente, al exigir el mismo protocolo para los estudios de estabilidad, el
país que adopta la normativa ICH a de pertenecer a una de las zonas climáticas (la zona
I y II) para las que fueron desarrollados estos documentos, ya que la estabilidad de los
medicamentos claramente depende de las condiciones de conservación de los mismos,
que varían en función de la zona climática. 11-12
Este interés de terceros países por la normativa elaborada ha llevado
recientemente al ICH a publicar un nuevo documento ICH Q1F (2), donde se definen las
condiciones de almacenamiento de las muestras en los estudios de estabilidad cuando
se pretende comercializar en cualquiera de las otras dos zonas climática ( II y IV) y
donde, además, se proponen una únicas condiciones de almacenamiento de las
muestras para los estudios de estabilidad que permitieran la comercialización, con
garantías, de un medicamento en cualquier región de mundo. 11-12
El ICH propone como condiciones de almacenamiento generales de las muestras,
cuando se necesita la comercialización en las zonas climáticas III y IV, 30º C y 65% HR.
De esta forma, si se desea comercializar un principio activo o un medicamento en el
ámbito mundial, el estudio a largo plazo a 30º C y 65% HR resultaría una alternativa al
estudio a 25º C y 60% HR definido únicamente para las zonas I y II, ya que no seria
necesario. 11-12

En el documento del ICH se indica que en aquellos casos en los que no se pueda
demostrar que un producto que es estable cuando se almacena 30º C y 65% HR, puede
ser apropiado proponer un período de valides menor, sustituir el envase primario por uno
que garantice la protección del contenido frente a los agentes medioambientales, o
incluir una leyenda en el etiquetado que advierta sobre las precauciones a tomar para su
conservación. 11-12

Para garantizar la estabilidad del medicamento durante estancias cortas en

condiciones mas extremas, por ejemplo, durante la distribución, el ICH recomienda
realizar un estudio, por ejemplo, sobre un lote del medicamento y con una duración de
hasta tres meses, a una temperatura de 50º C y humedad ambiental, para abarcar
ambientes especialmente calurosos y secos; y a una temperatura 25º C y una humedad
relativa del 80%, para abarcar condiciones de humedad ambiental especialmente altas.
 La normatividad elaborada por Comité Internacional de Armonización relativa a
los estudios de estabilidad de medicamentos establece, en su directriz principal, ICH
Q1AR , Relativa a los procedimientos los Estudios de Estabilidad de Nuevos Principios
Activos y Medicamentos Derivados, la necesidad de aportar datos sobre estudios de
estabilidad a largo plazo y estudios acelerados para solicitar la autorización para la
comercialización de un nuevo medicamento. 11-12

El objetivo de los estudios de estabilidad a largo plazo es establecer el periodo de

validez y las condiciones de conservación del medicamento y, por lo tanto, las
condiciones de almacenamiento de las muestras para el estudio de estabilidad se
corresponderán a las condiciones propuestas de conservación del medicamento. 11-12

La normatividad contempla dos situaciones:

-Medicamentos que se van a conservar abajas temperaturas (en refrigerador o

congelador): las condiciones de conservación estarán perfectamente definidas y serán
independientes del lugar de comercialización del medicamento.
-Medicamentos que se van a conservar en condiciones medioambientales: las
condiciones de conservación del medicamento dependerán del lugar de
comercialización. Las condiciones de almacenamiento se calculan a partir de datos de
humedad y de temperatura de diferentes ciudades de la zona climática en las que se
requiera la comercialización de los medicamentos. 11-12
La normatividad contempla una situación especial: en el caso de medicamentos
líquidos acuosos con envases semipermeables que se van a conservar en condiciones
medioambientales, las condiciones de almacenamiento han de garantizar la estabilidad
del medicamento en ambientes de baja humedad relativa.
Sin embargo no especifica condiciones de almacenamiento especiales para
medicamentos sólidos en envases semipermeables que se van a conservar en
condiciones medioambientales. No obstante, en estos medicamentos la humedad
ambiental puede condicionar su contenido en agua y a su vez su estabilidad física,
química, biológica o microbiológica. 11-12
 CAPÍTULO III

3.1 Perfil de puesto

El puesto que desempeño se denomina químico analista en documentación y

pertenece al área de Control de Calidad, el jefe directo de dicho puesto lo es la
Supervisora de Producto terminado, la cual es dependiente del Gerente de Control de
Calidad, el químico analista en documentación tiene relaciones cotidianas con nueve
químicos analistas de producto terminado, de ellos recibo los resultados de los análisis
mismos que son reportados al supervisor.
El tiempo en que he desempeñado el puesto de químico analista en
documentación es de más de 12 meses con un horario asignado de 6:00 a.m. a 4:30
p.m. de lunes a viernes, originalmente ingrese a la empresa a través de prácticas
profesionales al término de está la empresa me contrató de tiempo completo.
Según la descripción del puesto, los objetivos que deben cumplirse se refieren al
desempeño, certificación de producto terminado, manejo de las muestras, control de
reactivos y reporte de estabilidad de largo plazo. Enseguida se detallan dichos
objetivos:

Principales
Responsabilidades
 Misión Llevar a cabo la certificación de producto terminado
que se fabrican en Gelcaps, utilizando normas de la más alta
calidad para satisfacer las necesidades de nuestros clientes.

