UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA FACULTAD DE QUIMICA FARMACEUTICA DEPARTAMENTO DE ARMACIA MANU. D ACTICAS JABORATORIO D LN 1 ORGANIC DE M EDICAMENTOS oF = 162 ELAHORADO POR: HERNAN AGUIRRE GRISALES: PROFESOR DE QUIMICA DE) MEDICAMENTOS SEMESTRE 2008-01 AULA. M DELLIN, MARZO DEL. 2008PRACTICA No. 1 SINTESIS DE LA BENZOINA INTRODUCCION: En esta prime 4 para posteriormente obtener Ia FENITOINA en la prictica No.2 como prototipo de medicamentos depresores centrales, por medio de una ondensacion benzoinica de dos moles de benvaldehido en presencia de cianuro de sao como agente nl ‘0: aa i Ls ee a Vb gen BENZALDEHIDO © BENZOINA Peso motecular: 106.13 gimol Peso molecular: 212.26 g/mol Densidad: 1.0415 Foomacténise-solscseigina’ ape CC, CNS CO rage. El primer paso es la formacién de la cianohidrina del berzaldehid, la cual en el medio alcalino dela reaccion se encuentra en forma de ann, al como se observa en el mecanism de la teacion, ms adelante. Este anim st vez, se encuentra en equlbrio con un carbanion aromstico, el cal se exiabliza por resonancia con el rio y con los eleciones x de anilloaronxdico. En un segundo so, el anién dela cianohidrina alaca fomo un mcs grey Se adit a otra mola de beaded forma cl cual se encuenira en equilibrio con otro anién doblemente aromaica. Este illino se por perdida de mente el cianuro de sodio om catlizador de la actin, Observe que la rece nena porgucs foree um PROCEDIMIENTO: En un balon de un equipo de reflujo sei ldehido (realice los cAleulos a mililitros teniendo en cuenta la densidad: 1.0415) y ui previamente preparada de 15 g de cianuro de sodio en 15 ml. de agua (Ver la nota mas adelante!) Se introducen algunas perlas de ebulliciin, se aplica wir poco de vasclina al retrigerante y se deja refluir la mezcla por m (Contada desde ef momento en que cae la primera gota o empieza cebullic), al cabo de la cual se deja enfriar el bal6n a temperatura ambiente y luego en um bao de hielo sin {quitar el refrigerante, como una precaucion muy importante porque en caliente se podrian_liberar vapores (LCN), normalmente muy tosicos. roducen 20 mL. de etanol del 95%, 15 g de solucion U4 preparada de modo que silo tiene que tomar tos 15. ml que e1amuiro requetigos sodio, idamente por la pick ‘Agregue agua al balon para poder sacar fab (normalmente al vacio utilizando un embudo Buchner, kivela con abundante agi {aplique dos lavados de 250 mL. de agua). En fas iltimas aguas de lavado realice la prueba para determinar La presencia evalitativa de cianuros asia 2 ml. de aguas de lavado en un tubo de ensayo, agregar 0.5 mL: de solucion de NaOH 3M, 5 gotas de solucién diluida de ;9s0, calentar a ebullicién, acidular con HCL diluido y por dltimo aftadir 5 gotas de solucton ditui 2 un precipitado ‘azul oscuro o fc a solu ‘dosa, Si la prueba le da positiva, continie 10s lavads, realizando nnucvamente ka prueba, hasta que le dé negativa, El cianuro de sodio debe eliminarse porque como mamvinante inorgnico podria incrementar notablemente el punto de fusion de ta benzoina. Si existe anion cianuro en cantidades medianamente grandes se produce un precipitado azul, lamado Azul de ia y si In cantidad de cianuro es pequeita se obtiene un nazul o verde. Las reacciones que se evan a cabo en esta prueba de cianuros son las siguientesFe+ 20H°== Fe(OH), Fe(OH), + 6CN ==[Fe(CN)|°+ 204° 3[Fe(CN),|+ 4Fe* = Fe,lFe(CN) cl, | Anién ferrocianégeno Precipitado de complejo Ferrecianuo térrico (aul de Prusia) EI NaOH se utiliza como dealt para formar el hidréxido ferroso y debe evitarse tn exceso de dicho cali Porque Ia segunda reaccin es muy reversible, se descompondria el compleo ferreciandpeno y la prueba daria negativa, ain estando presente el anién cianuro. Mantenga el vacio por unos instants hasta que no salgan gotas de agua de Iavado por cl vastago del embudo de filtracién, para climinar la mayor cantidad de agua y ast no se romp cl pape! al mmpacartos en la papeleta wique los crisiales sogiin instrucciones dadas por el profesor 0 cl monitor y déjelos secando espontineamente hasta la practica siguiente. Antes de empezar la sintesis de la fenitoina ev 4os crstales, Hene ef tubo capilar, tome el punto de fusion, caleue el porcentaje de rein bresente estos dates en el informe de Laboratorio, Tenga en cuenta que el punto de fusion 136°C, la canidad minima a obtener es de 7.5 grams, que cortesponde ala milad del rendiniento tesco de 15 gramos de benoin MECANISMO DE REACCION a Stud BENZALDEHIDO BENZOINA @ moles) Reaccion general rinse tsa woven 194-800 Cento mina acter 78 grams 33 © Na® Roots 6 5-H aE O P= (9 te na’ MICLEOFRICA =f 4 a, NS, AUcARBONID c=N CoN frente tonnes aan Con fs eestones plano eon los electnes pf del racial mio Clanohiina del bencalenido (Carbanin aromatic) & rr on ) OLY One Ome (N58 bY —s =) Gaim (1) ae SS Feenmmn—/ ly. NY Resa suction Soe Sedat ome 9: 9H an = Fac i) bi ¢ \ ome (Nt + NaCN, —=/ secatonio \—=/ BENZOINA cutee ct toe ‘ i” congemmttey cere Lat ractin de conensc6n beni iz es mu feta hf eet com ot estabilizado que lo hace un gu icle6filo muy fuerte y - la formacién de un produ (o muy pesado e insoluble en ‘conto 10 ¢5 la benzoina obtenida, la cual precipita cuantitativanPRACTICA No.2 SINTESIS DE LA FENITOINA (5,5'Difenithidantoina) INTRODUCCION: Partiendo de la benzoina obtenida en la prictica anterior, se va a sintetizar la fenitoina ‘como un prototipo de medicamentos depresores centrales tipo anticonvulsivante. Para ello inicialmente se ‘oxida la benzoina hasta bencilo utilizando como agente oxidante acido nitrico en medio de dcido acético en. tun bao de Maria por dos horas, par iuego hacer una transposicion ("shi") de un radical fenilo en medio alealino y obtener asi el icido bencilico. Posterio1 Jio amida del acido bencilico se condensa con tirea para obtener la sal sédi nitoina -soluble en agua- la cual precipita ‘cuantitativamente como fenito ndo se trata con dcido clorhidrico concentrado, {Caveacisn general dela pci comesponde 9 OH « btn UREA Fine? \ / [won a= Ms borzina caer +HCIy P2228 gil Transpo Ferra eSea Feria Gewuole (sewneanble [ratte woras ] “Fes ctia) Ferma etanica PM 2523 gino Pr.209-205c @roow PROCEDIMIENTO: PRIMERA PARTE: O: sn de oxidaciin): 9 OH oD CS gion -CLEDD nosh \ \ 7 cH fizCOOH,, VI VS Benzoina Le conmota ta ontdacin Bencilo Onido Nitrico M212 26 gimol pore Aion PM210.26 gimol —_Vapores pardos Baio Maria por dos horas [COLOR PURPURAI¢ PRUEBA DE OXIDACION @ragw. Z . + Etanol * NaOH 10% Prueba Fositva uote Positive leativa Benzoina sin onder vee Neaat Continua procediiento, de oxidacion por 30" mas En un erlenmeyer de 280 ml. pese solamente 5 gramos de fa benzoina obvenida en la prictica anterior, agregue cuidadosamentedcido acetico primero y luego dcido nitro teniendo en cuenta que por cada 2.0 ‘gramos de benzoina se deben utilizar 10 ml. de acido avético vy 5 ml. de dcido nitrico. Mezcle bien con un agilador de vidrio y someta el conjunto a calentamiento por dos horas exactas, en un Ballo de Maria y agitando de vez en, cuando. Observe que medida que se calienta se van liberando vapores pardos de Ni ‘como una seflal de que esti ocurriendo la oxidacién; observe ademas, que al acercarse las dos horas va disminuyendo la cantidad de vapores pardos liberados, como una indicacion de que se va acercando el final de la oxidacion. ‘Al terminar las dos horas, enftic en la llave de la poceta y agregue agua helada suavemente teniendo en cuenta ‘que para 2.0 gramos de benzoina se deben agregar 40 ml. de agua helada, Nota: Debe demorarse alrededor de dos minutos para ayregar Ia camtidad de agua, calculada de acuerdo al peso de su benzoina y mezclando bien ida vez que aareeue, para precipitar todo el bencilo y para formar eristales con buena apariencia,4 ‘Observe que la precipitacién de los cristales es cuantitativa porque el bencilo es insoluble en agua y se liberan ‘vapores purdos de didxido de nitréigeno, favoreciendo niotablemente la reaccién hacia la derecha, Separe por filtracién al vacio Ios cristales amarillos objenidos de bencilo (tienen una apariencia muy semejante a Ia benzofna) y Livelos con un poco de agua para climinar residuos de los dicidos que no reaccionaron. Deje el vacio unos instantes para ayudar al secado de tos cristales, tome una pequesta cantidad de cristales para hacer la prueba de oxidacion que se detalla a continuacién, empiquelos en In papelela y ‘2uirdelos hasta la practica siguiente Para comprobar que Ia benzoina fue tolalmente oxidada, tome unos cristales de bencilo, colbquelos en un tubo de ensayo, agrege un poco de etanol de 95% y luego unas gotas de solucién de NaOH al 10%. Si hay benzoina sin oxidar la solucién adquiere un color parpura y si no se observa color en dos 0 tres minutos, es sefial de que toda la benzoina se oxid6 a beneilo, Si hay coforacién y persiste i ‘oxidar, por lo cual debe repesir mevamente el procedimiento por otra media hora ms, realizando nuevamente Ja prucba al finalizar los treinta minutos extras, MECANISMO DE LA OXIDACION: ae ait No, Ge _ >? is Qt Benzoina © Protonacién para el-OH1 “eNo,t _ : cont Jalal eam espinal seer V4 ‘Acido - pardos sence aoe @usom Observe que hbo una oxidacion porque se picrde un hidrdgeno eu ta beuzoina y el did nitroso que se forma se descompone ripidamente en agua y Oxide nitrico, ef cual reacciona con el oxigeno presente for ‘vapores pardos de didsid de nit SEGUNDA PARTE: Tr Pese el bencilo seco obtenido en la primera parte (debe pesar un poco menos de $ grams). coléquelo en un bbalon de equipo de reflujo, agregue urea, etanol de 95° y solucion acuosa de NaOH al 