Hipoglucemia Severa y Riesgos de Eventos Vasculares y Muerte

30/10/2019 Hipoglucemia severa y riesgos de eventos vasculares y muerte | NEJM
A RT Í C U L O O R I G I N A L
Hipoglucemia severa y riesgos de eventos vasculares y muerte

Sophia Zoungas, MD, Ph.D., Anushka Patel, MD, Ph.D., John Chalmers, MD, Ph.D., Bastiaan E. de Galan,
MD, Ph.D., Qiang Li, M. Biostat., Laurent Billot, M.Sc., Mark Woodward, Ph.D., Toshiharu Ninomiya, MD,
Ph.D., Bruce Neal, MD, Ph.D., Stephen MacMahon, D.Sc., Ph.D., Diederick E. Grobbee, MD, Ph.D., Andre
Pascal Kengne, MD, Ph.D., Michel Marre, MD, Ph.D., y Simon Heller, MDet al. para el grupo colaborativo
ADVANCE
October ,
N Engl J Med ; : -
DOI: . /NEJMoa
Artículo Figuras / medios
Métrica
referencias
Citando artículos
Resumen
ANTECEDENTES
La hipoglucemia severa puede aumentar el riesgo de un mal resultado en pacientes con diabetes tipo
asignados a una intervención intensiva para reducir la glucosa. Analizamos los datos de un gran estudio de
reducción intensiva de glucosa para explorar la relación entre la hipoglucemia grave y los resultados
clínicos adversos.
MÉTODOS
Examinamos las asociaciones entre la hipoglucemia severa y los riesgos de eventos macrovasculares o
microvasculares y muerte entre , pacientes con diabetes tipo , utilizando modelos de riesgos
proporcionales de Cox con ajuste para covariables medidos al inicio y después de la aleatorización.
R E S U LTA D O S
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1003795 1/15
Durante una mediana de seguimiento de años, pacientes ( . %) tuvieron al menos un episodio

hipoglucémico severo; habían sido asignados al control intensivo de glucosa ( . % de los
pacientes en ese grupo), y habían sido asignados al control estándar de glucosa ( . % de los
pacientes en ese grupo). Los tiempos medios desde el inicio de la hipoglucemia severa hasta el primer
evento macrovascular mayor, el primer evento microvascular mayor y la muerte fueron . años (rango
intercuartil, . a . ), . años (rango intercuartil, . a . ) y . años (rango intercuartil, , a
, ), respectivamente. Durante el seguimiento, la hipoglucemia severa se asoció con un aumento
signi cativo en los riesgos ajustados de eventos macrovasculares mayores (razón de riesgo, . ; intervalo
de con anza [IC] del %, . a . ), eventos microvasculares mayores (razón de riesgo, . ; IC %,
. a . ), muerte por causa cardiovascular (razón de riesgo, . ; IC %, . a . ) y muerte por
cualquier causa (razón de riesgo, . ; IC %, . a . ) (P < . para todas las comparaciones).
Asociaciones similares fueron evidentes para una variedad de resultados no vasculares, incluyendo
afecciones respiratorias, digestivas y de la piel (P < . para todas las comparaciones). No se encontró
relación entre episodios repetidos de hipoglucemia severa y resultados vasculares o muerte.
CONCLUSIONES
La hipoglucemia severa se asoció fuertemente con un mayor riesgo de una variedad de resultados clínicos
adversos. Es posible que la hipoglucemia grave contribuya a los resultados adversos, pero estos análisis
indican que la hipoglucemia es igualmente probable que sea un marcador de vulnerabilidad a tales eventos.
(Financiado por Servier y el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia; el número
de ClinicalTrials.gov, NCT ).