RESPONSABILIDADES 1.- Monitorear y dar seguimiento al programa de

estabilidades solicitados por los clientes.
-Entregar las muestras para análisis, documentar y conservar
el respaldo para garantizar las rastreabilidad de los análisis
de los productos solicitados.

2.- Elaborar reportes analíticos en conformidad con Buenas

Prácticas de Documentación (BPD), con la finalidad de contar
con evidencias para el sistema de calidad
3.- Cumplir con buenas prácticas de Documentación y de
Laboratorio en todo el trabajo desarrollado
4.- Optimizar y mantener vigente el control de reactivos
líquidos de acuerdo con los procedimientos normalizados de
operación; ello incluye etiquetar, registrar reactivos cada vez
que lleguen, así como realizar un stock mensual para la
requisición de reactivos
5.- Recibir muestras de cápsulas, distribuir de acuerdo al área
involucrada; control químico, microbiología y desarrollo
analítico.
6.- Monitorear la existencia de las muestras para la
realización y conclusión del análisis de los productos a
granel.
6.- Apoyar a la supervisora, como es informando al área de
aseguramiento de calidad el estatus del análisis de los
productos a granel, así como la entrega de certificados.
- Enviar certificados de producto terminado a los clientes.
Tabla 2.8 Principales responsabilidades de desempeño

Para cumplir los objetivos anteriores, el puesto tiene asignadas las siguientes
actividades con relación a otros puestos y labores determinadas:
• Monitorear los análisis fisico-quimicos y microbiológico de los productos en
proceso de análisis.
• Verificar que los resultados estén dentro de especificación y encontrar
alternativas logrando que se cumpla el programa.
• Elaborar los certificados, reuniendo todos los resultados analíticos
necesarios y el respaldo de estos (los cromatogramas o espectrogramas
correspondientes).

• Enviar certificados de producto terminado a los clientes internos y de

exportación que lo solicitan vía e-mail.
• Realizar un reporte semanal sobre el estatus en que se encuentra el
programa de los productos de análisis.
• Recibir muestras de cápsulas secas, registrar y distribuir de acuerdo al
área involucrada; control químico y microbiología.
• Monitorear la existencia de muestras para la realización y conclusión de los
análisis.
• Recibir de la supervisora las órdenes de producción para ordenar, foliar y
registrar.
• Implementar la carpeta de reactivos y solventes; codificando la hoja de
descargo de entradas y salidas.
• Realizar el programa de estabilidad solicitado por los clientes en un
memorando, en el cual se indican las condiciones ambientales en que se
les requiere.

• Etiquetar cada uno de los envases con la etiqueta de identificación para

estudios de estabilidad a largo plazo, la etiqueta debe contener los
siguientes datos:
1. Nombre del medicamento: este debe de estar centrado en la parte
superior de la etiqueta.
2. Lote: es el número de lote del medicamento.
3. Condición de estudio: se refiere a los niveles de humedad y
temperatura a las que se va almacenar la muestra.
 4. Muestra para análisis: indicar el tipo de análisis al que va dirigida la
muestra, es decir, si es para análisis químico o microbiológico.
5. Fecha de Inicio: Escribir la fecha de inicio de estudio.
6. Fecha de Término: Se refiere a la fecha de término de estudio.
7. # ° Mes: El periodo en el que se debe de sacar a las muestras del
almacenaje para realizar su análisis, se escribirá con números
indicando si es el segundo, tercer, etc., seguido de la palabra “Mes”,
todo en negritas.

• En cuanto a la actividad relativa a la etiqueta de identificación para

estudios de estabilidad a largo plazo se debe:
1. -Colocar las muestras a las condiciones de estudio que el cliente lo
indique.
2. Colocar las muestras en el anaquel y registrar en el formato de
entradas y salidas para estabilidad a largo plazo, anotando la fecha,
tamaño de muestra y firma corta.
3. Retirar las muestras de su condición de estabilidad.
4. Anotar en el formato de uso de entradas y salidas para el programa
de estabilidad a largo plazo.
5. Elaborar el reporte del estudio de estabilidad y entregarlo al
supervisor para su revisión.