30%, teniendo en ‘cucnia que por cada gramo de bencilo debe agregar 0:5 gramos de trea, 15 ml. de etanol y 3 mL de la solucién de NaOH. Someta cl conjunto a reflujo suavemente por dos horas. tenicndo la precaucién de aplicar ‘un poco de vaselina y de agregar petlas de ebul NOTA: Es fundamental aplicar vaselina en el extremo esmerilado del condensador para evitar que se pegue con el balén por ef calor debido a que se esta trabajando en un medio muy alealino y con equipo de vidro. Luego de las dos horas, deje enfriar el balén para soltarlo facilmente del condensador, enfrie 1a mezcla en la Have de la poceta, adicione agua fria teniendo en cuenta que por cada gramo de bencilo se deben agregar 25 ‘mL de agua fra y filtre la solucién solamente si observa particulas solidas en suspensié No descarte estas particulas en caso de aparecer, porque pueden ser de fenitoina que precipita con alguna posible acidez del agua. Recuerde que al agregar el agua fria no debe precipitar la fenitdina porque come estt en forma de sal s6dica, es soluble en los solventes polares (agua y etanol) de la reacciénFiltacibn al vacos djando el waco por unde festantes para ayudar al secado, Pa precipitacion total, agregue-un poco mas de dcido clo icentrado a las azuas del filtrado, Deje secando ef producto final de fenitoina obtenido empacado en ta papelets hasta la prictica siguiente péselos cuando regrese, tome el punto de fusién y calcule et rendimiento prictico obtenido para elaborar el informe correspondiente. Tenga en cuenta que el punto de fusidn tedrico de la fenotoina debe ser entre 293. 298°C. wa comprobar que hubo MECANISMO DEL "SHIFT" DE FENILO Y DE CONDENSACION CON UREA: ° ae «ie RF aC icone de ogo por ( ‘Condensacion HO; 0: ee / :OH HN EQ poG-626H Nao ata Roose VR ~S So a NES GH HN Orca Primera Aan oes HNy — condensaciin uot ae, V KS cece se Sof » ‘Amida det acido = Jaen bencilico (intermedio) ODS ee “pane ale eal So CY oO ee, eet (Forma lactimica 0 endilica = ca sie O_o — Ps Coa MEL ewe DoH sen! EE Oren eae os P.F.203-205°C | sousinsoluble) El elevado punto de fusin de la fenitoina y su poca solubilidad en agua pueden explicarse através de su alto grado de asociaci6n intermolecular por enlaces de puentes de hidrégeno.PRACTICA No SINTESIS DE LA ASPIRINA (ACIDO ACETILSALICILICO) IN TRODUCCION: El acid saliclico (Acido o-hidroxibenzdico) es un compuesto bifuncional y, por ello puede experimentar tanto reacciones tipicas del grupo carboxito como reacciones debidas al hideonilo, fenslica Asi, con anhidrid acdtico se forma el icidoacettsaliciico(aspirina) como cristales, mientras que con un exceso de metanol se obticne el saicilato de metilo (0 aceite de gaulteria) como un liquido oleose Ti, csia bretica nos valdyemos de fa primera reacion para sintetizar la aspirinateniendlo muy en event que farane a acetilacion se forma también una pequetia cantidad de un producto polimerizado tipo impareea, Gebido a la presencia de un grupo carboxlo ¥ de un grupo hidroxio en fa misma molécula, La impreza neds Fama sei, sin embargo, el prepio dcido saliclico que pada provenir de una acetilacién incompletao de la !nkolsis del producto durante su aislamniento y ta cual podria evitarse si se trabaja rip utiliza lavados ‘con agua fria para reducir al maximo la hidkdlisis de Ia aspivina, [La reaccién general de la prictica corresponde a Hides diss @ Exceo deta eines ° ont ou.c", (eae + CH.C-OH Aci i Poca skeen Uber lar ie ren [ [ PM oe tema Anhiciido acetitsalictico L282 acoso moetco fespriray os P'M180 15 gmat Debe anotarse que Ia reaccién es muy efectiva hacia la derccha a pesar de a ‘ acelilacion, por tes snotivas: Fl alto peso molecular de la aspitina, su poca solubilidad en agua y la liberacion de una mol de sicido aestico en Forma gascoss. PROCEDIMIENTO: {0 Bramos de aicido salicilico en un erfenmeyer de 125 mL. agregar 15 mL de anhidride acético, ‘euides de 15 golas (exactas!) de dcido sulfrico concentrado (la presencia de una gota en exceso proveestig hhidrotsis de con disminuciin en el rendimiento final) y agitar despacio hasta que el cide salictico se disuelva, Calentar suavemente en un bai de vapor durante 4.0 10 mbiente con lo que se observari_ como cl icido acclilsalictico empieza a ctistalizar Si furedes del erlenmeyer con una varilla de vdrio (sin qucbratla!) al mismo tiempo que entiia con hele hasta ci Prodzca la cristalizacion, Afadir 150 mL. de agua helada estando el erlenmeyer en hielo, para eliainar cio sulfirico que se recupera y favorecer la formacton de cristales de aspirina por enftiamiente Separar el producto filtrando en un Bichner y uilice el filtradofrio para enjuagat el erlenmeyer antas voces {amo sea necesario para recoger los cristales que se queden adheridos a las paredes Deir el vacio por unos instantes pra ayudar al secado. dejar secar Ios crisiales de aspirina cmpacados en Fapelel hasta la pritica siguiente y colocar una poquefla cantidad de crislales en un tubo de ensayo para {eer la pruc que se describe a continuacibn, Pesarlos cuando regrese (cantdad minima a obtener. 