Introduction
E
,
la hipoglucemia severa es más común cuando se intensi ca el control de la glucosa. Aunque la -
mayoría de los episodios de hipoglucemia grave se resuelven sin una lesión aparente aparente,
existen informes anecdóticos de síndromes coronarios agudos que coinciden con hipoglucemia en
personas con diabetes tipo . , Además, los estudios de observación han sugerido que la hipoglucemia y
los niveles reducidos de hemoglobina glucosilada están asociados con un mayor riesgo de muerte en
pacientes con diabetes o hiperglucemia que han sido hospitalizados por infarto de miocardio. -
Los ensayos recientemente completados que investigan el efecto del control intensivo de la glucosa en los
resultados macrovasculares en pacientes con diabetes tipo de larga data no han logrado demostrar
reducciones claras en los eventos cardiovasculares o la mortalidad. - Un metaanálisis mostró que el
control intensivo de glucosa redujo el riesgo de infarto de miocardio en un %, sin efectos adversos sobre
el riesgo de muerte, pero que al mismo tiempo aumentó el riesgo de hipoglucemia severa. Sin embargo,
el exceso de mortalidad observado con el control intensivo de glucosa en el estudio Acción para controlar el
riesgo cardiovascular en la diabetes (ACCORD) ha alimentado la especulación sobre los efectos adversos de
tales regímenes en pacientes con diabetes tipo . Los análisis post hoc de los datos del estudio ACCORD
sugieren que el exceso de mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo no se explicó directamente por la
alta tasa de hipoglucemia.
Examinamos la relación entre la hipoglucemia severa y los riesgos posteriores de complicaciones vasculares
y muerte entre , pacientes con diabetes tipo que participaron en el estudio Acción en Diabetes y
Enfermedad Vascular: Evaluación Controlada de Liberación Modi cada Preterax y Diamicron (Número de
ClinicalTrials.gov) , NCT ).
Métodos
DISEÑO DEL ESTUDIO Y SUPERVISIÓN
ADVANCE fue un ensayo factorial con dos comparaciones aleatorias: una evaluación doble ciego de la
e cacia de perindopril-indapamida para reducir la presión arterial, en comparación con placebo, y una
evaluación abierta de los efectos de la reducción intensiva de glucosa con el uso de un formulación de
liberación modi cada de gliclazida en comparación con la reducción estándar de glucosa basada en pautas
sobre los riesgos de resultados vasculares y muerte entre pacientes con diabetes tipo . La aprobación del
ensayo se obtuvo del comité de ética de cada centro de estudio, y todos los participantes dieron su
consentimiento informado por escrito. , Los principales resultados para cada comparación han sido
reportados previamente. ,
POBLACIÓN DE ESTUDIO
Un total de , pacientes que tenían al menos años de edad fueron reclutados para el estudio de
centros en países entre junio de y marzo de . Los pacientes elegibles habían recibido un
diagnóstico de diabetes tipo después de la edad de años y tenían un antecedentes de enfermedad
macrovascular o microvascular grave o al menos otro factor de riesgo cardiovascular. No se especi có
ningún umbral para el nivel de glucosa en sangre o hemoglobina glucosilada para su inclusión en el
estudio, aunque los pacientes con una clara indicación de uso de insulina a largo plazo al inicio del estudio
no eran elegibles. Los pacientes asignados a la intervención intensiva para reducir la glucosa recibieron
gliclazida de liberación modi cada (Diamicron MR, Servier) y otros medicamentos para reducir la glucosa
según sea necesario, con un nivel objetivo de hemoglobina glucosilada de . % o menos. El peso, la
estatura, la presión arterial y los niveles de hemoglobina glucosilada y creatinina sérica se midieron al inicio
del estudio, a los meses y, posteriormente, cada meses.
DEFINICIÓN DE HIPOGLUCEMIA
La hipoglucemia se de nió como un nivel de glucosa en sangre de menos de , mmol por litro ( mg por
decilitro) o la presencia de síntomas y signos típicos de hipoglucemia sin otra causa aparente. Se consideró
que los pacientes con disfunción transitoria del sistema nervioso central que no podían tratarse a sí
mismos (que necesitaban la ayuda de otra persona) tenían hipoglucemia severa. Se informaron episodios
de hipoglucemia grave en el momento de su aparición durante el seguimiento del estudio, con una
descripción completa del evento. Cada informe fue revisado para con rmar que se cumplieron los criterios.