6. La información mínima que el reporte debe incluir es la siguiente:

a) Nombre del fabricante.
b) Nombre del medicamento, forma farmacéutica,
presentación y concentración.
c) Número y tamaños de lote; y fecha de
fabricación.
d) Descripción del sistema contenedor-cierre.
 e) Cedulas de estabilidad con los datos analíticos
tabulados por condición de almacenamiento y
fecha de inicio y término del estudio de cada
lote, para presentar de manera clara y en forma
resumida los resultados analíticos obtenidos.
f) Cromatogramas y/o espectrogramas
representativos de los lotes al inicio y término
del estudio, los cromatogramas y
espectrogramas deberán estar reportados por
los Químicos Analistas y deberán anexar los
datos analíticos como peso, pureza, lote y
diluciones de los estándares usados así como
pesos - diluciones de las muestras usadas; los
reportes generados por los Químicos Analistas
deberán estar revisados y firmados por el
supervisor.
g) Conclusiones.
h) Nombre y firma de la persona que elaboró el
reporte.
i) Nombre y firma del Revisor.
j) Nombre y firma del Responsable Sanitario.

3.2 Análisis y Discusión

Por otra parte de la evaluación del desempeño que realiza recursos humanos
anualmente, a continuación se reproducen algunos parámetros establecidos por la
empresa en relación al enfoque, responsabilidad, compromiso, ejecución, iniciativa,
trabajo en equipo, mejora continua y enfoque al cliente.
Así mismo, para cada parámetro se indican los comentarios que personalmente
realice en el momento de la evaluación.
 ENFOQUE:

Valora el tiempo; energía destinada a objetivos/actividades de mayor prioridad,

utiliza el tiempo de otros de forma eficiente y efectiva, logra hacer más en menor tiempo
que los demás, se enfoca rápidamente en los elementos críticos dejando a un lado lo
trivial, detecta rápidamente lo que puede ayudar o dificultar el logro de objetivos elimina
obstáculos.

COMENTARIO
El objetivo principal es cumplir el programa y para lograrlo enfoco todo mi
esfuerzo, primero para darle prioridad a los productos más urgentes, posteriormente lo
que no urge al momento pero que en conjunto permite llegar a la meta trazada de cada
programa.

RESPONSABILIDAD:

Premia y reconoce resultados positivos funge como facilitado en los casos en que
los resultados no cumplen con las expectativas, proporciona retroalimentación oportuna
y honesta; lidiar adecuadamente con desempeño positivo y negativo, acepta las
consecuencias sin tratar de evadir responsabilidad, asume responsabilidad personal
para entregar resultados con calidad y a tiempo.

COMENTARIO
La responsabilidad de que el trabajo se cumpla con calidad y a tiempo es de
todos, en lo personal hago todo lo que este en mis manos para sacar el trabajo de
manera oportuna y honesta. El buen desempeño de cada uno lo demostramos de forma
eficaz y eficiente en los resultados.

COMPROMISO
 Destina tiempo/energía para el logro de objetivos/metas; dispuesto a realizar lo
que otros no pueden o no quieren hacer; persigue las metas con pasión; realiza lo que
se comprometió a hacer.

COMENTARIO
Estoy comprometida en mejorar la calidad de vida de las personas, asegurando
que cada proyecto se realice de una manera profesional y eficaz, superando las
expectativas.

EJECUCIÓN

Orientado a resultados; empuja a otros y a sí mismo a obtener resultados,

monitorea el progreso de los planes e implementa los ajustes necesarios para minimizar
desviaciones.

COMENTARIOS
Para cumplir con el programa mejoramos la comunicación previniendo errores
que perjudiquen el progreso de los planes, logrando así tener lo necesario para lograr el
objetivo.

INICIATIVA

Toma acción para resolver asuntos y problemas o mejora los procesos de trabajo
proactivamente; proactivamente manifiesta con su jefe inquietudes/oportunidades que
podrían tener un impacto positivo o negativo en la compañía.

COMENTARIOS
Consulto con la supervisora la manera de solucionar asuntos y problemas que se
presentan en el transcurso del proceso de trabajo, buscando alternativas de solución.
TRABAJO EN EQUIPO

Asegura una retroalimentación continua a los miembros del equipo

internos/externos; asegura un intercambio de ideas de mejora entre los miembros
internos del equipo; trabaja de forma efectiva con miembros del equipo con diferentes
antecedentes, comparte éxitos, promueve apertura de diálogo, crea un sentido de
pertenencia, lleva a cabo y fomenta objetivos.

COMENTARIOS
Considero que una de las ventajas que tengo es que me gusta trabajar en equipo,
me acoplo fácilmente y se que el trabajar en equipo es una retroalimentación mutua, ya
que aprendemos de cada persona cosas diferentes, me gusta mantener el área de
trabajo en armonía.