39 ‘a ta muiad del rendimiento tebrico de 7,8 gr de asprina), tomar el punto de fusién (punto de fusion teéricn B3S-136°C) ‘y calcular el rendimicmo prictico obtenido para claborar ‘cl informe de laboratone pondicnite. Ales de tetminar fa prictica y para comprobar que la aspitina no se ha hidrolizado, colocar unos cristalese tm tubo de ensayo, agregar 5 mi. de agua y agregar una o dos golas de solucion de FeCly dcido salicilice presente se desarrolla un color que va del rojo al violeta, debide Campo Jueremente colorcado con el ion Fe" del trictoruro de hicrroy el hidroxio fendlio del salicilico, {al como se observa més adelante. La aspirina que tiene el hidroxilo fendlico acetilado, no darh ésta reacel, Siendo fic por fo tanto detectar la presencia de esta impureza en el producto finalEstructura del posible polimero formado por moléculas de Acido salicilico sin reaccionar 9 Pe 8 1 ? 7 ee bo-n--| OH r-GH Polimerizacion, al Gaem on ou 7 + in ‘n moléculas de acido salicilico POL tens Incrementa el punto de Fis ro fisindelaespiion Hao EL mecanismo de la rea Acido sulfiurico, qu ‘in de acetiaciéin del hidroxilo Fendlico en el Acido salicilico y ta recuperacion dol atita como catalizador, corresponds i la siguiente a ® e ? Protonacion 0: O—H I I dtearbonio |) CHyC-O-C-CH, \+ H,50, CH,C-O-C-CH=—* CH, d-S¥hcn, Gaatin my es ore pinaacnmane Anhidrido acetico At HY Hs0? ? on CH 3 6. iy cH, f= dan CPM ae Uberacion = + + 1508 seacetico Catcsion muy \ tate or dtte ‘exons pees i Repeneraet coteate $on &-&ch, | Aspitina poco soluble en aqua PF 1530 Carded mara Sonener399 Ger. En Ia reaccién de formacién de! complejo cloruro férrico-dcido salicilico el Fe ™ tiende a formar un segundo anillo aparente de scis lados, muy estable, y la presencia de los enlaces dobles conjugados con todos tos electrones libres del complejo son los responsables del color rojo violeta que se forma en presencia de acido saliciliceAP Fa Hi “por AS bageots 5 c Fess . G es 4 A anita Acido acetilsaliciloilsalicilico Orage. (Observe que en Ia aspirina no se puede formar el complejo con el hierro trivalente porque no tiene el hidroxilo fendtico libre como el salcilico En la sintesis del dcido acetil ico se fornuan pequefas cantidades de productos de condensacién, tales como el anhidrido acctilsalicilico, dcidos acetlsalicioilsaliclico y saliciloilsalicilico y disalicitida. La ddeterminacién de estas impurezas es de gran iimportancia, puesto que se ha Fesponsables de algunas reacciones alérgicas de Ia aspirina, aunque se ha observado que el estos contaminantes es el dcido acetlsaliciloilsalicilico, cuya estructura aparece arriba. PRACTICA No - SINTESIS DE LA ME ENAMINA (HEXAMETILENTETRAMINA) INTRODUCCION: La prictica se basa en Is formacion de una in de amoniaco al carbonito del formaldehide. donde la imina #0 susti inestabley se polimeiza, cuando se dea en reposo, formando un pol mado mietenamina. que se separa co 0 blanco cuando se evapora hasta sequedad la solucim acuosa. La acc la pretica, es te 9° Reaccién de 1 Hielo potimerizcin GH-CH + ANH,OH ~~ = CH==NH—= =~ (CH,),Ny+ 10H,0. Formaldehide —TF—— Reposo PO™ photon Metenamina Pacsooms: {Seen et es NHJ/H,0 no sustituida) P.M.140.19 g/mol sehen de INESTABLE sonia a 10% an N. PRUEBA DE rae NICION of ba cu, OMI limero cuya estructura (CH,),N, POI me Metenamina comeponde a L N. emllf one Estructura planar Metenamina * Estructura espacial (1,3,5,7-tetrazo-adamantano) Oragerises blancos que sublinan a 263°C, muy solubles en agua yen ‘muy estable debido al alo grado de simetria de ta estructura ‘or metenainuta Se presenta en Forma d cloroformo. Fs quimicamente wna amine cicl {ipo adamantano. PROCEDIMIENTO: ‘Trabajando siempre en ta campana de extracidn, en un beacker de 400 mL coloque 25 ml de formaldehido de 37-40% y enfrie en un baifo de hielo; una vez esté bien frio se agrega poco a puco y Por unos dicz minutos, $0 mil. de solucién de amoniaco al 10% y agitando cada vez que mezcla las dos soluciones, Deje la mezcla en reposo por una hora, ojald en la nevers o en medio frio, tiempo durante cl cual debe seguirse notando un fuerte olor a amoniace. Esto para hacer reaccionar todo el formaldehido porque el reactivo I el io por el cual debe mantenerse un exceso de éste, agregando si es necesario mas soluci6n amoniacal, Laiego de una hora, se evapora la solucion a fuego directo en wna pacrilla eléctrica casi hasta sequecad y termine la evaporaci6n lentamente en una estufa de secado, hasta obtener unos Ceistales blancos con tm olor caracteristico amoniacal ese el