Se consideró que los pacientes con disfunción transitoria del sistema nervioso central que podían tratarse a
sí mismos tenían hipoglucemia leve. Se informaron episodios de hipoglucemia menor en las visitas de
seguimiento.
R E S U LTA D O S C L Í N I C O S
Los resultados clínicos primarios considerados fueron el primer evento macrovascular importante (muerte
por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal) y el primer
evento microvascular importante (nefropatía o retinopatía nueva o que empeora). Los resultados
secundarios considerados fueron la muerte por cualquier causa y la muerte por un evento cardiovascular.
Los resultados primarios y secundarios fueron validados por un comité de adjudicación independiente
cuyos miembros desconocían las asignaciones de tratamiento. Los resultados clínicos no vasculares se
informaron durante el seguimiento como eventos adversos graves y se codi caron de acuerdo con la
Clasi cación Internacional de Enfermedades, novena revisión .
A N Á L I S I S E S TA D Í S T I C O
Se proporciona una descripción completa del análisis estadístico en el Apéndice complementario,
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. En resumen, las tasas de hipoglucemia
grave y leve durante el seguimiento se estimaron para toda la cohorte y de acuerdo con las asignaciones de
tratamiento. Los factores de riesgo basales para la hipoglucemia grave se examinaron con el uso de
modelos de regresión proporcional de Cox ajustados multivariados y univariados. Las tasas de incidencia
de los resultados clínicos según el estado de hipoglucemia se examinaron en toda la cohorte. Las tasas
brutas de mortalidad anualizadas dentro de cada grupo de tratamiento de glucosa (control intensivo de
glucosa y control estándar de glucosa) para pacientes que lo hicieron y aquellos que no informaron
hipoglucemia grave se determinaron dividiendo el número de muertes por el tiempo acumulado en riesgo.
Las asociaciones entre la hipoglucemia severa y los resultados clínicos se probaron con el uso de modelos
de riesgos proporcionales de Cox dependientes del tiempo del tiempo desde la aleatorización hasta el
primer resultado clínico. Los modelos se ajustaron para todas las covariables basales y dependientes del
tiempo (variables medidas durante el seguimiento) que se consideraban posibles factores de confusión,
como se enumera en el Apéndice complementario . Para cada resultado clínico, el tiempo de seguimiento
para cada paciente se dividió en tantos intervalos como hubo distintos eventos en toda la cohorte. Cada
intervalo incluía el último valor medido para cada covariable dependiente del tiempo y una variable que
indicaba si el paciente tenía el resultado clínico de interés durante ese intervalo. dieciséisEl seguimiento de
cada participante se consideró por separado para cada resultado principal y nalizó en la fecha del primer
evento clínico, la fecha de muerte o la fecha de censura de datos al nalizar el estudio.
El análisis primario supuso que los pacientes estaban expuestos a la hipoglucemia desde el momento del
primer episodio de hipoglucemia grave hasta el nal del seguimiento o la aparición de un evento clínico.
Los análisis de sensibilidad adicionales probaron varios tiempos de exposición, el uso de modelos de
regresión logística y ajustes adicionales para eventos cardiovasculares que ocurrieron después de la
aleatorización, como se describe en el Apéndice complementario . La capacidad predictiva del modelo, con
y sin hipoglucemia severa, se probó con el uso de estadísticas C, la estadística de mejora de
discriminación integrada, y la estadística de chi-cuadrado de Hosmer-Lemeshow. Los análisis se
realizaron con el uso del so ware estadístico SAS, versión . (SAS Institute). Todas las pruebas estadísticas
fueron bilaterales, y se consideró que un valor de P inferior a , indicaba signi cación estadística, pero
todos los resultados se interpretaron a la luz de las muchas comparaciones realizadas.
Resultados
TA S A S D E H I P O G L U C E M I A E N E L T I E M P O
Tabla .
Episodios de hipoglucemia grave y leve en todos los participantes del estudio y según el grupo de tratamiento.
Figura .
Tasas anuales de hipoglucemia severa de acuerdo con la asignación del tratamiento y los resultados clínicos adversos
entre pacientes con hipoglucemia severa.