MEJORA CONTINUA

Lucha por mejorar la efectividad/eficiencia de los procesos de trabajo,

enfoque/habilidades; monitorea las mejoras de los competidores y proactivamente
aprovecha oportunidades internas para mantener una ventaja competitiva, elimina las
actividades de tiempo/recursos desperdiciadas, anticipa/comunica los efectos probables
de cambio.

COMENTARIO
Unos de los objetivos principales son que los objetivos se cumplan de manera
eficiente, eficaz y optimizando el tiempo.
También beneficia la capacitación continua que la empresa proporciona para
mantener al personal en mejora continua.

ENFOQUE AL CLIENTE

Dedicado a satisfacer las expectativas/requerimientos de los clientes

internos/externos; recibe información sobre los clientes de primera mano y la utiliza para
realizar mejoras en los productos, actúa siempre teniendo en mente al cliente,
establece/mantiene relaciones efectivas con los clientes y obtiene su respeto y
confianza.
COMENTARIO
Reconozco que como objetivo importante es brindarles a los clientes
internos/externos productos de alta calidad, mejorando así la calidad de vida de todas
las personas que consuman los productos de la Industria Farmacéutica que son para el
cuidado de la salud.

RECOMENDACIONES

• Capacitaciones de sistemas de calidad, así como formación de auditor

para químicos en todas las áreas para realizar auditorias internas
continuas, mejorando y garantizando la calidad, comprometidos a
encontrar soluciones creativas brindando un servicio inigualable y a ofrecer
productos de la más alta calidad dentro de la industria.
• Verificar que el análisis de cada producto esta finalizado completamente.
• Optimizar métodos analíticos creando métodos de microanálisis para
disminuir costos.
• Mejorar la planeación de producción en base a la demanda del cliente para
que sean primeras entradas primeras salidas.
CONCLUSIONES

En la actualidad, las cápsulas constituyen la segunda forma farmacéutica sólida

de administración oral más frecuentemente utilizada, después de los comprimidos.
Las cápsulas blandas elaboradas a partir de gelatina, también denominadas
Softgel® representan un envase ideal para contener medicamentos alopáticos,
fitoterapéuticos y suplementos alimenticios. Se emplean también para aplicaciones
cosméticas y puede ser viables para productos veterinarios.
La cápsula de gelatina blanda ofrece ventajas importantes como:
ESTABILIDAD
Los activos encapsulados en ese proceso que forman el contenido de las
cápsulas son sometidos a alto vacío lo cual proporciona una estabilidad de los mismos
al no tener la presencia de oxigeno, evitando las reacciones internas entre los diversos
activos y/o excipientes, protegiéndose de la luz, gracias a la flexibilidad de cápsulas
opacas, incrementando la vida útil del producto, extendiendo su fecha de caducidad.

HERMETICIDAD
Su sellado hermético evita que las cápsulas puedan ser aduleradas.

DISPONIBILIDAD
El contenido de la cápsula es una suspensión líquida que tiene la propiedad de
ser asimilable en corto tiempo, lo cual incrementa la biodisponibilidad de los activos
alcanzando el efecto terapéutico con rapidez y con menor dosis disminuyendo efectos
secundarios.

APLICACIÓN
Las características antiadherentes de la gelatina que forma la cápsula le
proporciona una facilidad de administración ya sea en tamaño pequeño o grande.

Dado que la calidad de un medicamento es de suma importancia en la industria

farmacéutica, en este sector la gelatina sirve para la elaboración de cápsulas. Según la
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos Octava edición la gelatina para cápsulas
blandas es una proteina obtenida ya sea por hidrólisis parcial ácida ( Tipo A ) o por
hidrólisis parcial alcalina ( Tipo B) de colágeno animal, puede ser una mezcla de los dos
tipos.
La gelatina se fabrica en instalaciones industriales de alta tecnología mediante un
proceso muy sofisticado que incluyen varias fases, la materia de partida es el ganado
bovino o de cerdo se separa la proteína colágena de la corteza de cerdo; así como de la
piel y de los huesos de terneras, vacas, etc., y se transforma en gelatina.
Las gelatinas están evaluadas por sus propiedades físicas: resistencia
Bloom, viscosidad y perdida de viscosidad, propiedades químicas asociados con
la pureza, limites de metales pesados, arsénico ceniza y propiedades
microbiológicas.
 Dentro de los objetivos de control de calidad y lo que corresponde a las
actividades del puesto de Químico Analista en Documentación se reconoce que
es de vital importancia tener el respaldo de estudios de estabilidad a largo plazo
para garantizar la rastreabiliadad de un producto y comprobar la confiabilidad del
trabajo, ante las normas que rigen a la industria farmacéutica mexicana que son
la NOM-073 y la NOM-059.
Los estudios de estabilidad son esenciales en la vida de un medicamento, no
importando cual sea la naturaleza del mismo, ya que de acuerdo a dichos estudios se
podrá determinar la caducidad de los medicamentos de acuerdo a la zona geográfica en
que se vaya a comercializar, motivo muy importante para satisfacer las necesidades del
cliente, sobre todo por las variaciones de temperatura que hay hoy en día en los
diferentes países.