producto obtenido, recordando que la cantidad minima a obtener es de 4.0 gramos tomando como base {os 25 mL. de formaldchido al 40%.. No se toma el punto de fusidn porque la metenan de C. Como una prueba cualitativa, prenda unos pooos. una placa relractaria de, Wo y observe Ia formacion de una Hama sin humo, Yo cual permite comprobar el fuerte porder nburente que tiene It metenamina Sila metenamina es cl polimero cictica del formaldehido, et polimera lineal del formaldehido se conoce como HO-(CHs-O)m -H donde n= 30 a 100 y se utiliza como 'metenamina para su accion antiséptica urinaria debe pos ‘aco y formaldchido, siendo éste dime que es el que ‘con dicido mandélico para formar ef mandelato de antiseptico o desinfectamte de superticies ‘contacto con un medi icido y se descompone en amo {jerce la accién antiséptica, Por ello se utiliza combs que es fa forma como se usa en terapéuti MECANISMO DE REACCION PARA LA FORMACION DE LA METILI NIMINA: como nuctedfilo fuerte y se adiciona al carbone En una primera etapa de la reaecién ef amoniaco act parcialmente positivo del carbonilo en el formalde! oxigeno del carbonilo para soportar u carbinolamina, compuesto muy inest (Geshidratacion) formando la metil lento molec segunda etapa pierde como prochicto inmediato de Ia adicion nucleofilica, La base de Schiff formada se potimeriza entie si, en repos, formando un polimero de estructura general (CH).Ns ‘mis popularmente que se reconoce por el olor y por st ‘capocidad combustible formando una Hlama hurminosa sin desprendimiento de humo, os raein ONH i) Nh + NH, Nucteofitca Fe ote Hatter HGH ames H NH i {inestoiey = POLIMERIZACION Protonaciénintramolecutar HY renee oe @reow ara eliminarel-OF anbinolamina es un intermedio indispensable para la formacisn de cualquier im ‘considera un compuesto muy inestble quimicamente por tener un earbono con ds radicales muy electronegativos (el grupo amino y grupo hidroxilo) y sufre una deshidratacion intramolecular ripida para formar ta invina, tal como se representa en el mecanimo anterior Para su informacionPRACTICA No.5 SINTESIS DEL ANILLO DE CUMARINA: ef-METILUMBELIFERONA (REACCION DE PECKMANN) INTRODUCCION: Quimicamente se considera el anillo de Ia cumarina como wna lactona del acido orto hhidroxicinmico, sicndo abundante en la naturaleza, la metilunbeliferona, En ésta practica se utiliza la Pe través de una aceloacetato de etilo para formar e! anillo rctico se requiere la forma enolica del acetoacetato en un 100% y que el compuesto sorcinol tenga tadicales sustituyentes nucleofilicos (hidroxilos en éste caso en posiciones 1-1 entre si) . Esto para que cl beta-cetoéster, acetoacetate de etilo, pueda desplazar un peotdn anlar, activado por el efecto orto de uno de los dos -OH1, combinado con cl efecto para del otto -OH y condensarse, para asi formar el compuesto ant biciclico con liberacién de agua y ctanol, on entre el resorcinol y el umarinico, observindose que para obtener un buen resultado Se obtiene e! compuesto cumarinico, metilumbeliferona, como una masa amorfa, la cual al lavarla con abundante agua y purificarla por recristalizacién forma verdaderos cristales color beige en forma de agujas, con un punto de fusion te6rico 185-186°C. La reaccién general de la prctica es la siguiente Hy t H,80, Acetoacetato de etio remmenn, HO! 0: Resorcinol (Forma ceténicay wt CH, CACHAC-0.6,H, Acetoacetato de etilo rage (Forma enbica) [i-metiiumbelferona P.M. 176.0 gimol PF. 185-186°C. ‘Anil de cumarina PROCEDIMIENTO, in beacker pequefio mida el volumen correspondiente a 3.9 g de acctoacetato de ctiloteniendlo en cuenta ue la densidad de éste es 1.027 g/mL. En un vidrio de teloj pese 2.3 de resorcinol y agregue poco a poco y Pequeflas camtidades con una espitula metilica el resorcinol en el acetaacetato de etilo, vit que la solubilidad del resorcinol en cl acctoacetato de etilo es casi uno a uno. Esta operaciin debe hacers entamemte y cada vez que agregue el resorcinol en pequeflas porciones hasta formar una solucion fn del ado (densidad 1.84) coloque et con) en un recipiente con suficiente hiiclo para cubrir bien el hielo no salpique el ‘cido sulfrico o viceversa porque puede ocurrir un accidente, debido a la fuerte reaccién exotérmica que se podria presentar Cuando ta temperatura del sicido sulfarico esté por debajo de 10°C (no a -10°e). agregue gota a gota y durante dos horas, la solucién de resorcinol en acetoacetato de tile, aagitando con varilla de vidrio. muy ‘cuidadosamente y después de cada adiciOn. Precaucién- No agite con el termémetco porque puede quebrar el ‘bulbo!