Durante una mediana de seguimiento de años, de , pacientes del estudio ( . %) informaron

eventos hipoglucémicos graves: pacientes en el grupo de intervención intensiva ( . %) informaron
eventos y pacientes en la intervención estándar grupo ( . %) informó eventos ( Tabla ). Con el
tiempo, la tasa de hipoglucemia severa aumentó en el grupo sometido a un control intensivo de glucosa (P
< . para la tendencia) pero se mantuvo relativamente estable en el grupo que recibió el tratamiento
estándar (P = . para la tendencia) ( Figura A ). Un total de pacientes ( . %) informaron
hipoglucemia menor durante el seguimiento; de estos pacientes ( . %) habían sido asignados a
control intensivo y ( . %) a control estándar ( Tabla ).
FA C T O R E S D E R I E S G O D E H I P O G L U C E M I A S E V E R A
Los análisis univariados y multivariados mostraron que las siguientes variables eran factores de riesgo
independientes para la hipoglucemia severa: edad avanzada, mayor duración de la diabetes, niveles más
altos de creatinina, índice de masa corporal más bajo, función cognitiva más baja, uso de dos o más
medicamentos orales para reducir la glucosa, antecedentes de tabaquismo o enfermedad microvascular y
asignación al control intensivo de glucosa (P < . para todas las comparaciones; para más detalles,
consulte la Tabla en el Apéndice complementario ). Cuando estos análisis se estrati caron según el grupo
de tratamiento, los factores de riesgo de hipoglucemia grave fueron similares.
A S O C I A C I Ó N D E H I P O G L U C E M I A S E V E R A C O N R E S U LTA D O S VA S C U L A R E S Y M U E RT E
Durante el seguimiento, pacientes tuvieron un evento macrovascular o microvascular importante,
de los cuales informaron hipoglucemia severa (antes del evento en pacientes y después del evento en
), y pacientes murieron, de los cuales informaron hipoglucemia severa. Los tiempos medios
desde el episodio de hipoglucemia severa hasta el primer evento macrovascular o microvascular mayor
posterior fueron . años (rango intercuartil, . a . ) y . años (rango intercuartil, . a . ),
respectivamente. La mediana del tiempo desde la hipoglucemia grave hasta la muerte fue de , años
(rango intercuartil, , a , ) - , años (rango intercuartil, , a , ) para la muerte por un evento
cardiovascular y , años (rango intercuartil, , a , ) para la muerte por una causa no cardiovascular (
Figura B ).
Tabla .
Tasas de mortalidad y tasas de riesgo anualizadas no ajustadas según el grupo de tratamiento y el estado con respecto
a la hipoglucemia severa.
Entre los pacientes que informaron hipoglucemia grave, el , % ( de ) tuvo un evento macrovascular
mayor posterior, el , % ( de ) tuvo un evento microvascular mayor posterior y el , % ( de )
falleció; las tasas respectivas para aquellos que no informaron hipoglucemia severa fueron . % ( de
, pacientes), . % ( de , ) y . % ( de , ), respectivamente. Las proporciones de

pacientes que murieron por causas cardiovasculares y por causas no cardiovasculares fueron similares entre
los pacientes que informaron hipoglucemia severa ( % y %, respectivamente) y aquellos que no
informaron hipoglucemia severa ( % y %, respectivamente; P = . ). Para aquellos que informaron
hipoglucemia severa, las tasas de mortalidad anuales fueron más bajas en el grupo que recibió tratamiento
intensivo que en el grupo que recibió tratamiento estándar ( . % vs. . %). A diferencia de,Tabla ). No
hubo evidencia de interacción entre la hipoglucemia grave, el tratamiento hipoglucemiante asignado y el
riesgo de muerte (P = , ).
Tabla .
Razones de riesgo para incidentes de resultados vasculares y muerte entre pacientes que tenían hipoglucemia severa
en comparación con aquellos que no.