Los estudios de estabilidad van a demostrar que a condiciones de temperatura y

humedad podemos almacenar los medicamentos, cuestión muy impórtate ya que de eso
dependerá que las sustancias activas puedan transformarse en otras sustancias
relacionadas o impurezas que definitivamente perjudicarían la salud de quien los
consuma e incluso podrían llegar a morir.
La importancia del estudio de estabilidad para medicamentos es básica para ello
hay que adentrarse en las normatividades que son especificas y tomar en cuenta las
actualizaciones que han sufrido actualmente la Norma 073, la Norma 059 y la directriz
principal ICH Q1A, elaborada por el Comité Internacional de Armonización, relativa a
»Los procedimientos de los Estudios de Estabilidad de Nuevos Principios Activos y
Medicamentos»; este documento unifica los requerimientos mínimos de datos sobre
estabilidad exigidos para el registro para la comercialización de nuevos principios activos
y medicamentos, por las autoridades de la Unión Europea, Estados Unidos y Japón. A
esta primera directriz han seguido otras quince, también relacionada con los requisitos
de los estudios de estabilidad de medicamentos de uso humano. Los documentos de la
ICH han sido adoptados por las autoridades reguladoras de terceros países, interés de
estos países por la normatividad elaborada ha llevado recientemente al ICH a publicar
un nuevo documento: ICH Q1F, donde se definen las condiciones de almacenamiento
de las muestras de los estudios de estabilidad cuando se pretende comercializar el
medicamento en cualquiera de las otras dos zonas climáticas (III y IV) y donde, además,
se proponen unas únicas condiciones de almacenamiento de las muestras para los
estudios de estabilidad que permitirían la comercialización, con garantías, de un
medicamento en cualquier región del mundo., como es el caso de Gelcaps Exportadora
de México S.A. de C. V. Que se tienen clientes en los mercados del área de
Centroamérica, Sudamérica y El Caribe.
La directriz principal establece la necesidad de aportar datos sobre estudios de
estabilidad a largo plazo y estudios acelerados (e intermedios). El principal objetivo del
estudio de estabilidad a largo plazo es determinar el período de validez, por ello en el
estudio se almacenan las muestras en condiciones que representen las condiciones
previstas de conservación del medicamento una vez comercializado.
Las condiciones de almacenamiento de las muestras en el estudio acelerado e
intermedio son más severas que en el estudio a largo plazo, con el fin de contemplar
aquellas condiciones en las que se pudiera encontrar el medicamento
fundamentalmente durante su distribución.
Actualmente cada país posee una legislación referente a la estabilidad de los
medicamentos, la cual generalmente se encuentra regulada por agencias
gubernamentales asociadas con la industria farmacéutica, y se encarga de establecer
los requerimientos mínimos que deben considerarse en los estudios de estabilidad.
La FDA a través del Acta Federal para Alimentos, Fármacos y Cosméticos,
establece que los fabricantes deben establecer controles para la elaboración,
procesamiento, acondicionamiento y almacenamiento de medicamentos, para garantizar
su seguridad, identidad, potencia, calidad y pureza. Los requerimientos para estos
controles, también conocidos como BPM son establecidos y moni toreados por la FDA.
Las BPF garantizan que se emprende un programa documentado de pruebas
encaminadas a establecer las características de estabilidad de los productos
farmacéuticos.
ANEXO 1

Tomando en cuenta la NOM-073-SSA1-2005 sobre estabilidad los conceptos

elementales son:

Especificaciones de estabilidad: Son los requerimientos físicos, químicos y biológicos