_Y tenga muy en cuenta que se azrega la solucion de resorcinol sobre el acido sulfirico frio y NO AL CONTRARIO!. nseja agregar 13 mL. ‘Nota: Para estandari 15 m irel tiempo y el volumen que va a agregar durante dos horas, seaLLuego de las dos horas, se deja caer la mezcla en chorro fino sobre hielo picado en otro beacker de 250 mL agitando hasta obtener una masa amorfa amarilla de aspecto pegajoso, teniendo mucho cuidado de no quebran Ja vanitla de vidrio porque a medida que agita la mezcla se vuelve mis consistente Separe el s6lido amarillo ebtenido -muy insoluble en agua- por Al vacio y empiece un ciclo de varios Javados con abundante agua, hasta que las aguas de lavado sean neutras o débilmente dcidas al papel sol. Nota En este procedimiento de lavado se vasta abundante camtidad de agua, porque recuerde que se tuilizo sicido sulfirico concentrade y hay que elinunarlo todo para que no se aumente el punto de fusibn por ade 186°C. cencl Recristalice el sélido amorfo con 50 mL. de etanol del 95% sin util ate form Caliente la mezcla en un erlenmeyer utitizando una manta de cate Fa hasta disolver el sOlido, deje evaporar mas 0 menos ka mitad del etanol, enfrie a temperatura ambiente en el chorro de la lave y ego con bailo de hielo. Para inducir Ia formacién de cristales raspe fas paredes del erlenmeyer con una vanilla de vidrio y separe los cristales obtenidos por filtracién al vacio, Es buena precaucion tomar el filtrado, ‘cvaporarto aa mitad y repetir el procedimiento para ast recuperar mis eristales [Dee secar los cristales, péselos, tome una pequeita cantidad para tomar el punto de fusion y para identificar la arina realice la siguiente operacion: Coloque unos eristales en un tbo de ensayo bien sico y agregue uno © dos mililitros de ‘icido sulfiirico concentrado, agite hasta disolucion completa de: los cristales y observe como se desarrolla una fuorescencta azul, al colocar el tubo perpendicularmente a los rayos solares o ata biz de una Limpara de luz ultravioleta Cantidad minima a obtener: 3 5,8 gramos de cummarin os, correspondientes nis © menos a fa mitad del rendimiiento prictica de P pr Recuerde reportar el peso obtenido, el punto de fusidn y el resultado de la prueba cualitativa asi como los leulos del rendimiento prictico obtenido. MECANISMO DE LA REACCION: La reaccién de ciclizacién de Peckmann tiene das etapas: msesterificacibn o alcohisis, en la cual el éster acetoacetato de eto intercambia su n residuo alcohol resorcinol para formar un nuevo éster Ik nol, el cual aetia con lispensable que toda la forma cetonica del acetoacetato de etilo pase e na endlica en medio acido fuerte (Acido sulfirico) para asegurar (formacion enlace simple carbono-oxigeno) y el aporte del enlace doble caracteristica del anReaccién de equilibrio ceto-enol en el acetoacetato de ello °. aco? cf + HS0P ou Proto I cndendocen, + |] aR co towbeon, <—> H,SO, H, SE CH E-TCH-CIGH, + H,50, Aceloacelato de ello Repeal de (Forma endlica) estalzaor Reaccidn de transesterificacién (Alcohdlisis) HO. Pron ee WO 2% ¥ Tansestsiacin cH aie ae Ts caon HG H oN HC ‘Acetoacetato de resorcinol @use Acetoacetato de etilo (Nuevo éster intermedio) ETAPA 2: ar debido al efecto orto del -OH1 en el carbono | y el efecto para del otro -OH en el carbon 3 del resorcinol. La cumarina en forma de bota-metilumbeliferona precipita por ser una moléewla muy pesada y por ‘sr insoluble en solventes polares (agua y eta Protén “actvado” HO.) CH, Condensactin ‘sale fécmerte ™ A Resecisn es ae deem +40 ao eis, Adilacion de] pag oto Friedel-Crafts} Acetoacetato de resorcinol eee Hy {intermedio) % — >» PRUEBA DE Ae oo IDENTIFICACION f)-mmetiumbetferona PM. 176.0 gimol PF. 185-186°C ‘Canta mina Sener 39 @r290 Lipo aguja y al hacer la prueba con dcido sulfirico presencia de la luz solar en una reaccién tipica de las nas, la cual permite su determinacion cuali y cuantivativa. En general, las cumarinas soa fluorescentes cominmente fotosensibles. Tienen fluorescencia a7ul-violeta cuando se exponen a la luz-ullravioleta de los rayos solares pero tinicamente aquellas cumarinas que tienen oxigen en posicion 7-OH para el caso de kaOgsssOgry Anillo de la Acido orto-hidroxicinamico @raow cumarina A. Hii (1) Dominguez, Norge A, METODOS DE INVESTIGACION F1VOQUI ws, Primera cig, 1973, pgs 112 un PRACTICA No6. SINTESIS DE LA 1}-DIHIDROPIRIDINA (1,4-DHP) (REACCION DE CICLICACION DE HANTZSCH) do la reaceidn de ciclizacion de HANTZSCH se va a sintetizar el anillo de la ficleo de antagonists de los canales lentos det calcio, tipo DIPINAS como la INTRODUCCION: Apli 1 4-tihidropiridina como nifedipina y la nitrendipi La cictizacion consiste bisicamente en obtener alquilpiridinas por condensacién de dos moles de un compuesto betadicarbonilo como el acetoacetato de etilo con unt mol de un aldehido, en este caso et formaldehido, en presencia de amoniaco, el cual aporta el tomo de nitrégeno para cerrar el anitlo de la dihidropiridina, formando un compuesto muy pesado en forma de cristales amarillos correspondiente al. 2,6- dimetl-3,5-dicarboctoxi-I.4- ryan (sélido bianco inso- luble en agua) ETAPA 2.