Los riesgos no ajustados de un evento macrovascular mayor, un evento microvascular mayor, muerte por
cualquier causa y muerte por causa cardiovascular o no cardiovascular aumentaron signi cativamente entre
los pacientes que tenían hipoglucemia severa en comparación con aquellos que no lo hicieron ( Tabla ).
Después del ajuste para varias variables de confusión potenciales medidas al inicio o durante el
seguimiento, las asociaciones se atenuaron notablemente pero se mantuvieron signi cativas (P < . para
todas las comparaciones).
En los análisis en los que el período de seguimiento después de un episodio hipoglucemiante se limitó a
meses y a meses, las asociaciones no ajustadas y ajustadas con todos los resultados macrovasculares
principales y la muerte (por cualquier causa o por una causa cardiovascular o no cardiovascular),
permaneció signi cativo ( Tabla ). Las asociaciones ajustadas para eventos microvasculares mayores ya no
fueron signi cativas cuando el período se limitó a meses, pero las estimaciones puntuales de asociación
fueron similares ( Tabla ) Cuando los análisis se estrati caron según el grupo de tratamiento, los hallazgos
fueron consistentes en los dos grupos (P> , para todas las interacciones). Las asociaciones observadas
también fueron similares entre los pacientes con y sin antecedentes de enfermedad macrovascular al inicio
del estudio (P> , para todas las interacciones).
No hubo evidencia de una relación dosis-respuesta entre episodios repetidos de hipoglucemia severa y
resultados vasculares o muerte, aunque pocos pacientes tuvieron eventos recurrentes (para más detalles,
ver Tabla en el Apéndice Suplementario) Por ejemplo, el odds ratio ajustado para la muerte por cualquier
causa fue . (intervalo de con anza [IC] del %, . a . ) con un solo episodio hipoglucémico severo
y . (IC %, . a . ) con dos o más episodios ( P> , para la comparación del riesgo entre los que
informaron dos o más episodios de hipoglucemia frente a los que informaron un episodio). Cuando
examinamos el efecto de agregar la aparición de hipoglucemia severa a los modelos que predicen riesgos
absolutos de resultados vasculares y muerte, no encontramos mejoría en la predicción de ningún resultado
(P≥ . para todas las estadísticas de C; para más detalles, consulte la Tabla en el Suplementario
Apéndice )
A S O C I A C I Ó N D E H I P O G L U C E M I A M E N O R C O N R E S U LTA D O S VA S C U L A R E S Y M U E RT E
Los riesgos de resultados macrovasculares mayores y muerte se redujeron entre los pacientes que
informaron hipoglucemia leve en comparación con aquellos que no informaron hipoglucemia menor (para
más detalles, consulte la Tabla en el Apéndice complementario ). Sin embargo, hubo un mayor riesgo de
eventos microvasculares importantes (odds ratio no ajustado, . ; IC %, . a . ; P < . ; odds ratio
ajustado, . ; IC %, . a . ; P < . ).
A S O C I A C I Ó N D E H I P O G L U C E M I A S E V E R A C O N R E S U LTA D O S N O VA S C U L A R E S
Figura .
Asociación de hipoglucemia severa con el riesgo de un resultado clínico adverso o muerte.
Durante el seguimiento, en algunos participantes del estudio se desarrollaron trastornos del sistema
respiratorio, el sistema digestivo y la piel, al igual que el cáncer ( Figura ). Los riesgos no ajustados de
estas afecciones no vasculares aumentaron entre los pacientes que informaron hipoglucemia grave en
comparación con aquellos que no lo hicieron ( Figura ). Después del ajuste, las asociaciones se
mantuvieron signi cativas para todos los resultados excepto el cáncer (P < . para todas las
comparaciones) ( Figura ).
ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD ADICIONALES

Las asociaciones observadas entre la hipoglucemia severa y los riesgos de eventos vasculares mayores y
muerte fueron sólidas en el examen con regresión logística combinada. Para el riesgo de muerte por
cualquier causa, el ajuste adicional de los eventos cardiovasculares que ocurren después de la aleatorización
resultó en una atenuación adicional de la razón de posibilidades, de . (IC %, . a . )a . (IC

%, . a . ).