microbiológicos que un fármaco o medicamento deben cumplir a lo largo de su vida útil.
Estabilidad: Es la capacidad de un fármaco o medicamento de permanecer dentro de
las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su
período de vida útil.
Estudio de Estabilidad: Pruebas que se efectúan a un fármaco o a un medicamento
por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el
envase que lo contiene.
Estudios de estabilidad a Largo Plazo: Estudios diseñados bajo condiciones de
almacenamiento controladas para evaluar las características físicas, químicas,
biológicas o microbiológicas del fármaco o del medicamento durante el periodo de
reanálisis o de caducidad, respectivamente.
Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseñados bajo condiciones exageradas
de almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o
los cambios físicos de un fármaco o de un medicamento.
Programa Anual de Estabilidades. Estudios diseñados para verificar la estabilidad del
fármaco o del medicamento a partir de lotes de producción, en las condiciones de
almacenamiento indicadas en la etiqueta.
Fármaco: Toda sustancia natural o sintética ó biotecnológica que tenga alguna actividad
farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones
biológicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser
empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).
Fecha de caducidad: Fecha que indica el fin del período de vida útil del medicamento.
Fecha de reanálisis. Fecha en la que un fármaco sé reanaliza para asegurar que sigue
siendo adecuado para su uso.
Forma Farmacéutica: Es la mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que
permitan su administración.
Lote: Cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricación
y cuya característica esencial es su homogeneidad.
Lote de Producción: Lote destinado para comercialización.
Lote Piloto. Cantidad de un fármaco o medicamento elaborado por un procedimiento
representativo que simule al de producción y no sea menor al 10% del tamaño de éste.
Medicamento: Toda sustancia ó mezcla de substancias de origen natural o sintético
que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma
farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características
físicas, químicas y biológicas.
Medicamento conocido: Es un medicamento que cuenta con un registro en el país.
Método analítico indicativo de estabilidad: Método analítico cuantitativo para un
fármaco ó un medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras
sustancias y de sus productos de degradación.
Periodo de caducidad: Es el tiempo durante el cual un medicamento contenido en su
envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta,
permanece dentro de especificaciones establecidas.
Periodo de caducidad tentativo: Es el periodo de caducidad provisional que la
Secretaría de Salud autoriza en base a los resultados de los estudios de estabilidad
acelerada ó al análisis estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible.
Protocolo de estabilidad: Diseño del estudio relativo a pruebas y criterios de
aceptación, características de lote, manejo de las muestras, condiciones de estudio,
métodos analíticos y materiales de envase.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Periodo de reanálisis. Es el tiempo durante el cual un fármaco permanece dentro de

las especificaciones establecidas, bajo condiciones de almacenamiento definidas y que
después del cual sé reanaliza para comprobar que cumple con éstas y pueda ser
utilizado inmediatamente.
Validación. Evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso
específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las
especificaciones y los atributos de calidad establecidos.
Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un producto permanece dentro de las
especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento establecido en
la etiqueta, en el envase de comercialización.
Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que
prevalecen anualmente.
FÁRMACO NUEVO (INGREDIENTE ACTIVO NUEVO)
Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres
lotes piloto del fármaco fabricados por la misma ruta de síntesis y aplicando el método
de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de
producción.
Sistema contenedor-cierre: El conjunto de materiales de empaque que contienen y
protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto el envase primario como el secundario,
si éste cumple la función de proporcionar protección adicional al producto.
Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los
parámetros o atributos de calidad (especificación) que son susceptibles de cambiar
durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad y/o eficacia.
Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o
microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad
validados.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).
Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser
suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los
cuadros siguientes:
Caso general:
Tipo de estudio Condiciones de Periodo Frecuencia de
almacenamiento mínimo análisis
Estabilidad 40°°C±
±2°°C//75% ±5%HR 6 meses 0,3 y 6 meses
acelerada
Estabilidad a 25°°C±
±2°°C /60%±
±5%HR 12 meses 0,3, 6, 9 y 12
largo plazo meses

Cuando ocurran cambios significativos a cualquier tiempo durante los 6 meses del
estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo una condición adicional
intermedia a 30°C ± 2°C / 60% ± 5% HR durante 12 meses; presentar al menos datos de
0, 3 y 6 meses al momento del registro del medicamento que lo contenga y continuar el
estudio hasta 12 meses.
En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no-cumplimiento de la
especificación establecida.
La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis
propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de
cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente después del
periodo de re-análisis propuesto.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Fármacos para almacenarse bajo condiciones de refrigeración

(2°C- 8°C):
 Tipo de estudio Condiciones de Periodo Frecuencia de
almacenamiento mínimo análisis
Estabilidad 40°°C±
±2°°C//75% ±5%HR 6 meses 0,3 y 6 meses
acelerada
Estabilidad a 25°°C±
±2°°C /60%±
±5%HR 12 meses 0,3, 6, 9 y 12
largo plazo meses

Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del estudio de estabilidad
acelerada, el periodo de reanálisis propuesto debe estar basado en los datos de
estabilidad a largo plazo.
Fármacos para almacenarse bajo condiciones de congelación:

Tipo de estudio Condiciones de Periodo Frecuencia de

almacenamiento mínimo análisis
Estabilidad −20°°C ±5°°C 12 meses 0,3,6,9 y 12 meses
acelerada