- SINTESIS DEL ACIDO p-ACETAMIDOBENZOICO: Oxidacién de radical metilo a carboxilo Pese la N-acelil-ptoluidina oblenid anteriormente y tomando como base el peso teérico de 11.14 gramos calcule fa cantidad de fos reactivos que se deben agregar a continuacién, feniendo en cuenta que para los TL 14 ge. de N-acetil-p-oluidina debe agregar 25 gramos de sulfato de magnesio hidratado, 375 ml. de agua y 30 gramos de KMnO,Enum beacker grande de 1000 ml. colocar la N-Acetil-p-toluidina, el sulfato de magnesio y el agua, calentar uavemente hasta disolver el sulfuto de magnesio y a 1a solucin oblenida, agregar una mezcla de los 30 gramos de permanganato de potasio disuelto en una pequefta cantidad de agua (como una especie de pxpilla), alculado en base al peso de su N-acetil-p-toluidina y los 11.14 gr. teoricos y en cantidades aproximadas tuna cucharadita. Agite bien toda ver que agregue cada porcion de papilla, teniendo cuidado de evitar ‘derrames por la alta temperatura y Ia fuerte reactividad del KMnO), (salta en forma de espuma) y someta toda -zela fuertemente violeta & ccalentando, 1 original de solucién, porque se va ulla enormemente su trabajo, agravado por los lodos de nedida que progresa la oxidacion Mientras calienta vaya agregando agua cal cevapor didxido de magnaneso que se van for rcado color marrn con abundante precipitado color café, Deje fa solucién en reposo por unos instantes para que vayan precipitando los lodos lentamente y filtre la solucidn decantando cuidadosamente, procurando no remover los lodos en el fondo det beacker. Luego de filtrar, lave los lodos retenidos en el papel filtro, con unos 50 ml de agua caliente para tratar de remove € qued ocluido en los Todos, dejando estas aguas de lavado juntarse con el filtrado anterior. nar el fuerte color violeta del filtrado age idades de bisulfWo de sodio sOlido y aliente para ayudar a la decoloracion y 1 EL filtrado incoloro debe enfriarse & temperatura ambiente y se acidifica con solucton de dcido sulfirico al 20%, formindose un abundante precipitado blanco a medida que agrees la solucion dicida. Filtre ef s6lido a Vacio, dejar la succion y dejar secando cl producto en la estula 0 hasta la prictica siguiente, Teéricamente Ube obiener unos 13.4 gramos de icido pracetamidobenzoico. 9 0: Ness preter ae dl ESE NH-C-CH, Neutralizado por MgSO,.H,0. Tiauceea es RN OD sr carne = + 2KOH + 2MnO, | —= Sepa gr tc a ("| = Sinton cH, cain cod k® teste ee Sal pote del i ado pacetamio itrado “ ferric Acme oregdo” NOMS fore (Fiato cob) at (i) eco NH-C.CH, recpactin Filtrado - Hacer prueba +H,SO, Sete, +KSO. de precipitacion agregando Sokucion KSOs—=> inas solucion de H,SO, ane 00? Kk? Loe al 20% cht raccamdobenztco (ison en agua) Peso tesnco: 134g - PF 250-252°C ETAPA 3.- SINTESIS DEL ACIDO p-AMINOBENZOICO: Hidrolisis Acida del grupo protector acetilo y doblencién del icido p-aminobenzbico ese el producto ablenido y tomando como base el peso te6rico, prepare una solucion de HCI concentrado teniendo en cuenta que para 13.4 gramos de sicido p-acetamidobenzdico se requieten 23.5 ml de HCl y 23.5 mil. de agua. Someta todo lo anterior « reflujo por 30 minutos, calentando suavemente sin olvidar agregar perlas de ebulliciOn y aplicando vaselina al condensador para evitar que Se pegue por el calorDeie ent alcalini Fla mezcla a la solucién con an -mperatura anib 1c diluldo, tc, risela a un beacker de 250 mL, agregue 47 mi. de aguas sta un pH ligeraniente alcalino, wllizando papel tornasol Mica el volumen total de ta solucién en el beacker uilizando una yrobelay nuevamente en el erlenmeyer que ulliz6, agrezue medio mililitro de acido acética glacial por cada 15 ml, de solucién, Favorezca la crisializaci6n del PABA por enfriamiento,raspando las paredes (0 el fondo del erlenmeyer!) com una varilla de vidrio, hasta obtener cristaes en forma de fina agujas. Fille los crslaes por sucién, deje cl vacto unos istantes para ayudar al secado, Dejar secando los cristales, pesarlos y determinar et punto de fisién, teniendo ae Saatia eae ape Seema i Howson NHTEC-CHs goida we ‘NH, Formacin “NH, ‘NH, ee ne a a a ats + HCI /H,O——__w»f +i 2 2 SH ROH ig Bape 7 sce = Sane re mein ete Loon fitiiee) Loon Login Gore aes PABA mp0 Saarare aaa pro [eer 3 ae Pri inaaktlen i tata -c = = ‘soluble en agua LPM, $3 PRACTICA No. 8 SINTESIS DE LA BENZOCAINA (’p-AMINOBENZOATO DE ETILO) INTRODUCCION: Los anestésicos locales tipo ésteres alquilicns del cide para-ami ‘como fa benzocaina se caraecterizan por no tener el radical amino terciatio que act indispensable para la accién anestés potentes por ser fic se muestra a contin sbenbieo (PABA) ‘como la parte hidréfiliea sicndo éste el motivo por el cual son poco solubles