Discusión
En el estudio ADVANCE, la hipoglucemia grave se asoció claramente con un mayor riesgo de eventos
macrovasculares, eventos microvasculares y muerte por causas cardiovasculares y no cardiovasculares. Los
riesgos también aumentaron para una variedad de eventos no vasculares que incluyeron cáncer y afecciones
que afectan el sistema respiratorio, el sistema digestivo y la piel. La asociación de hipoglucemia con un
mayor riesgo de eventos vasculares, eventos no vasculares y muerte fue similar para los pacientes asignados
al control de glucosa estándar y los asignados al control intensivo de glucosa, y aunque se atenuó después
del ajuste por posibles factores de confusión, la asociación siguió siendo signi cativa para La mayoría de
los resultados. Estos datos en una población de pacientes de la comunidad que informan hipoglucemia
severa están respaldados por otros datos, - , , incluyendo un informe reciente del grupo de estudio
ACCORD.
Los mecanismos plausibles por los cuales la hipoglucemia puede causar enfermedad cardiovascular o
conducir a la muerte por enfermedad cardiovascular incluyen la activación simpaticoadrenal, la
repolarización cardíaca anormal, el aumento de la trombogénesis, la in amación y la vasoconstricción.
En un estudio reciente en el que participaron voluntarios sanos, dos episodios inducidos de hipoglucemia
leve condujeron a una función cardíaca autónoma deteriorada el día después de cada episodio. Aunque
no está claro si tales efectos persisten, la función autónoma cardíaca deteriorada se asocia con una mayor
mortalidad entre los pacientes con alto riesgo cardiovascular, - , incluidos aquellos con diabetes. No
medimos la función autónoma y, por lo tanto, no pudimos examinar sus efectos contributivos. Es posible
que episodios de hipoglucemia sintomática asintomática o no noti cada siguieran a la aparición inicial de
hipoglucemia grave y, por lo tanto, contribuyeran al aumento del riesgo de eventos posteriores. Los
pacientes que han repetido episodios de hipoglucemia a menudo tienen una menor conciencia de la
hipoglucemia, y la falta de conciencia podría explicar la ausencia de un vínculo temporal claro entre la
hipoglucemia grave y los resultados adversos observados en nuestros análisis.
También es posible que la hipoglucemia grave re eje los efectos de afecciones coexistentes y variables de
confusión no medidas o cuanti cadas de forma incompleta y sea un marcador de un mayor riesgo de
resultados clínicos adversos en lugar de una causa directa. La marcada atenuación de las estimaciones de
riesgo después del ajuste para una serie de características basales y dependientes del tiempo de los
pacientes sugiere que los efectos de la confusión fueron sustanciales. La presencia de afecciones
coexistentes podría aumentar la vulnerabilidad del paciente a la hipoglucemia grave y a un resultado clínico
adverso en ausencia de un vínculo causal directo entre los dos. Por ejemplo, la asociación observada entre
la hipoglucemia grave y la enfermedad microvascular puede explicarse más fácilmente por la presencia de
factores de riesgo comunes a ambos (p. Ej., Edad avanzada y mayor duración de la diabetes) que por un
efecto directo de la hipoglucemia en la aparición de nefropatía o retinopatía Adicionalmente,
Tanto en el estudio ADVANCE como en el estudio ACCORD, La mortalidad anual entre los pacientes que
informaron hipoglucemia grave fue mayor en el grupo que recibió tratamiento estándar que en el grupo que
recibió tratamiento intensivo. A pesar de la mayor tasa de hipoglucemia severa en el último grupo, la
hipoglucemia no se consideró una explicación probable para el exceso de mortalidad asociado con el
control intensivo en el ensayo ACCORD. En el estudio ADVANCE, el control intensivo de glucosa no se
asoció con un exceso de mortalidad. Junto con la ausencia de una relación clara de dosis-respuesta entre
episodios repetidos de hipoglucemia y eventos macrovasculares posteriores o muerte, estas observaciones
se suman a la incertidumbre sobre la relación causal directa entre la hipoglucemia y la muerte y entre la
hipoglucemia y los resultados vasculares.