Para este tipo de fármacos, el periodo de reanálisis propuesto debe estar basado
en los datos de estabilidad a largo plazo.
Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones
establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C,
durante un periodo apropiado, según sea el caso.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Fármaco conocido (ingrediente activo conocido)

Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo de acuerdo
a alguna de las dos opciones siguientes:
Opción 1: En dos lotes de producción fabricados por la misma ruta de síntesis y
aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la
manufactura de los lotes de producción, bajo las condiciones de estudio indicadas en
6.4, y someter un lote de producción después de aprobado el registro aplicando el
mismo protocolo.
Opción 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de síntesis, bajo las condiciones
de estudio indicadas.
En esta opción los tres primeros lotes de producción deben ser sometidos a
estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo.
Sistema contenedor-cierre (sistema de envase).
Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre
(sistema de envase) o representativo al propuesto para su almacenamiento y
distribución.
Parámetros a evaluar y metodología analítica.
El protocolo del estudio debe incluir los parámetros o atributos de calidad
(especificación) que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir
en su calidad, seguridad y/o eficacia.
Las pruebas deben cubrir en su caso parámetros físicos, químicos, biológicos o
microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad
validados.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser
suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los
cuadros siguientes:

Tipo de Condiciones de Periodo mínimo Frecuencia de

 estudio almacenamiento análisis

Estabilidad 40°°C±
±2°°C//75%±
±5%HR 6 meses 0,3 y 6 meses
acelerada
Estabilidad a 25°°C±
±2°°C//60%±
±5%HR 6 meses(opción 1) 0,3 y 6 meses
largo plazo 12 meses(opción 2) 0,3, 6, 9 y 12
meses

Cuando ocurran cambios significativos a cualquier tiempo durante los 6 meses del
estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo una condición adicional
intermedia a 30°C ± 2°C / 60% ± 5% HR durante 12 meses; presentar al menos datos de
0, 3 y 6 meses al momento del registro del medicamento que lo contenga y continuar el
estudio hasta 12 meses.
En este caso se considera cambio significativo a cualquier no-cumplimiento de la
especificación establecida.
La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis
propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de
cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente después del
periodo de reanálisis propuesto.
Vida útil: Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento o fármaco permanece
dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento
indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Etiquetado de las muestras. El responsable de la estabilidad deberá etiquetar cada

uno de los envases con la etiqueta de identificación para estudios de estabilidad a largo
plazo.
La etiqueta debe contener los siguientes datos:
Nombre del medicamento: Este debe de estar centrado en la parte superior de la
etiqueta.
Lote: Es el número de lote del medicamento.
Condición de estudio: Se refiere a los niveles de humedad y temperatura a las que se
va almacenar la muestra.
Muestra para análisis: Indicar el tipo de análisis al que va dirigida la muestra, es decir,
si es para análisis químico o microbiológico.
Fecha de Inicio: Escribir la fecha de inicio de estudio.
Fecha de Término: Se refiere a la fecha de término de estudio.
# ° Mes: El periodo en el que se debe de sacar a las muestras del almacenaje para
realizar su análisis. Se escribirá con números indicando si es el segundo, tercer, etc.,
seguido de la palabra “Mes”, todo en negritas.
Colocación de las muestras a las condiciones de estudio, que el cliente lo indique:
La persona responsable de colocar las muestras en el anaquel, deberá registrarse en el
formato de entradas y salidas para estabilidad a largo plazo, anotando la fecha, tamaño
de muestra y firma corta.
Retiro de las muestras de su condición de estabilidad: Las muestras deberán ser
retiradas de su condición de estabilidad por la persona responsable al periodo de
análisis correspondiente.
La persona responsable de retirar las muestras deberá anotarse en el formato de uso y
en el formato de entradas y salidas para el programa de estabilidad a largo plazo.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Igualmente, tomando en cuenta la NOM-073-SSA1-2005, se debe llevar a cabo el

análisis completo, de acuerdo a los siguientes requisitos mínimos establecidos:
 Prueba Cápsula Supositorios y
óvulos
Apariencia X X
Color X X
Olor (1)X X
Ensayo X X
Productos de (1)X X
degradación
PH (2)X N/A
Desintegración (3)X X
Disolución (1)X X
Humedad (1)X X
Límite microbiano X X
(al inicio y final de
estudio)
Pérdida de peso N/A (4)X
Contenido de N/A (1)X
conservadores
• Se deben seguir las políticas de cada coorporativo
cuando la empresa es global