en agua, poco nite hidrolizados por fas enzimas estearasas pero muy tiles para uso t6pico, tal como j6n en Ia estructura fundamental de los ésteres y en Ia estructura de la benzocaina Estructura i r Ar—C~ O-}—(CH,)n—}—-N—R, Ester @ @ o 3a fi Puente “ Grupo tipotlico | Fverte | Grupo hidrofiico : ni) rt = ! PABA = (Acido p-aminabenzdico) @ @ Benzocaina Ester etilico del PABAEn esta prictica se va a sintetizar la benzocaina por est ‘on directa del PABA con alcohol ettico en nedio de dcido sulfirrico, que actia como catalizador. Como ta reaccidn es muy reversible se utiliza wn acoso del alcohol para desplacar la reaccion hacia la derecha y el acido sulfirico puede adsorver parte del Sint que se forma como subproducto de la reacci6n ayudando al desplazamiento de la reacciOn hacia el trocicto, En la esterificacin se forma el sulfa de benzocaina, el cual se neutraiza con wna solucién diluida sre earbonato de sodio y la benzocaina oblenida se extrae con un solvente orgainico como el acetato de etilo, ‘Al evaporar el salvente al bafio maria se obtienen los cristales de benzocaina, se determina el punto de fusion (88-89°C) y se calcula el rendimiento obtenido. porque a un pH deido o aleatino se puede hidrolizar jsminucidn en el rendimiento esperado, La neutralizacién es un paso eri fFacilmente el éster, con pérdida del producto yd PROCEDIMIENTO: IL de alcohol etilico y T mL. de fe perlas de ebullicion, cantando el tiempo en el isdos horas, enftie pl 70 hasta En un baton de equipo de reflujo pese 5 gramos de PABA, agregue 15,0 Acido sulfiirico concentrado © edido, mezcle bien los reactivos, ‘aplique un poco de vaselina y son ezcls a reflujo suave momento que cae la primera gota de condensado o empie7a Ja mezela a temperatura ambiente, pasela a un beacker pect donde sea posible utilizando papel indicador con solucion de carbon Recuerde que i solucion de carbonato de sodio es un neutralizante suave y fem en cucnt dich solueidn ‘en pequefias cantidades para evitar derrames de la solucion por la liberaexin de didxido de carbono {2O0,) en farina de espuma ya que el medio de la esterficacion dcido fuerte. Tenga en cuenta que en este momento se esta separando la benzocaina, insoluble en ays, de la sal sulfato de bencocaina por neutralizacién siendo ésta sal soluble en agua. ‘Cuando la solucidn esté a pl1'7 0 evapore directamente en la parnilla hasta menos de la mitad del volumen de tal manera que al enfriar la solucion en bafo de hielo precipiten los cristales de benzocaina. Si al enfriar no precipitan cristales, evapore nuevamente hasta la mitad dct volunien (sin dejar secar la soluciOn!) y repita al procedimiento enfriando hasta que precipite la benzocaina como tal Separa los cristales de benocaina por filtracion al vaclo y Livelos con wn poco de agua fria para retirar el sulfito de sodio que se forma como subproducto y evitar que se aumente el punto de fusion por ser ut nante inorgiinico, Sien este punto se solubilizan sus cristales de benzocaina, esto se debe a que realize pide 7.0) y al age aa para lavarlas, se te solubiliza el su de benzocaina, que es soluble en agua Tome cl punto de fusion ¢ identifique la benzocaina coloc: engua para compeobar el poder anestésico local del product ‘pramos y ef punto de fusion tebrico es de 88 ~ 89°C ido una pequefia cantidad en fa punta de lt La cantidad minima a obtener es de 1.5.2.0Reaccion general de esteritica 9 9: Il H,80, i PABA te mt ane, Sgramoe para-aminobenzoata de etilo PAM 137-1 glmot Cantidad minima a obtener 15a28,ramos P.M 165.2 gmat Punto de fusion 88-80°C (OH + HO-cH, CH= % ae Lb 6 50, CY f =! le HOORCH,CH, dcucr,. rence 08 ws0§ = o oft ei me == (YEG crore - nn C)-C boH,0H,« HOOPS =e +H,6 ‘Sowa See © oral _ ~ScH,cH, —ent-{_Y-c-Ocn, cH, Hso§ 9 sn s0, oun C 4 a. ‘Sal bisullato de benzocaina {Sendo vo sts Soluble en agua |pesmco, om Punto de feeun 8950 Hs—-€_Y-c-OoHcH, + COyf H,0:+ thm sof Observe como en un primer paso hay protonacién del carbonilo en un proceso Hamado “activacion del ibonilo” para hacerlo mis susceptible al ataque de un nucledfilo debil como lo es el alcool etilico. Lucgo cen un paso poster iminarlo como agua y formar un carbocation hidroxilado tipo éter que se incia. El carbonilo formado con un 1 positiva sobre el oxigeno pierde sar nuevamente el catalizador H:SOx y formar ct inobenzoato de etilo conocido como benzocaina, anestésico local poco potente usado en algunos. preparados éticos para calnar ef dolor de oides. Como la reaccidn ¢s muy reversible para aun ‘uno de los reactantes en este caso el alcohol et el Principio de Le Chatetier, Este exceso de et de Ia prictica 1 el renidmiento hacia el producto se agrega un exceso de ico para desplazar la reaccién un poco hacia la derecha segiin iol ya estd incluido en fos 15 mL que se agregan al comicnz0