Nuestro estudio es uno de los más grandes en examinar la asociación de hipoglucemia severa con eventos
macrovasculares y microvasculares y muerte por causas cardiovasculares y no cardiovasculares. El tamaño
sustancial de la cohorte y el número relativamente grande de eventos registrados nos permitieron examinar
asociaciones con precisión temporal y estadística. Los eventos hipoglucémicos graves y los resultados
clínicos se informaron sistemáticamente como eventos adversos graves y se sometieron a una revisión
independiente rigurosa. Sin embargo, el número de pacientes que informaron hipoglucemia severa fue
relativamente pequeño. Además, no se registró la aparición de hipoglucemia grave antes del ingreso al
estudio ni la presencia de neuropatía autonómica. Los episodios de hipoglucemia que pueden haber
contribuido a resultados adversos pero que no cumplían con la de nición de hipoglucemia severa pueden
no haber sido reportados. Además, los pacientes y sus proveedores de atención pueden no haber sido
conscientes de episodios hipoglucémicos menores. Dadas estas consideraciones, la abilidad de la
medición de la carga hipoglucémica total sigue siendo algo incierta.
En conclusión, nuestro estudio muestra que la hipoglucemia severa está fuertemente asociada con un
mayor riesgo de una amplia gama de resultados clínicos adversos en pacientes con diabetes tipo de larga
data, incluidos los eventos vasculares y la muerte. No se observó una relación temporal cercana ni una
relación dosis-respuesta. Aunque nuestros hallazgos no pueden excluir la posibilidad de que la
hipoglucemia severa tenga un vínculo causal directo con estos resultados, sugieren que es probable que sea
un marcador de vulnerabilidad a una amplia gama de resultados clínicos adversos. En cualquier caso, la
presencia de hipoglucemia severa debería generar sospecha clínica de la susceptibilidad del paciente a los
resultados adversos y una acción inmediata para abordar esta posibilidad.
Funding and Disclosures

Con el apoyo de subvenciones de Servier y el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de
Australia.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de
este artículo en NEJM.org.
a liaciones de autor
Del Instituto George para la Salud Internacional, Universidad de Sydney, Sydney (SZ, AP, JC, BEG, QLM, LB, MW,
TN, BN, SM, APK); la Escuela de Salud Pública, Universidad de Monash, Melbourne, Australia (SZ); el
Departamento de Medicina Interna General, el Centro Médico Nijmegen de la Universidad de Radboud, Nijmegen
(BEG), y el Centro Julius de Ciencias de la Salud y Atención Primaria, Centro Médico Universitario de Utrecht,
Utrecht (DEG), ambos en los Países Bajos; Escuela de Medicina Mount Sinai, Nueva York (MW); Hôpital Bichat –
Claude Bernard y Université Paris, París (MM); y la Universidad de She eld y She eld Teaching Hospitals
National Health Service Foundation Trust, She eld, Reino Unido (SH).
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Zoungas en el Instituto George para la Salud Internacional, Universidad
de Sydney, PO Box M , Missenden Rd., Sydney, NSW , Australia, o en szoungas@george.org.au .
Material suplementario
Apéndice Suplementario PDF KB
Formularios de divulgación PDF KB
Referencias ( )
. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Control de glucosa y complicaciones vasculares en veteranos con
diabetes tipo . N Engl J Med ; : - [Erratum, N Engl J Med ; : .]