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Notas:
(1) Cuando aplique
(2) Cuando el contenido de la cápsula de gelatina blanda sea líquido
(3) Cuando la disolución no es requerida
(4) Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable
Si existe otro parámetro físico, químico o biológico del producto no mencionado en este
documento que se vea afectado durante el estudio de estabilidad, se debe de determinar
de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos vigente
y sus suplementos, así como de acuerdo a lo que marca la bibliografía internacional
reconocida.
Todos los análisis deben hacerse por duplicado y con métodos indicativos de
estabilidad.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica

a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).
Anexo 2

Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8ª Edición pp 631-640

Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8ª Edición pp 631-640
Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8ª Edición pp 631-640
Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8ª Edición pp 631-640
Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8ª Edición pp 631-640
Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8ª Edición pp 631-640
APENDICE

Bloom: resistencia-.dureza
Gelificación: Fenómeno de la transformación de una sustancia en gel.
FD&C ( food drug and cosmetics): se refiere a colorantes aprobados para su uso en
alimentos, medicamentos y cosméticos.
GME; Gelatine Manufacturers of Europe.
Para determinar unos estandares homogéneos para la gelatina a nivel
internacional, Para determinar unos estándares homogéneos para la gelatina a
nivel internacional, la GME colabora también con instituciones internacionales,
tales como la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y
Agricultura (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Mediante el
Codex Alimentarius de la FAO se pretende proteger la salud de los consumidores
en el comercio de alimentos a nivel mundial. La GME ha propuesto extender el
reducido catálogo de los criterios de calidad definidos hasta el momento para la
gelatina, de este modo la GME contribuye decisivamente en el aseguramiento de
la calidad de la gelatina a nivel mundial.
HR: humedad relativa
Imida: Nombre con que se designan los productos obtenidos por deshidratación de
amidas ácidas.
In situ: en el mismo lugar a la vez.
Lábil: En química se aplica al compuesto que tiende a transformarse en otro más
estable.
Latón bruñido: Aleación de cobre y zinc, de color amarillo, susceptible de brillo y
pulimento; esta compuesto por, aproximadamente, 70% de cobre y 30% de zinc. Es
dúctil, maleable y de buena resistencia mecánica y tiene múltiples aplicaciones en la
industria.
MCT: Trigliceridos de cadena mediana
P/G: Plastificante seco con respecto a la gelatina seca
PEGs: polietilen glicoles
Remoción: Acción y efecto de remover.
TD: Temperatura de deshidratación.
Tg: Temperatura de transición vítrea
¨¨Torpedo¨: Pez salacio de cuerpo redondeado y aplanado, con la cabeza, el tronco y el
par anterior de aletas unidos.
 BIBLIOGRAFÍA

1. ¨ Fabricación de cápsulas de gelatina¨ http: www.correo farmacéutico.com 2007

2. Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8ª Edición pp
174-175, 631-640
3. Jones T.R ¨ Pharmaceutical Capsules¨Gelatin: manufacture and physico-chemical
properties, Second Edition, London Pharmacutical. 2004 pp 23-37,40-56.
4. ¨Maquinasencapsuladoras¨
http://img.alibaba.com/photo/50626857/Soft_Gel_Encapsulation_Machine.jpg
5. Norma Oficial Mexicana NOM-073’SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y
medicamentos ( modificada a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de
medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).
6. Podzeck Fridrun. ¨ Pharmaceutical Capsules¨ Tecnology to manufacture soft
capsules, Second Edition, London Pharmacutical. 2004 pp 195-196
7. Podzeck Fridrun any Jones Brian.¨ Pharmaceutical Capsules¨ The history of the
medical capsule. Second Edition, London Pharmacutical. 2004 pp 1-3
8. Reih G. ¨ Pharmaceutical Capsules¨Formulation and physical properties of soft
capsules. Second Edition, London Pharmacutical. 2004 pp 201-205
9. Sarabia, Martínez Miriam, López Arellano Raquel, Rivera García, Díaz Esquivel
Juan José, Cervantes Sandoval Armando ¨ Estabilidad de Fármacos y
Medicamentos Factores que influyen en la estabilidad de un producto
farmacéutico. Primera edición, Universidad Nacional Autónoma de México. 2004
pp 6-8,13,18,24,73-75
10. http://www.banpharm.com/gelcaps-com-mx/home.htm
11. Internacional Conference on Harmonization (ICH) (febrero 2003).
»Stability Testing Of New Drug Substances And Products (Revision2)», ICH
Harmonised Tripartite Guaideline, ICH Q1A(R2) (CPMP/ICH/2736/99).
- Internacional Conference on Harmonization (ICH) (febrero 2003).
»Stability Data Package for Registration in Climatic Zones III and IV». ICH
Harmonised Tripartite Guaideline, ICH Q1F (CPMP/ICH/421/02).
12. www.sefly.org ⁄doc ⁄congreso ⁄20granada ⁄Tf ⁄012_Tf.pdf
13. www.cambio-climatico.com/wp-content/img/climas.jpg