Texto completo gratis Web de la ciencia Medline Google Académico
. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. E ects of intensive glucose lowering in
type diabetes. N Engl J Med ; : -
Free Full Text Web of Science Medline Google Scholar
. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with
type diabetes. N Engl J Med ; : -
Free Full Text Web of Science Medline Google Scholar
. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. United Kingdom Prospective Diabetes Study : a -
year, randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with
newly diagnosed type diabetes that could not be controlled with diet therapy. Ann Intern Med ; : -
Crossref Web of Science Medline Google Scholar
. Desouza C, Salazar H, Cheong B, Murgo J, Fonseca V. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a
study based on continuous monitoring. Diabetes Care ; : -
. Duh E, Feinglos M. Hypoglycemia-induced angina pectoris in a patient with diabetes mellitus. Ann Intern
Med ; : -
. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Survival as a function of HbA( c) in people with type diabetes: a
retrospective cohort study. Lancet ; : -
. Kosiborod M, Inzucchi SE, Goyal A, et al. Relationship between spontaneous and iatrogenic hypoglycemia
and mortality in patients hospitalized with acute myocardial infarction. JAMA ; : -
. Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, et al. Glucometrics in patients hospitalized with acute myocardial
infarction: de ning the optimal outcomes-based measure of risk. Circulation ; : -
. Pinto DS, Skolnick AH, Kirtane AJ, et al. U-shaped relationship of blood glucose with adverse outcomes
among patients with ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol ; : -
. Svensson AM, McGuire DK, Abrahamsson P, Dellborg M. Association between hyper- and hypoglycaemia
and year all-cause mortality risk in diabetic patients with acute coronary events. Eur Heart J ; : -
. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type
diabetes. Diabetologia ; : - [Erratum, Diabetologia ; : .]
. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular
events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: a position statement of the
American Diabetes Association and a scienti c statement of the American College of Cardiology Foundation
and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol ; : -
. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and
mortality in type diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ
; :b -b
. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. E ects of a xed combination of perindopril and indapamide on
macrovascular and microvascular outcomes in patients with type diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a
randomised controlled trial. Lancet ; : -
. Therneau TM, Grambsch PM. Modelling survival data: extending the Cox model. New York: Springer, .
Google Scholar
. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver
operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics ; : -
. Pencina MJ, D'Agostino RB, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new
marker: from area under the ROC curve to reclassi cation and beyond. Stat Med ; : - ,
. Hosmer DW, Hosmer T, Le Cessie S, Lemeshow S. A comparison of goodness-of- t tests for the logistic
regression model. Stat Med ; : -
. Hoekstra JBL, Hermanides J, Bosman RJ, et al. Hypoglycaemia is related to mortality in the ICU. Diabetologia
; :Suppl : -
Google Scholar
. Miller ME, Fincke G, Lafrance JP, et al. Hypoglycaemia and risk of myocardial infarction in U.S. veterans with
diabetes. Diabetologia ; :Suppl : -
Google Scholar
. Wright RJ, Frier BM. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? Diabetes Metab
Res Rev ; : -
. Adler GK, Bonyhay I, Failing H, Waring E, Dotson S, Freeman R. Antecedent hypoglycemia impairs
autonomic cardiovascular function: implications for rigorous glycemic control. Diabetes ; : -
. Bigger JT, Fleiss JL, Rolnitzky LM, Steinman RC. The ability of several short-term measures of RR variability
to predict mortality a er myocardial infarction. Circulation ; : -
. De Ferrari GM, Sanzo A, Bertoletti A, Specchia G, Vanoli E, Schwartz PJ. Barore ex sensitivity predicts long-
term cardiovascular mortality a er myocardial infarction even in patients with preserved le ventricular
function. J Am Coll Cardiol ; : -
. La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Barore ex sensitivity and heart-rate variability
in prediction of total cardiac mortality a er myocardial infarction. Lancet ; : -
. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy
and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care ; : -
. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in
diabetes. Diabetes ; : -
. MacMahon S, Collins R. Reliable assessment of the e ects of treatment on mortality and major morbidity. II.
Observational studies. Lancet ; : -
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30/10/2019 Hipoglucemia severa y riesgos de eventos vasculares y muerte | NEJM

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Durante una mediana de seguimiento de años, pacientes ( . %) tuvieron al menos un episodio

Durante una mediana de seguimiento de años, de , pacientes del estudio ( . %) informaron

, pacientes), . % ( de , ) y . % ( de , ), respectivamente. Las proporciones de

Asociación de hipoglucemia severa con el riesgo de un resultado clínico adverso o muerte.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD ADICIONALES

resultó en una atenuación adicional de la razón de posibilidades, de . (IC %, . a . )a . (IC

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